Esta es la tercera de la nueva serie de Conferencias Interamericanas de Oncología, que tienen lugar en Bs As cada dos años. Un grupo de investigadores clínicos de primer nivel, residentes en Norteamérica y Europa, nos visitan periódicamente para traer novedades en el campo del desarrollo de terapias dirigidas contra nuevos blancos moleculares, en cáncer humano. Se configura así un encuentro especialísimo, en que el abordaje incluye aspectos moleculares y consideraciones de ciencia básica, avances y dificultades en el desarrollo clínico precoz de nuevas moléculas, y reflexiones sobre estándares terapéuticos establecidos, a la luz de ensayos clínicos de fase III recientemente presentados o publicados.
La historia de estos encuentros es larga: la versión previa de estas conferencias comenzó en el año 2000 por iniciativa del Dr. Adrián Senderowicz, médico investigador argentino radicado en USA. Luego de tres reuniones, la coordinación científica pasó a ser organizada por los Dres Ramón Pérez Soler (N York) y Carlos Arteaga (Tennessee, USA), con participación de expertos norteamericanos, europeos y latinoamericanos de prestigiosos institutos de investigación clínica. El importante número de expositores de alta jerarquía, así como la variada gama de sub-especializaciones y campos de investigación cubiertos hacen de estas Conferencias un encuentro imperdible. La cita es cada dos años, en Buenos Aires, en octubre.
Ayer tuvo lugar el primer día de las Terceras Conferencias. Adjunto un comentario breve y minimo. El comentario del segundo y último dia, en la semana entrante.
Saludos cordiales,
Pedro Politi
Con la impecable organización de Andrea Blanco y equipo, tuvo lugar la III serie de Conferencias, esta vez en el Hotel Alvear de Bs As.
El primer bloque de la mañana , titulado "Nuevas terapias antineoplásicas I", comenzó el Dr. Hernán Cortés Funes, médico argentino, director de Oncología en el hospital 12 de Octubre en Madrid, con el tema: "Nuevos compuestos marinos".
El producto más importante fue la ectenascidina (Yondelis), aprobado en Europa para sarcoma de partes blandas en segunda línea, recaído o refractario a doxorrubicina (con o sin ifosfamida) y también en segunda línea para cáncer epitelial ovárico (en combinación con doxorrubicina liposomal).
Estas indicaciones no fueron reconocidas por la FDA aún, pero sí por ANMAT.
El perfil de toxicidad de la droga, administrable en infusión de 3 hs cada 21 días (1.3 a 1.5 mg/m2), o bien en infusión de 24 hs cada 21 días, a una dosis levemente menor (1.1 a 1.3 mg/m2/24) incluye astenia, mielosupresión grado 3 o 4, elevación de transaminasas. Pero no alopecia. Se administra junto con dexametasona.
En sarcoma, la trabectedina es más activa en infusión de 24 hs.
En cáncer de ovario, el producto es más activo en enf recaída sensible a platino.
No queda claro qué marcadores tumorales serían predictivos de respuesta en ca ovárico, pero en sarcoma, la presencia de una proteína de fusión, resultado de translocación t 9, 22, parece ser predictiva de beneficio clínico, especialmente en liposarcoma y leiomiosarcoma.
Hay una variedad de productos de origen marino en evaluación clínica, incluyendo la Aplidina, y la hexahalide F, en fase II en diversos tumores sólidos.
El Prof. Alex Adjei, del Roswell Park Cancer Inst en Buffalo, N York, presentó un panorama de moléculas de interés, en etapas clínicas precoces de desarrollo, incluyendo fármacos que actúan sobre la cascada de señalización de MEK, que a su vez es una tirosina-quinasa acoplada a receptor, vinculada con la señalización via RAS, RAF y ERK. Algunos de los productos son CI 1040, excesivamente tóxico, y compuestos orales de Pfizer y Astra Zeneca.
El oncogen BRAF mutado es otra vía de señalización, cuya inhibición en melanoma metastásico logra importantes respuestas como agente único. El fármaco, PLX 4032.
La vía del receptor a FGF es vulnerable a manipulación con un receptor soluble acoplado a un monoclonal ("trampa de VEGF"), de modo de secuestrar el ligando, FGF, de su interacción con el receptor.
Otro inhibidor interesante es una molécula que estimula la acción de un gen denominado "hedgehog", (erizo, puercoespín) descubierto en la mosca, y presente en humanos. Este gen determina el ordenamiento de estructuras en el macizo facial, y cuello de embriones. Su manipulación tiene efecto antitumoral en neoplasias sólidas humanas.
El Dr. Román Pérez Soler, co-organizador de las conferencias, y Profesor de Oncología de la Univ de N. York, se refirió a biomarcadores en cáncer de pulmón. Resaltó la heterogeneidad de esta patología, subrayó el valor terapéutico de identificar las cascadas de señalización en el tumor de cada paciente para guiar la selección de la terapia. En particular, los pacientes con cáncer pulmonar avanzado (no a cel pequeñas) portadores de mutaciones del gen de EGFR (receptor al factor de crecim epi´dermico) parecen más sensibles a los efectos de los inhibidores orales de tirosina-quinasa acoplada al EGFR (erlotinib y gefitinib). En contraste, quienes no presentan estas mutaciones, no suelen beneficiarse con estas costosas terapias, y harían mejor en recibir quimioterapia, como lo muestra un reciente ensayo aleatorizado en Asia (NEJM 2009) que comparó gefitiib vs paclitaxel/carbo en pulmón avanzado, primera línea. El mensaje, claro: si no hay mutación que confiera sensibilidad a inhibidores de tirosina-quinasa ligada al EGFR (deleción del exon 19, o mutación L 858R), entonces NO vale la pena usar erlotinib o gefitinib.
Otros marcadores moleculares en ca pulmonar se hallan en evaluación clínica: ERCC1, enzima reparadora del daño al ADN, tubulina, topo II, ribonucleótido-reductasa (predeciría sensibilidad a gemcitabina).
El cetuximab y el bevacizumab no brindaron beneficio clínicamente relevante en cáncer de pulmón: cetuximab, más vinorelbina/cisplatino en primera línea, incrementó la supervivencia global mediana en un mes (ensayo FLEX, ASCO 2008), en tanto que el bevacizumab "prolongó significativamente" la sobrevida en... 15 días.
Es interesante reflexionar sobre esta paradoja: los anticuerpos monoclonales cetuximab (anti-EGFR) y bevacizumab (anti-VEGF) incrementan la tasa de respuestas objetivas y prolongan el tiempo a la progresión, cuando se utilizan combinados con quimioterapia (FOLFOX, FOLFIRI) en cáncer colo-rectal avanzado o metastásico, y las "pequeñas moléculas", inhibidoras de tirosina-quinasa no son útiles en esa enfermedad neoplásica. En contraste, sucede lo inverso en cáncer de pulmón avanzado a células no-pequeñas: los anticuerpos monoclonales son marginalmente útiles (y eso es ser muy generoso en la evaluación) en tanto que los inhibidores de tirosina-quinasa tienen un rol - exclusivamente en un subgrupo definido con bases genético-moleculares.
Continuaremos en unos días.
Saludos,
Pedro Politi
