Tradicionalmente, la terapia de mantenimiento fue considerada como poco beneficiosa para pacientes con una variedad de neoplasias malignas ("tumores sólidos") frecuentes, tales como cáncer de pulmón o de mama. En líneas generales, esta percepción se debe a las limitaciones de la quimioterapia: toxicidad seria, acumulativa, y desarrollo de resistencia tumoral.
En contraste, la estrategia de mantenimiento resulta esencial para diversas formas de terapia hormonal, tanto en cáncer mamario como en carcinoma de endometrio o cáncer prostático en etapa avanzada o metastásica, o ante enfermedad recaída. La percepción de la hormonoterapia como "light", bien tolerada, cómoda para los pacientes, es un elemento importante para la amplia aceptación de su uso continuado por años. Adicionalmente, hay documentación de efectividad en ensayos clínicos aleatorizados. No siempre la terapia hormonal de mantenimiento es perfecta: sus beneficios son modestos, pero asequibles a expensas de una toxicidad considerada aceptable. Por ejemplo, en el ensayo clínico MA 17, pacientes que completaron 4 a 5 años de hormonoterapia adyuvante (post-operatoria) con tamoxifeno fueron asignadas al azar a placebo versus letrozol (inhibidor reversible de la enzima aromatasa, que convierte dihidroepiandrosterona en estrógeno). El letrozol se asoció con una reducción relativa del riesgo anualizado de recaída de aprox. 19% respecto de placebo. Link al ensayo clínico: http://content.nejm.org/cgi/content/short/349/19/1793
La justificación del placebo: el estándar terapéutico al momento de iniciar el ensayo era administrar tamoxifeno 20 mg diarios por 5 años, y parar - sólo controles periódicos luego de ese tiempo.
Luego de esta introducción, veamos el concepto de terapia de mantenimiento en cáncer de pulmón avanzado, recaído o metastásico, en su tipo histológico "a células no-pequeñas", que incluye el carcinoma epidermoide, el adenocarcinoma (y su variante bronquíoloalveolar), el carcinoma a células grandes, y los indiferenciados - en otras palabras, todos los tumores epiteliales malignos primitivos del pulmón, con excepción del carcinoma a células pequeñas.
En este contexto, hasta hace dos meses, se podía afirmar con confianza que una vez completada la quimioterapia (o quimio-radioterapia), la estrategia aceptada era control clínico periódico, sin un tratamiento antitumoral específico (recuérdese que se trata de pacientes inoperables).
El congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (A.S.C.O. por su sigla), realizado en junio pasado, brindó dos presentaciones que llevan a reflexionar sobre posibles alternativas al enfoque de "sólo controles periódicos" una vez completada la quimioterapia en cáncer de pulmón:
Después de la quimioterapia... más quimioterapia!
Un grupo multinacional de investigadores exploró (Belani C, et al. Maintenance pemetrexed (Pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo (Plac) plus BSC: A randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc ASCO 2009; abstract CRA 8000).
exploró el concepto de “quimioterapia de mantenimiento” luego de primera línea de quimio para cáncer de pulmón avanzado o metastásico. Fue presentado con gran visibilidad y recibió instantáneo eco en la prensa – especializada o no. Básicamente, pacientes con cáncer de pulmón a células no-pequeñas, estadíos IIIB / IV que no progresaron durante cuatro ciclos quimioterapia de primera línea basada en platino, fueron aleatorizados a recibir Pemetrexed (Pem; 500 mg/m2 i.v., día 1 cada 21 días) más tratamiento de soporte (sintomático) versus placebo + tratamiento sintomático, hasta progresión de la enfermedad. La asignación fue asimétrica, con una proporción 2: 1 a favor de asignar a Pem. Todos los pacientes recibieron suplemento de ácido fólico y vitamina B12.
Del total de 663 pacientes aleatorizados, 441 recibieron Pem, y 222, placebo. Pem se asoció con una sobrevida global superior (13.4 vs. 10.6 meses; HR 0.79, P = 0.012), con sobrevida libre de progresión más prolongada ( 4.3 vs 2.6 meses; P <0.00001),> 6 semanas: 51.7% vs 33.3%, al analizar la totalidad de los pacientes incluidos. Es de notar que estas ventajas estuvieron completamente ausentes en el subgrupo de pacientes con cáncer epidermoide: Pem no se asoció con mejor sobrevida global (9.9 vs 10.8 meses), ni sobrevida libre de progresión (2.43 vs 2.50 meses) ni control de enfermedad (33.3% vs 34.5%) respecto de placebo.: .
Estos resultados llegaron a expensas de toxicidad seria: fatiga severa y neutropenia. Esta alternativa se aplicaría sólo para las histologías no-epidermoides.
El diseño del ensayo, si bien aparentemente claro y directo, no responde la pregunta más importante para los oncólogos de la comunidad y sus pacientes: ¿qué es mejor: utilizar pemetrexed como mantenimiento, o continuar con la modalidad actual de controles periódicos post-quimioterapia y sólo indicar pemetrexed (u otra quimioterapia) ante la progresión o recaída de la enfermedad?. En realidad, el diseño buscó prioritariamente convencer a la agencia regulatoria (FDA) a los fines de la aprobación de esta indicación, y nunca tuvo in mente el problema clínico real.
La FDA actuó muy rápidamente y hace pocos días aprobó esta quimioterapia de mantenimiento para cáncer de pulmón con histología no-epidermoide. Notemos que la supervivencia libre de progresión fue incrementada muy modestamente: (diferencia mediana de 1.5 mes respecto de la rama control). La sobrevida (supervivencia) global aumentó en 3 meses), y todo esto, a expensas de toxicidad (fatiga severa y neutropenia).
Se podría pensar que "es mucho" y otros pensarán que "es demasiado" el esfuerzo y la toxicidad?El balance riesgo / beneficio quedará como delicada tarea, en cada caso individual.
Mantenimiento, pero sin quimioterapia?
Por otra parte, el ensayo denominado SATURN comparó el erlotinib (inhibidor oral de tirosina-quinasa acoplada al receptor de EGFR) versus placebo en 889 pacientes que completaron quimioterapia por enfermedad avanzada o recaída y halló que el erlotinib retrasó la progresión de la enfermedad respecto de placebo. El seguimiento en este ensayo es insuficiente aún para evaluar impacto en la supervivencia global de los pacientes (Cappuzzo F, et al. SATURN: A double-blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with first-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC. Proc ASCO 2009; abstract 8001) .
Es importante destacar que la terapia de mantenimiento con erlotinib aún no tiene datos maduros, y que continúa siendo un tratamiento experimental, es decir, no ha sido aprobado para su uso general en esta situación clínica.
Panorama
Queda clara la estrategia de la industria farmacéutica: generar suficiente demanda (consumo) de sus productos, de modo que los pacientes queden "abonados" a algún fármaco prolongadamente, o de por vida, a un precio de varios miles de dólares mensuales. Parece una buena perspectiva para los laboratorios. El desafío médico será establecer si hay alguna ventaja para los pacientes con esta estrategia.
Para reflexionar, y para seguir atentamente futuros resultados de ensayos clínicos controlados, con una mirada crítica.
Cordialmente,
Dr. Pedro Politi
A pedido del Dr. Constantino Touloupas, docente de Farmacología de la UNLP y experto en medicamentos, publico su comentario, con mi agradecimiento:
ResponderEliminar"Los datos resumidos de ambas estrategias de mercado, son confirmatorios del pobre escenario "terapéutico" farmacológico, que hoy caracteriza a la oncología clinica en general. Resulta inaceptable considerar como "beneficios" las forzadas respuestas comunicadas. Con respecto a FDA y su desempeño gerencial pro mercado, esto no es más que otra muestra.
Desde la auditoría basada en evidencia, una vez más, tendremos que explicarle al paciente y sus familiares y amigos, con respecto a estos "nuevos" tratamientos, aspectos atinentes a su calidad de vida, y la relación bemeficio riesgo.
Lo que será muy dificil explicar, como nos sucede cotidianamente, será el objetivo final de quien le prescribió el fármaco.
Pero bueno en un país que frente al caos sanitario, propone un asueto, este es un tema menor.
Buen artículo Pedro.
Un abrazo".
Dr. Constantino Touloupas
Seria bueno que comentaras los datos bien, ya que destacas que no reporta beneficio para los pacientes con cancer escamoso, pero no pones los datos de lo no escamosos, solo los del total de la población, por sino los conoces, aunque están en el articulo, te dire que son 15,5 meses para el brazo de pemetrexed y de 10,3 para los de placebo. Tampoco comentas que estos datos son solo la supervivencia del mantenimiento, para saber la supervivencia total, hay que sumarle los 3 m3ses de tratamiento y lo que se tardo en comenzar el tratamiento, que fue entre 1 y 6 semanas, con lo que la supervivencia final podria estar en el entorno de 19 meses, hasta ahora no sobrepasaban los 12 meses, la diferencia es almenos valorable.
ResponderEliminarClaro, y a la rama placebo habría que... ¿restarle esos tiempos? Se le ocurre alguna otra manipulación adicional?
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