La terapia adyuvante (post-operatoria) estándar de pacientes con melanoma localizado fue definida hace unos cuantos años, con el ensayo clínico aleatorizado E1684, en que altas dosis de interferón alfa intravenoso por 4 semanas, seguido de dosis bajas por vía subcutánea por un año mejoraron la sobrevida libre de recaída respecto de observación. Sin embargo, otros ensayos clínicos con interferón subcutáneo habían resultado negativos, por lo que correspondía preguntarse si la ventaja obtenida en el ensayo E1684 podría deberse solamente a la etapa de altas dosis intravenosas por un mes.
A fin de responder esta pregunta, un grupo de investigadores griegos condujo un interesante ensayo clínico, recientemente publicado en forma completa: http://jco.ascopubs.org/cgi/content/abstract/27/6/939 Pectasides D, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 939-944.
El ensayo incorporó pacientes con melanoma en estadíos IIB, IIC y III, dentro de los 56 días post-cirugía con intención curativa. Los pacientes fueron asignados al azar a recibir interferón intravenoso (IFN-
-2b 15 x 106 U/m2 IV x 5/7 días semanales x 4 semanas; rama A) versus el mismo esquema, seguido de FN--2b 10 x 106 U (dosis "plana", igual para todos los pacientes) por vía s.c. tres veces semanales, por 48 semanas (rama B). Resultados: El reclutamiento de 364 pacientes tomó entre 1998 y 2004. De ellos, 353 fueron elegibles (rama A, n = 177; rama B, n = 176). Las características pronósticas y demográficas estuvieron bien balanceadas entre las ramas: 48 y 43% con espesor Breslow > 4 mm, 60 y 61% con ulceración tumoral, 59 y 60% con compromiso ganglionar regional. Luego de un seguimiento mediano de 63 meses, la supervivencia libre de recaída fue de 24.1 meses versus 27.9 meses (P = .9) y la supervivencia global, 64.4 versus 65.3 meses, respectivamente (P = .49). Los pacientes en la rama B tuvieron más hepatotoxicidad, náusea, emesis, alopecia y neurotoxicidad, generalmente, grados 1 y 2. Recordemos que ambas ramas tuvieron cuatro semanas de tratamiento intravenoso e intenso, y que esto se asoció con toxicidades serias (grados 3-4): neutropenia (8-15%), hepatotoxicidad (6%), náusea/vómito (1%), cuadro pseudogripal (10-11%), trastornos neurológicos y psiquiátricos (incluyendo depresión y delirio) en 6%. Hubo una muerte tóxica (distress respiratorio) en la rama B.
-2b 15 x 106 U/m2 IV x 5/7 días semanales x 4 semanas; rama A) versus el mismo esquema, seguido de FN--2b 10 x 106 U (dosis "plana", igual para todos los pacientes) por vía s.c. tres veces semanales, por 48 semanas (rama B). Resultados: El reclutamiento de 364 pacientes tomó entre 1998 y 2004. De ellos, 353 fueron elegibles (rama A, n = 177; rama B, n = 176). Las características pronósticas y demográficas estuvieron bien balanceadas entre las ramas: 48 y 43% con espesor Breslow > 4 mm, 60 y 61% con ulceración tumoral, 59 y 60% con compromiso ganglionar regional. Luego de un seguimiento mediano de 63 meses, la supervivencia libre de recaída fue de 24.1 meses versus 27.9 meses (P = .9) y la supervivencia global, 64.4 versus 65.3 meses, respectivamente (P = .49). Los pacientes en la rama B tuvieron más hepatotoxicidad, náusea, emesis, alopecia y neurotoxicidad, generalmente, grados 1 y 2. Recordemos que ambas ramas tuvieron cuatro semanas de tratamiento intravenoso e intenso, y que esto se asoció con toxicidades serias (grados 3-4): neutropenia (8-15%), hepatotoxicidad (6%), náusea/vómito (1%), cuadro pseudogripal (10-11%), trastornos neurológicos y psiquiátricos (incluyendo depresión y delirio) en 6%. Hubo una muerte tóxica (distress respiratorio) en la rama B.En conclusión: "más no es mejor". Un esquema de terapia adyuvante intravenosa intensa con interferón alfa 2 beta por 4 semanas brinda resultados a largo plazo similares al esquema de 4 semanas por vía intravenosa más completar un año con interferón por vía subcutánea. Paralelamente, se reducen la toxicidad, molestias y costos. Sin duda, una buena noticia. Y un excelente ensayo clínico.
Cordialmente,
Pedro Politi
ublico, a su pedido, el comentario de la Dra Gabriela Cinat, distinguida oncóloga argentina, experta en melanoma y sarcoma:
ResponderEliminar- Para muchos investigadores y organizaciones internacionales (EORTC, x ej)la rama control debe ser observación, dado que el impacto beneficioso en supervivencia del IFN a altas dosis es controvertido. Es decir, demostrar que algo es igual a otra cosa que no demostró claramente un impacto favorable no significa que sea mejor que observación.
- Este ensayo no tiene el poder estadístico suficiente para asegurar que los resultados con un mes de tratamiento sean similares a los conseguidos con un año de tto. groseramente, fíjense que el número total de pacientes está muy por debajo de los ensayos posteriores en adyuvancia en melanoma, claramente mejor diseñados.
- Además, para los defensores del IFN altas dosis, este ensayo usa dosis por debajo de lo sugerido por los ensayos del ECOG (léase aprobación de FDA) Se parece más a la vida real, pero lo ortodoxo sería no utilizar dosis plana ya q alguien podría decir q la falta de diferencia es por eso.
Bueno, iba a ser escueta pero me fue imposible...todavía me apasiono.
Gabriela Cinat
Médica Oncóloga
Instituto de Oncología Angel Roffo
Buenos Aires, Argentina