Buprenorfina en parche: ¿para el dolor severo en cáncer?

Los pacientes con cáncer avanzado enfrentan una alta probabilidad de experimentar dolor severo. La abrumadora mayoría de estos cuadros puede ser controlada adecuadamente con el uso inteligente de los medicamentos analgésicos disponibles. Sin embargo, este objetivo no se logra en muchos casos, por una conjunción de factores, sea del paciente, de expectativas y prejuicios sociales, de pobre información y formación médica, injustificado temor a adicción y a problemas legales, y consideraciones de índole económica y otras, indicativas de un bajo nivel de compromiso profesional con la calidad de vida y el alivio del dolor.

El objetivo de este comentario es evaluar si el parche de buprenorfina, recientemente lanzado al mercado farmacéutico en la Argentina, constituye o no una herramienta a tener en cuenta en la terapia analgésica de pacientes con dolor severo asociado a cáncer. La aclaración en negrita es válida, ya que para el dolor moderado o moderado-severo hay una cantidad suficiente (en mi opinión) de fármacos disponibles en diversas formulaciones.

Aprobación regulatoria de buprenorfina transdérmica

El parche de buprenorfina ha sido aprobado en numerosos países de Europa, pero aún no recibió autorización de la FDA. En los EEUU hay formulaciones orales (como monodroga y en combinación) e inyectables de buprenorfina.

¿Por qué buprenorfina?

La buprenorfina no representa, a priori, una opción relevante para la terapia del dolor severo asociado a cáncer. Se trata de un agonista parcial de los receptores "mu", y agonista "kappa" (Virk M et al. J Neurosci . 2009 Jun 3;29(22):7341-8). Por ser agonista parcial, su efecto analgésico presenta un "techo", y puede precipitar un síndrome de abstinencia en pacientes tratados con agonistas plenos (morfina, fentanilo, metadona y otros). Un efecto adverso potencialmente preocupante de la buprenorfina es la disforia y el delirio.

Un detalle relevante es que la evaluación post-marketing en más de tres mil pacientes tratados sugiere que no sería necesario un ajuste de dosis ante deterioro de la función renal (Tschirner M et al. MMW Forthschr Med 2008 Sep 18;150 Suppl 3:142-8).

Revisemos la evidencia que surge de ensayos clínicos controlados, aleatorizados, a doble ciego, en pacientes con cáncer y dolor severo y enfrentaremos el primer problema: hay pocos ensayos clínicos en este contexto clínico, y ninguno compara la buprenorfina transdérmica con un tratamiento estándar, según lo revela una búsqueda en www.pubmed.com.

El primer ensayo en orden cronológico es el de Sittl R, et al. Clin Ther 2003 Jan;25(1):150-68. En el mismo, realizado en Alemania, se comparó la eficacia y seguridad de tres dosis (presentaciones comerciales) de buprenorfina transdérmica: 35.0, 52.5, y 70.0 microg/h, versus placebo, en forma aleatorizada, a doble ciego. Se reclutó pacientes con dolor crónico severo asociado a cáncer y otras patologías, inadecuadamente controlado con opioides débiles. Se aplicó la formulación transdérmica (parche) aleatoriamente seleccionada por hasta 15 días, cambiando el parche cada 72 horas (en total, 5 parches por paciente). Se permitió analgesia de rescate con buprenorfina 0.2 mg en comprimidos sublinguales. Sobre un total de 157 patients (86 mujeres, 71 varones), la tasa de respuesta analgésica con buprenorfina fue superior (36.6 y 47.5% con 35 y 52.5 mcg/h versus 16.2% con placebo). La tasa de respuesta con buprenorfina 70 mcg/h fue de 33.3%. Hubo reducción en el uso de rescate sublingual. Los efectos adversos fueron centrales y gastrointestinales. Pero este ensayo no nos brinda información alguna para decidir si el parche de buprenorfina es superior a otras terapias disponibles (parche de fentanilo, morfina oral de liberación lenta, etc).

Un segundo ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, fue realizado en el Instituto oncológico Gustave Roussy, de Francia (Poulain P, et al. J Pain Symptom Manage. 2008 Aug;36(2):117-25), en 289 pacientes oncológicos. Los autores compararon buprenorfina transdérmica, en la presentación de 70 mcg/h versus placebo, en pacientes con dolor severo asociado a cáncer, tolerantes a opioides, y que requerían el equivalente a 90-150 mg diarios de morfina. El ensayo tuvo una fase de "run-in", en la cual los pacientes fueron "transferidos" a tratamiento con parche de buprenorfina. Aquéllos que pudieron ser estabilizados con el parche, fueron aleatorizados a buprenorfina transdérmica 70 mcg/h o parche de placebo por otras 2 semanas (fase de mantenimiento), con buprenorfina sublingual (2 mg) de rescate. De los 289 pacientes en la fase "run-in", 100 abandonaron por falta de eficacia o efectos adversos (lo cual da una idea de las dificultades que enfrentaríamos, tratando de "transferir" este tipo de pacientes al parche de buprenorfina), en tanto que 189 pacientes continuaron (94 con buprenorfina y 95 con placebo), de los cuales otros 31 discontinuaron (7 buprenorfina, 24 placebo). La tasa de respuesta analgésica (predefinida como dolor < p="0.0003).">

Qué decir de este ensayo? Nos muestra las dificultades de conducir un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, "en la vida real" de los pacientes con cáncer y dolor severo: problemas, abandonos, necesidad de analgesia de rescate. Notemos que la diferencia en tasa de respuestas (luego de abandonos en el "run-in") es significativa pero no tan espectacular: 74% vs 50%. No salió tan mal el placebo (claro que con acceso a buprenorfina sublingual "canilla libre") si bien se consideraría inadecuado manejar estos pacientes con placebo, habiendo otras medidas más efectivas. Nuevamente: ¿qué concluir? Si bien es un ensayo mucho más creíble, las dificultades abundan, y no tenemos un comparador que resulte aceptable como terapia estándar. En otras palabras, hasta ahora, la buprenorfina "no le ganó a nadie".

Un problema infrecuente, pero reportado en la literatura, es la dermatitis alérgica asociada al uso de parche de buprenorfina (Vander Hulst K et al. Contact Dermatitis 2008 Dec;59(6):366-9.

El seguimiento prolongado de 239 pacientes inicialmente enrolados en diversos ensayos de fase III con buprenorfina transdérmica (134 pacientes con dolor por cáncer) Likar R. Clin Ther 2006 Jun;28(6):943-52) mostró que los efectos adversos en el uso prolongado fueron náusea, mareos, vómito, constipación y astenia (entre 2 y 10% de incidencia), en tanto que hubo eritema y prurito en 10-12%, y erupción cutánea (exantema) en 9%.

También a tener en cuenta: la buprenorfina ha sido ubicada en la categoría C de riesgo fetal de la FDA: evaluar la relación riesgo / beneficio en cada caso.

Presentaciones disponibles en la Argentina

Aquí tenemos un nuevo desencanto: hay tres presentaciones, las tres son caras, y contienen 1 (un) parche por envase: lo suficiente para 3 (tres) días de tratamiento. Para más inconveniente, la presentación de 70 mcg/h no está disponible en la Argentina.

Dado el elevado precio de lista de este producto (122 pesoe por un parche de 10 mg, que entrega 10 mcg/h, y 148 pesos por un parche de 20 mg, que entrega 20 mcg/h).

Conclusiones

Del análisis de la evidencia, más la consideración de presentaciones y precios, no surge ningún motivo evidente por el cual pueda avalarse el uso de esta formulación en dolor severo o moderado-severo en pacientes con cáncer.

El tratamiento del dolor severo, dirigido por un profesional competente y dedicado, generalmente no es costoso, y suele ser efectivo. Son otras las herramientas.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi