Cuidado profesional, competente, de pacientes murientes, en vez de suicidio asistido

Es difícil la búsqueda de un camino racional de discurso al abordar este delicado tema, con un debate tan polarizado y recalentado. No es para menos: las necesidades de los pacientes murientes y de sus familias, los temas candentes, de la libertad individual, calidad, dignidad y espiritualidad de la vida, y el apasionamiento que todo esto genera, elevan el voltaje de la discusión.

Si comenzamos por el paciente, pocas son las situaciones vitales en que éste se encuentre más vulnerable. Cómo cumplir con el alto llamado médico, formulado impecablemente por la Dra Kathleen Foley, en un editorial en N Engl J Med:
http://content.nejm.org/cgi/content/full/336/1/53 , en el sentido de proveer "la mejor calidad posible de vida mientras se muere"?

Si nos referimos al "mundo real" en que los médicos nos ocupamos de los pacientes murientes, las decisiones de retirar (o no iniciar) algunos tratamientos considerados innecesarios, futiles, contraproducentes o inapropiadamente agresivos para la situación clínica son responsabilidad médica (asumida en consonancia con los deseos del paciente), con la intención de no agredir ni maltratar sin sentido. Claro que estas decisiones deben ser ponderadas con tanta compasión como sabiduría y competencia clínica. Simultáneamente, se buscará controlar el dolor y, en general, el sufrimiento físico (por ejemplo, ansiedad, disnea, prurito, etc) con los medios que el estado del arte médico ofrece, y con una meticulosa y profesional atención al detalle.

Con este doble abordaje (no hacer lo que no conviene, y sí hacer, intensamente, lo que es necesario), el médico sigue el axioma del poeta Mario Benedetti ("apartando lo inútil, y usando lo que sirve), y al mismo tiempo, "la intención del médico es brindar cuidado (profesional), no muerte" (K. Foley, publicación citada en el link previo, NEJM 1997; 336: 54; palabra entre paréntesis y en negrita es un agregado personal).

No interesa lo que decida una corte judicial; lo que los médicos competentes en cuidado de pacientes murientes practican es paliación, alivio del sufrimiento, apoyo, control sintomático, medidas de confort, cuidados paliativos (como lo llamen, aunque hay nombres mejores que otros), pero eso no es suicidio asistido, ni eutanasia.

El paciente muriente se halla rodeado de un "entorno tóxico": el ambiente está enrarecido, pesado. Las demandas parecen infinitas. Es mucho para uno solo. Por otra parte, la voluntad de comprometerse en la atención de estos pacientes - y de persistir a su lado - depende de numerosos factores, entre los que se cuentan los valores personales, los sesgos de especialización, el entorno de práctica clínica, temas de transferencia, perspectiva sobre el uso de recursos, y presiones de todo tipo. Los conflictos de intereses pueden ser abrumadores si la institución o la cobertura resultan empleadores de los profesionales que deben tomar decisiones, y si en tal capacidad ejercieran presiones. Dos monstruos acechan, como Escila y Caribdis amenazaban la barca de Ulises y sus compañeros: la sobre-prestación (hacer de más, para facturar más) y la sub-prestación (hacer de menos, porque "ya está todo pago"). No solo la muerte exhala su aliento helado, como vemos. La sociedad, los terceros pagadores, los familiares, los amigos, los colegas, todos quieren orientar las decisiones. Es un momento de verdad.

Más allá de posiciones personales, y casi con cualquier marco filosófico, apurarse a hablar de suicidio asistido o de eutanasia sin haber brindado el máximo de lo disponible en el estado del arte médico es una falta ética grave.

Aliviar el sufrimiento, sostener gentilmente en los momentos finales, resistir el impulso a decidir por la vida de otros - a la par que se brinda el mayor confort y alivio médicamente posible, con respeto a las convicciones, visión de mundo y espiritualidad del paciente, éste es nuestro desafío.

Como siempre, será muy enriquecedor abrir esto al debate.

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi

Oncología y la Matrix

Del mismo modo que en la película, una es la realidad percibida y otra la oculta. La revolución biotecnológica nos acerca una promesa y un desafío: reescribir las reglas de la Oncología (en realidad, de la Medicina toda), re-delimitar enfermedades en base a su identificación genético-molecular, y establecer, del mismo modo que en una red social de Internet, delicados y complejos entramados de asociaciones de enfermedades, también en base a su perfil genético-molecular. En otras palabras, se (re)construye el mapa de vinculaciones entre enfermedades.

Varias consecuencias interesantes surgen de este cambio de paradigma: ya no será cierto que "what you see is what you get", o en otras palabras, que cuadros clínicos similares y patrones histológicos similares podrán tener orígenes muy diferentes - y tratamientos muy disímiles. En el campo de los sarcomas, linfomas y leucemias, esto ocurre desde hace rato. Hoy nos preguntamos, molecularmente, "cuántos cánceres de mama hay". Da comienzo una era.

En segundo lugar, la renovación conceptual forzará a muchos profesionales a ponerse al día, y hará más difícil continuar funcionando en la práctica como si nada hubiese cambiado. Al menos un par de generaciones de oncólogos se enfrentarán a la necesidad de profundo compromiso en su educación médica continua - o a la virtual extinción como especialistas a ser consultados. Cambio de aire.

"Corren buenos tiempos para equilibristas", cantaba Joan Manuel Serrat. Lo viejo y conocido estará cambiando muy rápidamente, y dará una oportunidad ventajosa a los jóvenes especialistas y a los jóvenes médicos en formación: se está reescribiendo la Medicina, y permanecerá lo más valioso, lo que supere la prueba del tiempo.

"Corren tiempos fabulosos"... continuaba Serrat. En este cambio de progresiva intelectualización, no deberemos olvidar los aspectos subjetivos. El Sujeto que espera, el paciente. Y en una dimensión amplia, persistirá o aumentará el desafío de llevar los beneficios del progreso (del progreso real, por favor!; del progreso bien entendido y no del pseudo-progreso de los tratamientos "me-too" o de "beneficio clínico aún no establecido". Las agencias regulatorias tienen gran responsabilidad en asegurar una varilla de calidad en el beneficio clínico y en el balance entre eficacia y toxicidad. Por otra parte, la estampida de precios no puede ser sostenida por ningún país del planeta. Algo (alguien) tendrá que ceder.

De otro modo, correrán buenos tiempos "para los de siempre, para los mismos de siempre". Y no queremos eso. Crisis, cambio, oportunidad. Tiempos fabulosos.

Cordialmente,
Pedro Politi

Aprobaciones recientes de la FDA

La FDA decidió aprobar recientemente:

- un antimetabolito, denominado genéricamente: pralatrexato (un antifolato; Folotyn, nombre comercial) para la terapia de linfomas periféricos a células T, en segunda línea.

- un compuesto biológico recombinante, denominado rasburicasa, para reducir el riesgo de insuficiencia renal aguda en neoplasias altamente respondedoras a quimioterapia (mayormente, neoplasias hematológicas). El producto es costoso, pero la insuficiencia renal aguda y la hemodiálisis de emergencia son aún más costosas... y no salvan a todos, en leucemias agudas y linfomas no-Hogkin de alto grado.

Vivimos - lamentablemente - en un mundo dominado por expectativas de lucro. Mientras "el modelo" no cambie, vamos a tener incrementos mínimos en eficacia, a expensas de "verdaderas fortunas" en incremento de costos.

Una calesita loca...

Todo muy bueno e interesante, pero...alguien va a tener que poner límites a esto.

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi

Nuevos blancos moleculares en la terapia del cáncer

En las III Conferencias sobre Nuevos Blancos Moleculares en la terapia del cáncer, realizadas en Buenos Aires el 1 y 2 de este mes.

Las presentaciones más orientadas a las terapias en etapas precoces de investigación clínica fueron señaladas por el Dr. Alex Adjei y el Dr. John Wright. En cáncer de pulmón a células no pequeñas, se estima que más de 50% de los casos nuevos exhiben mutaciones de oncogenes conocidos. Con una proyección de 219.000 casos para el año en curso, esto implica un potencial de aplicación clínica importante, aún si una nueva terapia fuese aplicable sólo al 10-15% de los pacientes. Como se mencionó en artículos previos, aproximadamente 10% de los cánceres de pulmón a células no pequeñas exhiben mutación del receptor, EGFR, en tanto que hasta 35% de los tumores en nunca-fumadores la tendrían (en la población de los EEUU; en Asia, probablemente hasta el doble). Se señaló que un mecanismo de resistencia a los inhibidores de tirosina-quinasa acoplada al EGFR involucraría la amplificación del oncogen c-Met, que puede activar la cascada de señalización de EGFR vía PI3K/ Akt (fosfatidil inositol 3 quinasa).

También HER-3, que se hetero-dimeriza con HER-1 para activar esta última cascada, además de la vía de RAS. Será interesante observar los ensayos clínicos precoces de un anticuerpo monoclonal anti-HER-3, completamente "humanizado" en su estructura primaria.

La vía de m-TOR ("blanco molecular de la rapamicina": esto recuerda que los fármacos pueden ser excelentes herramientas de descubrimiento en la Biología), regulador que se halla "aguas abajo" de Akt en la cascada de señalización intracelular, determina activación de RAS, proteínas G acopladas a receptor, PTEN y otros. En particular, m-TOR se liga a dos grupos importantes de moléculas reguladoras: TORC 1 y 2. Esta última se ubica "aguas arriba" de Akt, mostrando cuánta redundancia y qué grado de multiplicidad y diversificación tienen las cascadas de señalización celular. También nos hace dudar, a priori, sobre la posibilidad de controlar un trastorno tan complejo como un cáncer del adulto con sólo un inhibidor de un blanco molecular aislado: se impondría un abordaje combinado, al menos, en teoría.

Un inhibidor oral de PI3K que motiva interés es el agente denominado XL147 (Exelixis). Inhibe la fosforilación de la quinasa vinculada a receptores de membrana, ERK. En la clínica, se asocia con rash cutáneo e hiperinsulinemia. Otro compuesto oral relacionado, XL-765, causa hiperglucemia, y sus toxicidades limitantes son: rash, fatiga, náusea y vómito.

El receptor al factor de crecimiento insulino-símil (IGF1-R) también genera interés como blanco terapéutico, dado su rol en el estímulo a la proliferación celular. Un anticuerpo monoclonal completamente "humanizado", el figitumumab, se halla en investigación clínica temprana.

El Dr. John Wright (US National Cancer Institute) resumió ensayos clínicos con la vacuna terapéutica anti-EGFR, denominada CDX-110, formulada con el adyuvante KLH. Un ensayo precoz en glioblastoma multiforme (GBM) con temozolomida + radioterapia, con el apoyo del NCI, mostró incremento en el tiempo a la progresión de enfermedad. Esta vacuna ha sido adquirida por Pfizer, y según manifestó un funcionario de esa empresa, no hay planes actuales para llevarla a ensayos clínicos en cáncer de pulmón, pero sí en cáncer de cabeza y cuello.

El Dr Wright se refirió también el anticuerpo monoclonal anti-VEGF, bevacizumab, en la terapia de segunda línea de pacientes con GBM, que llevó a la aprobación regulatoria de la FDA para esta indicación. Señaló que los niveles circulantes de VEGF correlacionan con el grado tumoral en glioma, y son mayores en GBM recaído. El diseño del ensayo pivote para la FDA fue muy curioso, ya que incorporó un citotóxico nunca considerado estándar ni estudiado formalmente en segunda línea: el irinotecan (este fármaco ha sido aprobado en cáncer colo-rectal avanzado o metastásico, y su combinación con cisplatino es equiefectiva con etopósido-cisplatino en cáncer pulmonar a células pequeñas). En resumen, el ensayo en GBM comparó bevacizumab 10 mg/kg cada 2 meses versus bevacizumab+ irinotecan 125 mg/m2 cada 14 días. La combinación no mejoró la sobrevida libre de progresión ni la supervivencia global, sino solamente la respuesta objetiva (de 28 a 38%). Se observó reducción de la dosis requerida de corticoides (como un indicador indirecto de efecto anti-edema vasogénico).

Lo curioso es que el compuesto a evaluar (y finalmente aprobado) "no fue comparado con nada", a los fines de decidir la aprobación. De hecho, las diapositivas del Dr. Wright compararon estos resultados con controles históricos - una comparación que fue airadamente rechazada cuando semanas después, otro Comité Asesor de la FDA examinó la presentación de un agente citotóxico que buscaba aprobación para la leucemia aguda en pacientes mayores de 65 años. En otras palabras, si bien se trató de comités de diferente composición, la FDA aceptó para el bevacizumab un criterio que luego rechazó para otro antitumoral - y ambos, en patologías serias, con importante riesgo vital. Algo requiere clarificación en los mecanismos de la FDA.

En otra presentación, en un simposio patrocinado por un laboratorio, el Dr. Adjei pasó revista a ensayos clínicos aleatorizados con bevacizumab en cáncer de pulmón. El conocido ensayo del grupo ECOG, E-4599, que comparó paclitaxel / carboplatino con o sin el agregado de bevacizumab 15 mg/kg - continuando el anticuerpo en mantenimiento, hasta progresión o toxicidad inaceptable- mostró sólo dos meses de diferencia en supervivencia global. Más aún, no hubo ninguna ventaja en supervivencia global con bevacizumab agregado a quimioterapia: mayores de 70 años. Este ensayo en particular tuvo como criterios de exclusión: carcinoma epidermoide, hemoptisis reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, anticoagulación, angina de pecho, tromboembolismo, y metástasis en el sistema nervioso central.

Estos resultados motivaron un ensayo de fase II para reexplorar la eficacia y seguridad de este esquema combinado en pacientes de 70 o más años de edad, performance status <2.

Que la hemoptisis puede ser un evento adverso grave surgió de los resultados de un ensayo de fase II aleatorizada en 99 pacientes, en que se replicó el diseño del ensayo E-4599 en menor escala, pero permitiendo el ingreso a pacientes con carcinoma epidermoide (Johnson BH et al. J Clin Oncol 2004 Jun 1;22(11):2184-91). En este ensayo, la presencia de hemoptisis severa fue más frecuente en pacientes con tumor de histología epidermoide, o con lesiones cavitadas o con necrosis. Para prestar atención.

Otro ensayo clínico, denominado AVAIL, asignó al azar los pacientes a bevacizumab 7.5 o 15 mg/kg, o bien placebo, cada 3 semanas, más quimioterapia con gemcitabina 1250 mg/m2 + cisplatino 80 mg/m2 por hasta 6 ciclos de quimioterapia, con bevacuzumab hasta la progresión (Reck M, et al. J Clin Oncol 2009 Mar 10;27(8):1227-34). Ambas dosis de bevacizumab (agregado a quimioterapia, y en mantenimiento) fueron superiores a placebo (más quimioterapia) en términos de tasa de respuesta objetiva (34% y 30% con bevacizumab versus 20% con quimioterapia y placebo) y en sobrevida libre de progresión, pero la dosis más alta del monoclonal no proveyó beneficio adicional en ninguno de estos dos aspectos, por lo que es razonable pensar que, si se considerase usarlo (ver comentarios abajo), 7.5 mg/kg cada 3 semanas provee similares resultados - a la mitad del costo que la dosis empleada en el ensayo E-4599. ¿Alguien estará tomando nota? El número de pacientes enrolados fue de 1.043.

Una evaluación de la base de seguridad del laboratorio patrocinador sugería que el riesgo de sangrado cerebral en pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de pulmón que recibieron bevacizumab sería de 1% en al menos un ensayo. Este año, la EMEA removió la restricción para administrar bevacizumab pacientes con cáncer pulmonar y metástasis cerebrales controladas.

Es posible que tanto esfuerzo de marketing para persuadirnos de utilizar un producto de más de 10.000 dólares mensuales para acceder a uno o dos meses de supervivencia global no solucione ninguno de los problemas más urgentes de los pacientes.

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi

Recomendaciones sobre administración de terapias oncológicas

Recientemente, un comité conjunto de la Sociedad de Enfermería Oncológica (ONS) y la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) publicó recomendaciones referentes a la administración de quimioterapia y terapia biológica antitumoral. Estas recomendaciones cubren aspectos de documentación necesaria, sistemas de órdenes médicas, aspectos físicos, educación y entrenamiento del personal, recepción, conservación y reconstitución de los fluidos a administrar, seguridad y medidas disponibles para casos de reacciones agudas, etc.

El texto completo se halla disponible en: http://jco.ascopubs.org/cgi/reprint/JCO.2009.25.1264v1

y puede accederse también a partir de www.pubmed.com, solicitando "recommendations ASCO ONS chemotherapy administration".

Mi sugerencia es imprimir el texto y especialmente las tablas con recomendaciones concretas. Entre ellas, sobresalen, en mi opinión, las siguientes:

1. no se aceptarán órdenes verbales, salvo las vinculadas a ajustes o indicaciones ante situaciones que surjan durante o luego de la infusión de tratamiento. En otras palabras, todo escrito y documentado, salvo emergencias (y allí, se documentará luego de atendida la emergencia).

2. claridad en las indicaciones médicas. Uso de formularios preimpresos o preeditados para ayudar con las indicaciones reiterativas, información identificatoria del paciente, peso, talla, superficie corporal, esquema de tratamiento, día del ciclo, y terapia a administrar discriminada por día. Nota destacada sobre hipersensibilidad o alergia a fármacos, si hubiera, más enfermedades asociadas relevantes (insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, diabetes, enfermedad coronaria o cerebrovascular, etc).

3. adecuada documentación, en la historia clínica, previamente a la administración de terapia: copia de la anatomía patológica en al menos un sector de la historia clínica, y/o comentario en la evolución, con diagnóstico y estadío de la enfermedad.

4. médico disponible fácilmente, o presente en el área, durante la administración. Esto no se ve habitualmente, si bien las instituciones cuentan con médicos de guardia - a veces, a varios pisos de distancia, y muy atareados en otras urgencias. En otras palabras: ¿quién se hará cargo de una reacción severa o un evento adverso serio? (además de la omnipresente labor de Enfermería, por supuesto!).

5. disponibilidad de equipo de resucitación / reanimación ("carro de paro") y re-entrenamiento anual de todo el personal en Reanimación Cardio-Pulmonar (RCP).

Recuerdo claramente algunas discusiones en el ministerio de ¿salud?, en ocasión de alguno de los tantos desaguisados del 2001 (y siguientes) : surgió en alguna mente la idea de "regular" la administración de quimioterapia, requiriendo estándares mínimos. Pero de ningún lado surgía que se fueran a proveer fondos para adecuar ediliciamente, equipar y entrenar. Fue una clara visión de cómo "se dirige desde el microcentro de Buenos Aires".

En esta oportunidad, podríamos examinar cómo se manejó la comunidad europea para "nivelar hacia arriba" los estándares de atención oncológica (y de otras áreas de la salud), con sus numerosos y dispares estados miembros.

Recomendaciones razonables, que brinden seguridad a los pacientes, alienten el mayor profesionalismo, y colaboren para el logro de los mejores resultados. Y presupuesto para lograrlo, sin duda. Ahora que el gobierno asignó 600 millones de pesos a la televisación del fútbol - y reduce en 500 millones el presupuesto de Salud nacional, será necesaria una clara comprensión de lo que está en juego. Es nuestro compromiso profesional hacer todo lo que esté a nuestro alcance para salvaguardar la seguridad de nuestros pacientes.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Selección terapéutica basada en perfil genético-molecular

La tercera edición de las Conferencias Interamericanas de Oncología en Buenos Aires subrayó el rol del perfil genético-molecular tumoral para la toma de decisiones terapéuticas.

Diversos expositores de primer nivel, tales como el Dr. Joseph Lenz (USC Morris Cancer Center, California, USA), el Prof. Alex Adjei (Consultor de la Clínica Mayo), el Prof. Franco Muggia (NY University, NY) y el Dr. John Wright (US National Cancer Institute), así como los co-organizadores, Dres. Carlos Arteaga (Vanderbilt Univ) y Román Pérez Soler (Albert Einstein College of Medicine, NY), enfatizaron el valor clínico de establecer un mínimo "mapa molecular" para identificar potenciales blancos terapéuticos y optimizar la selección de tratamiento.

Es creciente el número de estudios genético-moleculares disponibles en la práctica de la Oncología Clínica, y es justo reconocer que por muchos años esta especialidad ha ido a la zaga de la Oncohematología en este aspecto.

En la actualidad, es posible examinar el status del oncogen K-RAS en tacos de parafina (no teñidos) para la toma de decisión sobre el uso de cetuximab (anticuerpo monoclonal anti-EGFR; anti-receptor a factor de crecimiento epidérmico, o HER-1) en cáncer colo-rectal avanzado o metastásico o recaído: los pacientes cuyo tumor exhiba K-RAS mutado no se beneficiarán de la adición de cetuximab, pero como bien se aclaró (Dr. Lenz), la presencia de la mutación no conlleva un pronóstico diferente en términos de supervivencia o resultado clínico, sino que es simplemente un "factor predictivo" de ausencia de respuesta al cetuximab.

En cáncer pulmonar a células no-pequeñas (un 85% de los casos), la presencia de determinadas mutaciones en el gen del EGFR, tales como la deleción del exón 19, o la mutación L 858R, resulta un factor predictivo de respuesta a inhibidores de tirosina-quinasa acoplada al EGFR (gefitinib o erlotinib). En tal sentido, el Prof. Adjei recordó que la prevalencia de estas "mutaciones favorables" del EGFR se hallan en 10-15% de los cánceres pulmonares a células no pequeñas en EEUU - si no se realiza ningún tipo de selección de pacientes. En contraste, entre los "nunca fumadores", la prevalencia de estas mutaciones es de 30% en EEUU y llega a 60-65% en Asia.
En otras palabras, los criterios clínicos de preselección orientan, pero la mejor conducta es solicitar el test genético para decidir la terapia con los costosos inhibidores de tirosina-quinasa. Cabe recordar que quienes no presentan una de las mutaciones favorables en su tumor pulmonar tienen mínima o nula chance de beneficiarse con estos fármacos.

Una alternativa al estudio directo de las mutaciones (involucra extracción, amplificación y secuenciación o análisis de fragmentos) sería el estudio FISH (hibridización in situ fluorescente), para examinar si hay amplificación del gen de EGFR/HER1. La amplificación del gen también es un factor predictivo de respuesta a inhibidores de tirosina-quinasa.

El nivel de expresión de la enzima reparadora del ADN, denominada ERCC1 (enzima de "excisión-reparación") también es útil para predecir respuesta (o falta de ella) a derivados de platino, tanto en cáncer de pulmón como en cáncer epitelial ovárico.

Estos tests se hallan disponibles en laboratorios de Biología Molecular en la Argentina, y su costo es inferior al de una tomografía multi-detector, por lo que su empleo resulta altamente costo-efectivo y facilita una selección terapéutica racional.

Por lo visto, vamos hacia establecer un perfil genético-molecular para mejorar la "taxonomía" de las neoplasias malignas sólidas, identificar los pacientes con mayor chance de beneficio clínico con una terapia en particular, y administrar mejor los recursos, evitando a los pacientes la toxicidad y la demora en que se incurriría si se indicase una terapia "predestinada" a ser inefectiva.

En otras palabras, el mito de Cassandra. La pregunta es (tanto para ella como para Apolo, quien según la leyenda griega, le obsequió ese don): alguien estará prestando atención?

Atentamente,
Dr. Pedro Politi

III Conferencias Interamericanas de Oncología en Buenos Aires

Esta es la tercera de la nueva serie de Conferencias Interamericanas de Oncología, que tienen lugar en Bs As cada dos años. Un grupo de investigadores clínicos de primer nivel, residentes en Norteamérica y Europa, nos visitan periódicamente para traer novedades en el campo del desarrollo de terapias dirigidas contra nuevos blancos moleculares, en cáncer humano. Se configura así un encuentro especialísimo, en que el abordaje incluye aspectos moleculares y consideraciones de ciencia básica, avances y dificultades en el desarrollo clínico precoz de nuevas moléculas, y reflexiones sobre estándares terapéuticos establecidos, a la luz de ensayos clínicos de fase III recientemente presentados o publicados.

La historia de estos encuentros es larga: la versión previa de estas conferencias comenzó en el año 2000 por iniciativa del Dr. Adrián Senderowicz, médico investigador argentino radicado en USA. Luego de tres reuniones, la coordinación científica pasó a ser organizada por los Dres Ramón Pérez Soler (N York) y Carlos Arteaga (Tennessee, USA), con participación de expertos norteamericanos, europeos y latinoamericanos de prestigiosos institutos de investigación clínica. El importante número de expositores de alta jerarquía, así como la variada gama de sub-especializaciones y campos de investigación cubiertos hacen de estas Conferencias un encuentro imperdible. La cita es cada dos años, en Buenos Aires, en octubre.

Ayer tuvo lugar el primer día de las Terceras Conferencias. Adjunto un comentario breve y minimo. El comentario del segundo y último dia, en la semana entrante.

Saludos cordiales,

Pedro Politi

Con la impecable organización de Andrea Blanco y equipo, tuvo lugar la III serie de Conferencias, esta vez en el Hotel Alvear de Bs As.

El primer bloque de la mañana , titulado "Nuevas terapias antineoplásicas I", comenzó el Dr. Hernán Cortés Funes, médico argentino, director de Oncología en el hospital 12 de Octubre en Madrid, con el tema: "Nuevos compuestos marinos".

El producto más importante fue la ectenascidina (Yondelis), aprobado en Europa para sarcoma de partes blandas en segunda línea, recaído o refractario a doxorrubicina (con o sin ifosfamida) y también en segunda línea para cáncer epitelial ovárico (en combinación con doxorrubicina liposomal).

Estas indicaciones no fueron reconocidas por la FDA aún, pero sí por ANMAT.

El perfil de toxicidad de la droga, administrable en infusión de 3 hs cada 21 días (1.3 a 1.5 mg/m2), o bien en infusión de 24 hs cada 21 días, a una dosis levemente menor (1.1 a 1.3 mg/m2/24) incluye astenia, mielosupresión grado 3 o 4, elevación de transaminasas. Pero no alopecia. Se administra junto con dexametasona.

En sarcoma, la trabectedina es más activa en infusión de 24 hs.

En cáncer de ovario, el producto es más activo en enf recaída sensible a platino.

No queda claro qué marcadores tumorales serían predictivos de respuesta en ca ovárico, pero en sarcoma, la presencia de una proteína de fusión, resultado de translocación t 9, 22, parece ser predictiva de beneficio clínico, especialmente en liposarcoma y leiomiosarcoma.

Hay una variedad de productos de origen marino en evaluación clínica, incluyendo la Aplidina, y la hexahalide F, en fase II en diversos tumores sólidos.

El Prof. Alex Adjei, del Roswell Park Cancer Inst en Buffalo, N York, presentó un panorama de moléculas de interés, en etapas clínicas precoces de desarrollo, incluyendo fármacos que actúan sobre la cascada de señalización de MEK, que a su vez es una tirosina-quinasa acoplada a receptor, vinculada con la señalización via RAS, RAF y ERK. Algunos de los productos son CI 1040, excesivamente tóxico, y compuestos orales de Pfizer y Astra Zeneca.

El oncogen BRAF mutado es otra vía de señalización, cuya inhibición en melanoma metastásico logra importantes respuestas como agente único. El fármaco, PLX 4032.

La vía del receptor a FGF es vulnerable a manipulación con un receptor soluble acoplado a un monoclonal ("trampa de VEGF"), de modo de secuestrar el ligando, FGF, de su interacción con el receptor.

Otro inhibidor interesante es una molécula que estimula la acción de un gen denominado "hedgehog", (erizo, puercoespín) descubierto en la mosca, y presente en humanos. Este gen determina el ordenamiento de estructuras en el macizo facial, y cuello de embriones. Su manipulación tiene efecto antitumoral en neoplasias sólidas humanas.

El Dr. Román Pérez Soler, co-organizador de las conferencias, y Profesor de Oncología de la Univ de N. York, se refirió a biomarcadores en cáncer de pulmón. Resaltó la heterogeneidad de esta patología, subrayó el valor terapéutico de identificar las cascadas de señalización en el tumor de cada paciente para guiar la selección de la terapia. En particular, los pacientes con cáncer pulmonar avanzado (no a cel pequeñas) portadores de mutaciones del gen de EGFR (receptor al factor de crecim epi´dermico) parecen más sensibles a los efectos de los inhibidores orales de tirosina-quinasa acoplada al EGFR (erlotinib y gefitinib). En contraste, quienes no presentan estas mutaciones, no suelen beneficiarse con estas costosas terapias, y harían mejor en recibir quimioterapia, como lo muestra un reciente ensayo aleatorizado en Asia (NEJM 2009) que comparó gefitiib vs paclitaxel/carbo en pulmón avanzado, primera línea. El mensaje, claro: si no hay mutación que confiera sensibilidad a inhibidores de tirosina-quinasa ligada al EGFR (deleción del exon 19, o mutación L 858R), entonces NO vale la pena usar erlotinib o gefitinib.

Otros marcadores moleculares en ca pulmonar se hallan en evaluación clínica: ERCC1, enzima reparadora del daño al ADN, tubulina, topo II, ribonucleótido-reductasa (predeciría sensibilidad a gemcitabina).

El cetuximab y el bevacizumab no brindaron beneficio clínicamente relevante en cáncer de pulmón: cetuximab, más vinorelbina/cisplatino en primera línea, incrementó la supervivencia global mediana en un mes (ensayo FLEX, ASCO 2008), en tanto que el bevacizumab "prolongó significativamente" la sobrevida en... 15 días.

Es interesante reflexionar sobre esta paradoja: los anticuerpos monoclonales cetuximab (anti-EGFR) y bevacizumab (anti-VEGF) incrementan la tasa de respuestas objetivas y prolongan el tiempo a la progresión, cuando se utilizan combinados con quimioterapia (FOLFOX, FOLFIRI) en cáncer colo-rectal avanzado o metastásico, y las "pequeñas moléculas", inhibidoras de tirosina-quinasa no son útiles en esa enfermedad neoplásica. En contraste, sucede lo inverso en cáncer de pulmón avanzado a células no-pequeñas: los anticuerpos monoclonales son marginalmente útiles (y eso es ser muy generoso en la evaluación) en tanto que los inhibidores de tirosina-quinasa tienen un rol - exclusivamente en un subgrupo definido con bases genético-moleculares.

Continuaremos en unos días.

Saludos,

Pedro Politi