viernes, 6 de marzo de 2009

Miriam

Miriam tiene 41 años, y cáncer mamario metastásico en múltiples sitios óseos y ganglionares, con dolor leve al caminar o al incorporarse de la cama. Un médico solicita inmunomarcación para receptores estrogénicos y progestínicos en una biopsia reciente del tumor en tejido blando, y ambos se hallan altamente expresados en las células tumorales (digamos, 80% y 90% de las células son "positivas", respectivamente).

A las pocas semanas de iniciar la terapia con tamoxifeno, los dolores aumentan marcadamente. Un centellograma óseo muestra dramático incremento de la captación del radiotrazador en los sitios metastásicos identificados pre-tratamiento. Pero no hay lesiones nuevas.

Qué interpretación proponen?
Qué significado y valor pronóstico se sigue de esta interpretación?
Cuál es el curso razonable de acción?

Y por qué?

Saludos,
Pedro

7 comentarios:

  1. La terapia hormonal es en general mejor tolerada que la quimioterapia, pero cuando se la utiliza en cáncer de mama metastásico, pueden aparecer algunas complicaciones que deben tenerse en cuenta. Una de ellas, que parece corresponderse con el cuadro que presenta Miriam, es el “flare” por tamoxifeno. El mismo suele manifestarse durante el primer mes de tratamiento. Las pacientes que lo padecen se quejan de dolores óseos generalizados y/o aumento de los mismos a nivel de las metástasis. También puede haber aumento de tamaño de lesiones cutáneas. Además, en los estudios que muestran la actividad de las lesiones tumorales (por ejemplo PET) puede apreciarse un aumento transitorio de la actividad. Asimismo puede observarse una elevación del marcador CA 15-3, que retorna a su nivel basal luego de algunas semanas.
    No hay evidencia de que este cuadro se corresponda con una progresión de la enfermedad. De hecho, en general es indicador de buena respuesta terapéutica y se toma como factor de buen pronóstico.
    La manifestación más seria de este cuadro es la hipercalcemia, que suele ocurrir en pacientes con metástasis óseas y se manifiesta durante las dos primeras semanas de tratamiento. La misma debe controlarse y tratarse debidamente.
    El mecanismo del flare sería el efecto inicial predominantemente agonista del tamoxifeno (que en sí es un agonista parcial de los receptores estrogénicos). Dosis bajas de prednisona (10 a 30 mg/día) pueden mitigar los dolores óseos. De todas maneras, los mismos suelen ceder espontáneamente luego de algunos días/semanas.
    Es fundamental prevenir a la pacientes sobre este posible efecto de la terapia hormonal, y explicarles que no implica que la enfermedad esté avanzando. También es importante no suspender la terapia cuando surge esta complicación, ya que de ésta manera perjudicamos a la paciente, privándola de los beneficios que puede brindarle la misma.

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  2. Ana señala con precisión y detalle estos problemas asociados con el uso de tamoxifeno, los cuales requieren una actitud alerta por parte de los oncólogos. Si la enfermedad es metastásica, examinaremos la calcemia, y descartaremos progresión de enfermedad con adecuados estudios por imágenes. Si se trata de paciente premenopáusica y si los síntomas resultan intolerables o se prolongan en el tiempo, podemos agregar prednisona, o pasar a antiestrógenos puros (por el momento, solamente por vía intramuscular, y costoso), o bien utilizar análogos LH-RH (goserelina, leuprolide) de depósito.

    Obviamente, las pacientes postmenopáusicas tienen la opción de recibir inhibidores de aromatasa (anastrozol, letrozol o exemestano), y los análogos LH-RH no están indicados en postmenopáusicas.

    Saludos,
    Pedro

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  3. Un elemento que cambiaría la interpretación sería que Miriam tuviese un cuadro de poliartritis bilateral y simétrica, con compromiso de muñecas, metacarpofalángicas e interfalángicas proximales, rodillas y metacarpofalángicas y tobillos, con astenia y rigidez matinal (envaramiento) de más de una hora de duración. En ese caso..
    a. podríamos sospechar artritis reumatoidea (más otros diagnósticos diferenciales) asociada
    b. podríamos preguntarnos si los inhibidores de aromatasa no tienen el potencial de causar artralgias (reportadas por 30% de las usuarias) y si podrían incrementar la severidad de este cuadro poliartritico.
    c. si Miriam hubiese recibido quimioterapia, se ubicaría en un grupo con mayor probabilidad de poliartralgias (incapacitantes en 5-10%) si la terapia continuó con tamoxifeno.
    d. si en esa hipotética quimioterapia se hubiese utilizado filtrastim (G-CSF), recordaríamos que se ha reportado reactivación o agudización ("incendio") de una AR previamente diagnosticada.

    Una reciente revisión de síntomas adversos articulares en el ensayo ATAC (casi 9.000 pacientes postmenopáusicas con cáncer mamario precoz tratado quirúrgicamente, asignadas al azar a anastrozol o tamoxifeno por 5 años), mostró que los factores de riesgo para síntomas adversos articulares fueron: obesidad, previo uso de terapia de reemplazo hormonal, tumor que expresase receptores estrogénicos, quimioterapia previa, y tratamiento con anastrozol.
    (Sestak I, et al. Lancet Oncology 2008 Sep;9(9):866-72).

    Esto nos lleva a pensar que la decisión sobre terapia hormonal adyuvante en estas pacientes no puede ser un "reflejo" ni una "reacción automática", sino que reguiere consideraciones clínicas y un balance riesgo/ beneficio.

    Saludos,
    Pedro Politi

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  4. Un detalle más: un reporte de casos de 1996 identificó pacientes con artritis reumatoidea subclínica (no diagnosticada), las cuales tuvieron manifestaciones floridas de esta enfermedad inflamatoria luego de completar quimioterapia por cáncer mamario con fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida (esquema FAC).
    rosenstein ED, et al. J Rheumatol. 1996 Nov;23(11):1988-90.

    Saludos,
    Pedro Politi

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  5. Pido disculpas: la quimioterapia en los casos reportados era con el esquema CMF (ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo). Un elemento en la especulación era que quizás la supresión del metotrexato, quimioterápico e inmunosupresor, habría jugado un rol.

    Personalmente, me quedo pensando que también la ciclofosfamida merecería similar consideración.

    Pido disculpas por el error.

    Saludos,
    Pedro Politi

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  6. Si arde es porque cura…??
    SI bien el flare del tratamiento hormonal es un fenómeno bien establecido, me parece que hay que ser muy cauto a la hora de adjudicar la progresión del dolor óseo a una respuesta a la terapéutica. Después de todo no más del 10 a 15% tienen alguna forma de flare y, en contrapartida, más del 50% progresarán a la primera línea de hormonoterapia (seguro esto varía mucho según las características del caso).
    Con respecto a los análogos, no estarían preocupados por el “pico” de estrógenos que se genera por el efecto agonista inicial, podría éste empeorar el flare??
    En cuanto a las artralgias por inhibidores de aromatasa, no les da la sensación de que la tasa de abandono por toxicidad es mayor al 4-5% reportado en ATAC y MA17? En nuestras pacientes es 22%. Será que no le tenemos paciencia o tendremos pacientes más vulnerables?
    Cariños, María

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  7. Pido disculpas por responder tardíamente, María: aún no gobierno todos los detalles técnicos del blog.

    La frecuencia de abandono por toxicidad atribuible a inhibidores de aromatasa, en lo que pude ver, resultó muy baja; seguramente de un dígito. Quizás fuesen poblaciones diferentes en algún otro aspecto clínico?

    Es interesantísima tu observación por el posible pico inicial de estrógenos con LHRH, y en contraste con la terapia del cáncer prostático, en cáncer mamario no se usa un antagonista (modulador) del receptor estrogénico con la idea de bloquear un "flare". Creo que falta investigación en el tema.

    Saludos,
    Pedro

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