Nuevos blancos moleculares en la terapia del cáncer

En las III Conferencias sobre Nuevos Blancos Moleculares en la terapia del cáncer, realizadas en Buenos Aires el 1 y 2 de este mes.

Las presentaciones más orientadas a las terapias en etapas precoces de investigación clínica fueron señaladas por el Dr. Alex Adjei y el Dr. John Wright. En cáncer de pulmón a células no pequeñas, se estima que más de 50% de los casos nuevos exhiben mutaciones de oncogenes conocidos. Con una proyección de 219.000 casos para el año en curso, esto implica un potencial de aplicación clínica importante, aún si una nueva terapia fuese aplicable sólo al 10-15% de los pacientes. Como se mencionó en artículos previos, aproximadamente 10% de los cánceres de pulmón a células no pequeñas exhiben mutación del receptor, EGFR, en tanto que hasta 35% de los tumores en nunca-fumadores la tendrían (en la población de los EEUU; en Asia, probablemente hasta el doble). Se señaló que un mecanismo de resistencia a los inhibidores de tirosina-quinasa acoplada al EGFR involucraría la amplificación del oncogen c-Met, que puede activar la cascada de señalización de EGFR vía PI3K/ Akt (fosfatidil inositol 3 quinasa).

También HER-3, que se hetero-dimeriza con HER-1 para activar esta última cascada, además de la vía de RAS. Será interesante observar los ensayos clínicos precoces de un anticuerpo monoclonal anti-HER-3, completamente "humanizado" en su estructura primaria.

La vía de m-TOR ("blanco molecular de la rapamicina": esto recuerda que los fármacos pueden ser excelentes herramientas de descubrimiento en la Biología), regulador que se halla "aguas abajo" de Akt en la cascada de señalización intracelular, determina activación de RAS, proteínas G acopladas a receptor, PTEN y otros. En particular, m-TOR se liga a dos grupos importantes de moléculas reguladoras: TORC 1 y 2. Esta última se ubica "aguas arriba" de Akt, mostrando cuánta redundancia y qué grado de multiplicidad y diversificación tienen las cascadas de señalización celular. También nos hace dudar, a priori, sobre la posibilidad de controlar un trastorno tan complejo como un cáncer del adulto con sólo un inhibidor de un blanco molecular aislado: se impondría un abordaje combinado, al menos, en teoría.

Un inhibidor oral de PI3K que motiva interés es el agente denominado XL147 (Exelixis). Inhibe la fosforilación de la quinasa vinculada a receptores de membrana, ERK. En la clínica, se asocia con rash cutáneo e hiperinsulinemia. Otro compuesto oral relacionado, XL-765, causa hiperglucemia, y sus toxicidades limitantes son: rash, fatiga, náusea y vómito.

El receptor al factor de crecimiento insulino-símil (IGF1-R) también genera interés como blanco terapéutico, dado su rol en el estímulo a la proliferación celular. Un anticuerpo monoclonal completamente "humanizado", el figitumumab, se halla en investigación clínica temprana.

El Dr. John Wright (US National Cancer Institute) resumió ensayos clínicos con la vacuna terapéutica anti-EGFR, denominada CDX-110, formulada con el adyuvante KLH. Un ensayo precoz en glioblastoma multiforme (GBM) con temozolomida + radioterapia, con el apoyo del NCI, mostró incremento en el tiempo a la progresión de enfermedad. Esta vacuna ha sido adquirida por Pfizer, y según manifestó un funcionario de esa empresa, no hay planes actuales para llevarla a ensayos clínicos en cáncer de pulmón, pero sí en cáncer de cabeza y cuello.

El Dr Wright se refirió también el anticuerpo monoclonal anti-VEGF, bevacizumab, en la terapia de segunda línea de pacientes con GBM, que llevó a la aprobación regulatoria de la FDA para esta indicación. Señaló que los niveles circulantes de VEGF correlacionan con el grado tumoral en glioma, y son mayores en GBM recaído. El diseño del ensayo pivote para la FDA fue muy curioso, ya que incorporó un citotóxico nunca considerado estándar ni estudiado formalmente en segunda línea: el irinotecan (este fármaco ha sido aprobado en cáncer colo-rectal avanzado o metastásico, y su combinación con cisplatino es equiefectiva con etopósido-cisplatino en cáncer pulmonar a células pequeñas). En resumen, el ensayo en GBM comparó bevacizumab 10 mg/kg cada 2 meses versus bevacizumab+ irinotecan 125 mg/m2 cada 14 días. La combinación no mejoró la sobrevida libre de progresión ni la supervivencia global, sino solamente la respuesta objetiva (de 28 a 38%). Se observó reducción de la dosis requerida de corticoides (como un indicador indirecto de efecto anti-edema vasogénico).

Lo curioso es que el compuesto a evaluar (y finalmente aprobado) "no fue comparado con nada", a los fines de decidir la aprobación. De hecho, las diapositivas del Dr. Wright compararon estos resultados con controles históricos - una comparación que fue airadamente rechazada cuando semanas después, otro Comité Asesor de la FDA examinó la presentación de un agente citotóxico que buscaba aprobación para la leucemia aguda en pacientes mayores de 65 años. En otras palabras, si bien se trató de comités de diferente composición, la FDA aceptó para el bevacizumab un criterio que luego rechazó para otro antitumoral - y ambos, en patologías serias, con importante riesgo vital. Algo requiere clarificación en los mecanismos de la FDA.

En otra presentación, en un simposio patrocinado por un laboratorio, el Dr. Adjei pasó revista a ensayos clínicos aleatorizados con bevacizumab en cáncer de pulmón. El conocido ensayo del grupo ECOG, E-4599, que comparó paclitaxel / carboplatino con o sin el agregado de bevacizumab 15 mg/kg - continuando el anticuerpo en mantenimiento, hasta progresión o toxicidad inaceptable- mostró sólo dos meses de diferencia en supervivencia global. Más aún, no hubo ninguna ventaja en supervivencia global con bevacizumab agregado a quimioterapia: mayores de 70 años. Este ensayo en particular tuvo como criterios de exclusión: carcinoma epidermoide, hemoptisis reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, anticoagulación, angina de pecho, tromboembolismo, y metástasis en el sistema nervioso central.

Estos resultados motivaron un ensayo de fase II para reexplorar la eficacia y seguridad de este esquema combinado en pacientes de 70 o más años de edad, performance status <2.

Que la hemoptisis puede ser un evento adverso grave surgió de los resultados de un ensayo de fase II aleatorizada en 99 pacientes, en que se replicó el diseño del ensayo E-4599 en menor escala, pero permitiendo el ingreso a pacientes con carcinoma epidermoide (Johnson BH et al. J Clin Oncol 2004 Jun 1;22(11):2184-91). En este ensayo, la presencia de hemoptisis severa fue más frecuente en pacientes con tumor de histología epidermoide, o con lesiones cavitadas o con necrosis. Para prestar atención.

Otro ensayo clínico, denominado AVAIL, asignó al azar los pacientes a bevacizumab 7.5 o 15 mg/kg, o bien placebo, cada 3 semanas, más quimioterapia con gemcitabina 1250 mg/m2 + cisplatino 80 mg/m2 por hasta 6 ciclos de quimioterapia, con bevacuzumab hasta la progresión (Reck M, et al. J Clin Oncol 2009 Mar 10;27(8):1227-34). Ambas dosis de bevacizumab (agregado a quimioterapia, y en mantenimiento) fueron superiores a placebo (más quimioterapia) en términos de tasa de respuesta objetiva (34% y 30% con bevacizumab versus 20% con quimioterapia y placebo) y en sobrevida libre de progresión, pero la dosis más alta del monoclonal no proveyó beneficio adicional en ninguno de estos dos aspectos, por lo que es razonable pensar que, si se considerase usarlo (ver comentarios abajo), 7.5 mg/kg cada 3 semanas provee similares resultados - a la mitad del costo que la dosis empleada en el ensayo E-4599. ¿Alguien estará tomando nota? El número de pacientes enrolados fue de 1.043.

Una evaluación de la base de seguridad del laboratorio patrocinador sugería que el riesgo de sangrado cerebral en pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de pulmón que recibieron bevacizumab sería de 1% en al menos un ensayo. Este año, la EMEA removió la restricción para administrar bevacizumab pacientes con cáncer pulmonar y metástasis cerebrales controladas.

Es posible que tanto esfuerzo de marketing para persuadirnos de utilizar un producto de más de 10.000 dólares mensuales para acceder a uno o dos meses de supervivencia global no solucione ninguno de los problemas más urgentes de los pacientes.

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi