La IMRT motiva un artículo en The Wall Street Journal

La radioterapia de intensidad modulada (IMRT) es una moderna tecnología que permite delinear con precisión el volumen a tratar (CTV), en base a un uso intensivo de la herramienta computacional, con la capacidad de modular la intensidad de energía entregada, y solucionar, mediante un "algoritmo inverso", el volumen a proteger de la radiación.

Dos de sus usos clínicos frecuentes (cáncer prostático precoz, y cáncer de la región denominada "cabeza y cuello") tienen muy diferente evidencia clínica. Lo que sí queda claro es que el valor económico percibido por el centro de radioterapia es muy superior cuando se emplea IMRT, en comparación con la radioterapia tridimensional (RT 3D), y que no hay ensayos clínicos aleatorizados que demuestren superioridad en endpoints "duros" (supervivencia global, supervivencia libre de enfermedad) al comparar IMRT con RT3D.

Una reciente publicación nos da una pista: "follow the money" (sigamos la ruta del dinero):

http://online.wsj.com/article/SB10001424052748703904804575631222900534954.html?mod=WSJ_hp_MIDDLENexttoWhatsNewsTop

Es posible que para determinadas localizaciones tumorales fuese superior la precisión obtenida con IMRT. Es posible que en determinados sitios del cuerpo se protegiera mejor un órgano o tejido (por ej, la glándula parótida contralateral, en el caso de un paciente con cáncer de lengua).

Pero que los principales determinantes de uso de una modalidad terapéutica sean económicos, eso "hace ruido".

Para pensar.

Saludos,

Pedro Politi

La FDA remueve la aprobación de bevacizumab para cáncer de mama

Hoy es día de novedades: la FDA finalmente decidió remover la indicación "cáncer de mama" del bevacizumab (Avastin), luego que un comité independiente de expertos recomendara tal decisión en forma abrumadora, y luego de una revisión de ensayos clínicos que mostró ausencia de beneficio clínico en cáncer de mama.

En el año 2008, la FDA había aprobado la indicación del bevacizumab en conjunto con quimioterapia con taxanos, para el tratamiento del cáncer mamario metastásico. Ello fue posible en base a un mecanismo de "aprobación acelerada" que permitía a la agencia regulatoria y al laboratorio (Genentech, actualmente parte de Roche) diferir la comprobación de beneficio clínico por un determinado plazo. Ahora, dos años después, queda claro que el bevacizumab no prolonga significativamente la supervivencia global (eso se sabía ya en 2008) ni la supervivencia libre de progresión en cáncer de mama. Y no quedan más excusas.

El bevacizumab sigue estando disponible para cáncer de colon, de pulmón, de riñón, y para glioblastoma refractario a quimio.

El prospecto del bevacizumab:

http://www.gene.com/gene/products/information/pdf/avastin-prescribing.pdf

Información oficial de la FDA:

http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm237172.htm

Comentario en The New York Times

http://prescriptions.blogs.nytimes.com/2010/12/16/f-d-a-revokes-approval-for-breast-cancer-drug/?hp

Saludos,

Pedro Politi

Terapia dirigida a blancos moleculares: ¿a cada uno según su necesidad?

El amplio conjunto de enfermedades a las que denominamos con la expresión "cáncer" se caracteriza por la presencia de alteraciones genéticas que llevan a una proliferación y des-diferenciación celular, al desarrollo de metástasis y a la formación de tumores (o al acúmulo de vastos números de células malignas) con compromiso de la calidad de vida y eventual riesgo de vida. En otras palabras: "cáncer es una enfermedad genética" (son muchas enfermedades genéticas). Diversos factores participan en grado variable de este conjunto de alteraciones genéticas. Uso el plural porque la gran mayoría de los "cánceres" exhibe decenas de lesiones genéticas críticas (una excepción es la leucemia mieloide crónica, que tiene una lesión crítica necesaria y suficiente, la formación del gen de fusión Bcr/Abl).

Las lesiones genéticas a las que me refiero pueden ser heredadas, o pueden ser adquiridas durante la vida (a partir de exposición a agentes físicos como la luz solar, rayos UV; agentes químicos como benceno y otros solventes industriales, asbesto, humo de tabaco - que contiene centenares de carcinógenos - alcohol; agentes biológicos tales como el virus VIH (HIV), los virus de hepatitis B o C, y algunos subtipos del virus de papiloma humano (HPV), entre otros. En resumen, la carcinogénesis "hace camino al andar". Un artículo reciente, publicado en la prestigiosa revista Nature, analiza las decenas de mutaciones críticas en un espécimen de cáncer de pulmón (sobre más de 22.000 mutaciones producidas); este grupo de investigadores básicos estima que "se genera una mutación cada 15 cigarrillos" (Pleasance et al. Nature 2010: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2880489/?tool=pubmed).

Nos queda el concepto: estamos "fusilando genes" con cada pitada.

Son numerosos los cánceres en los que se va delineando progresivamente un "mapa", no sólo de genes implicados, sino de sus productos proteicos (mayormente, enzimas) que regulan la señalización celular, la entrada en el ciclo de proliferación (kinasas dependientes de ciclina), la reparación del daño del ADN causado por carcinógenos, drogas, radiaciones, etc , y muchos otros procesos celulares clave.

En otras palabras, estamos asistiendo a un "loteo molecular", o sea a una subdivisión de lo que antes englobábamos con un nombre ("cáncer de pulmón a células no-pequeñas") que representaba entidades clínico-patológicas con cierta similitud entre sí. Ya no más. Un cáncer de pulmón no es igual a otro - molecularmente. Más allá de aquello que "no hay enfermedades, sino enfermos". También el melanoma, el cáncer de mama, el cáncer de colon y recto, el cáncer de la cavidad oral, lengua, etc... todos estos tumores y muchos otros están siendo re-clasificados en base a criterios genético-moleculares. Lo más importante es que muchos de estos "blancos moleculares" (dianas moleculares para los lectores de España) tienen actualmente una terapia específica (o podrán tenerla en plazo razonable).

En una segunda mirada, parece difícil "curar el cáncer" con sólo bloquear un mecanismo clave de su señalización celular: como en otras enfermedades crónicas, la terapia de combinación podría ofrecer ventajas teóricas y prácticas. Pero ¿quién podrá solventar los elevadísimos precios impuestos por Big Pharma a sus nuevos productos? Y no sólo eso: ¿cómo se afrontarán las terapias que combinen varios de estos costosos productos?

Lo primero es exigir demostración de eficacia. Lo segundo, eficacia a expensas de una calidad de vida aceptable (baja toxicidad). Y luego, alguien tendrá que sentarse a la mesa a discutir precios, cobertura, condiciones.

Para que no repitamos al tango: "la ñata contra el vidrio"... Para obtener accesibilidad, justicia y equidad en la terapia de un conjunto de enfermedades que impacta notablemente en la sociedad y en cada paciente.

Uno de los primeros pasos que debemos dar los médicos es aprender los rudimentos de biología molecular y genética que nos permitan interpretar mejor estos avances. Y utilizar las herramientas diagnósticas (detección del blanco molecular, estudios farmacogenéticos) que permitan asignar tratamientos: a cada uno según su necesidad.

Saludos,

Pedro Politi

Interacciones entre tamoxifeno y antidepresivos IRSS (SSRI): ¿cuánta sustancia?

Hasta el momento, tenemos:

1. un mecanismo propuesto y estudiado: tanto el TAM como varios IRSS (o SSRI en la sigla en inglés; fluoxetina, paroxetina, sertralina) inhiben CYP 2D6, necesaria para la formación de metabolitos más activos que el tamoxifeno (uno de ellos, denominado endoxifeno).

2. un ensayo mecanístico que muestra que - al contrario de lo que se propala - la venlafaxina tiene una interacción minúscula con TAM, probablemente irrelevante en la clínica (bien! se puede combatir las tuforadas!).

3. el estudio presentado en el congreso ASCO 2009 es un ensayo observacional, que señala una tasa inferior de eficacia terapéutica (tiempo a la recaída) si se consume simultáneamente TAM + IRSS por muchos meses. Requeriría una evaluación prospectiva, aleatorizada.

Moralejas:

a. no empastillar ni empastillarse con IRSS - ni con nada innecesario

b. tomarlo con calma: citalopram, venlafaxina, no interactúan en forma clínicamente relevante.

Saludos,

Pedro Politi

Evaluación farmacogenética molecular en Oncología: a cada uno según su necesidad

Cada vez más se establece un criterio farmacogenético, molecular, para la selección racional de la terapia, y la Oncología Clínica se halla de lleno en esta etapa de transformación. En entradas previas en este blog se comentó que los pacientes que exhiben "mutaciones activadoras" del gen de EGFR (receptor al factor de crecimiento epidérmico) en su tumor de pulmón no-microcítico, tienen una alta probabilidad de responder a uno de los inhibidores orales de tirosina-quinasa acoplados al EGFR, como terapia de primera línea. Tanto es el impacto, que superan la actividad de la quimioterapia convencional de primera línea. Por el contrario, quienes no presentan tales mutaciones tienen mejor resultado clínico con quimioterapia.

En el congreso ASCO 2010 se mostraron resultados preliminares en un pequeño subgrupo de pacientes con cáncer pulmonar no-microcítico: aquellos cuyo tumor expresa el oncogen ALK (acute leukemia-related kinase) exhiben 66% de probabilidad de respuesta clínica con un inhibidor oral experimental de la quinasa asociada a ALK, denominado crizotinib. La toxicidad es digestiva, cutánea y de laboratorio de función hepática.

El número de The New England Journal of Medicine de esta semana comunica una alta tasa de respuestas clínicas en ensayos precoces (fase I y II) de un nuevo inhibidor oral de la BRAF-quinasa mutada. Justamente, cuando BRAF presenta la mutación denominada V600E, se hace vulnerable a este fármaco. En contraste, la misma mutación, que activa constitutivamente la vía de señalización de KRAS, confiere resistencia del cáncer colo-rectal a la terapia con el anticuerpo monoclonal cetuximab (Di Nicolantonio et al. J Clin Oncol 2008; 26: 5702-12).

Vamos hacia un "loteo molecular" de la enfermedad oncológica; hacia un "código de barras" que exponga ante el oncólogo las vías de señalización intracelular que utiliza el tumor de un paciente individual. Si contamos con herramientas adecuadas, podremos ofrecer buenas opciones terapéuticas.

Hay otras implicancias: si el laboratorio patrocinador logró aprobación para un fármaco (por la FDA) SIN el requisito de presencia del blanco molecular ("diana molecular" en correcto castellano) como es el caso del erlotinib y gefitinib, entonces una política de ofrecer (y financiar) el test farmacogenético del EGFR permitiría "dar a cada uno según su necesidad", en base a un criterio racional, científico: la experiencia del Instituto Catalán de Farmacología revela que sobre 2100 casos de cáncer pulmonar, sólo 16.5% presenta alguna de las "mutaciones activadoras" del EGFR que habilitan al uso de erlotinib o gefitinib. En otras palabras: realizar sistemáticamente el análisis genético de EGFR mejora la calidad prescriptiva, aumenta las probabilidades de responder a la terapia - al elegir a los pacientes con mejor chance de respuesta - y optimiza el manejo de recursos. A cada uno según su necesidad.

Hoy en día, el criterio farmacogenético de detectar la presencia del blanco (diana) molecular como requisito para la terapia se da en el tratamiento del cáncer colo-rectal metastásico: si no hay análisis molecular del status de KRAS, no hay autorización para recibir cetuximab. Con una prevalencia estimada de 30-40% para la mutación de KRAS que descarta el uso de cetuximab por asociarse con una tasa de respuesta de 1.2% (Karapetis et al. N Engl J Med 2008; 359: 1757), el laboratorio que comercializa el cetuximab en la Argentina ofrece cubrir los costos del test farmacogenético (seguramente, hizo números y vio que le conviene: realizar sistemáticamente el test habilita a 60-70% de los pacientes a recibir cetuximab). Sin embargo, sólo 15-21% de los pacientes responden a cetuximab. Una simple aritmética concluye que el status de KRAS es un imperfecto predictor de respuesta o de beneficio clínico con cetuximab. Ahí es donde entra en juego BRAF: la presencia de mutación en la secuencia de BRAF explica un 20% más de la resistencia a cetuximab - aún cuando KRAS no esté mutado.

En otras palabras: queda mucho por andar, pero hay progreso en delinear qué chance tiene el paciente ANTES de iniciar la terapia. En este punto resulta clave el tiempo hasta el reporte del estudio: tiempos de 2-3 semanas se hallan en el límite de lo que un paciente y su oncólogo pueden tolerar. Si a eso sumamos que algunos tacos en parafina no permiten rescatar ADN en buenas condiciones para la amplificación y secuenciación, vemos que aún no se ha optimizado suficientemente el mecanismo diagnóstico molecular.

Otro inconveniente es la distribución geográfica limitada de los laboratorios en condiciones de realizar estos tests en condiciones de calidad: ni siquiera todas las grandes ciudades de la Argentina cuentan con un laboratorio adecuado. Según la mejor información de que dispongo, al momento hay tales laboratorios en Buenos Aires (más de seis), Córdoba y Rosario. Es poco.

En resumen: estamos en épocas de cambios. Debemos aprender a sacar el mejor resultado para beneficio de nuestros pacientes.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Perfil genético-molecular para la selección terapéutica en cáncer de pulmón

Un interesante ensayo clínico publicado esta semana en The New England Journal of Medicine fortalece la idea de la selección terapéutica en base al perfil genético-molecular en cáncer de pulmón a células no-pequeñas, en etapa metastásica.

El grupo de investigación oncológica autodenominado "del Norte-Este de Japón" asignó aleatoriamente 230 pacientes cuyo tumor exhibiera mutaciones activadoras del gen de EGFR (receptor al factor de crecimiento epidérmico; HER-1) a recibir quimioterapia estándar de primera línea con paclitaxel y carboplatino, o bien gefitinib (un inhibidor de la tirosina-quinasa acoplada al EGFR) y comunicó los resultados de supervivencia global y libre de progresión en los primeros 200 pacientes evaluables (Maemondo M et al. N Engl J Med 2010; 362: 2380).

La supervivencia mediana libre de progresión fue de 10.8 meses con gefitinib versus 5.4 meses con quimioterapia estándar (P <>P<0.001). La supervivencia global mediana no se modificó significativamente. El perfil de efectos adversos comunes con gefitinib fue rash y elevación de transaminasas, en tanto que con quimioterapia, la toxicidad conocida: neutropenia, anemia, hiporexia, alopecia y neuropatía periférica. Un paciente falleció por enfermedad pulmonar intersticial en la rama gefitinib.

Corresponde clarificar diversos puntos: en Japón en particular, y en el este de Asia en general, se ha comunicado una frecuencia de mutaciones del EGFR en cáncer de pulmón que triplica o quintuplica la tasa reportada en EEUU. Por otra parte, también se ha observado en Japón una incidencia de enfermedad pulmonar intersticial grave o letal que casi decuplica la reportada en EEUU.

Otro punto importante es que el diseño de este ensayo clínico no formuló recomendaciones ni lineamientos sobre la terapia de segunda línea (es decir, a la progresión de enfermedad). De este modo, asimetrías o falta de balance en la asignación no-aleatorizada de ulterior terapia podría influir en la supervivencia global.

El mensaje central de este ensayo clínico viene a apoyar el concepto del uso inteligente de la herramienta genético-molecular, o farmacogenética: si se detecta el blanco molecular, puede seleccionar adecuadamente la terapia. Es importante recordar que ninguna de estas terapias se halla exenta de toxicidad.

La perspectiva de investigación ha habierto un amplio panorama de blancos moleculares potencialmente tratables, como fuera presentado en Buenos Aires en la Tercera Conferencia sobre el tema:http://oncologiapersonalizada.blogspot.com/2009/10/nuevos-blancos-moleculares-en-la.html. Más recientemente, en el congreso de Oncología de la ASCO (American Society of Clinical Oncology) en junio 2010, se reportó una interesante tasa de respuestas en pacientes con cáncer pulmonar metastásico cuyo tumor expresara el oncogen ALK (quinasa asociada a linfoma anaplásico), tratados con un inhibidor de esa quinasa. En otras palabras: al desplegarse el "mapa genético-molecular" de una neoplasia, es posible identificar nuevos blancos moleculares, nuevos niveles de intervención. Poco importa que, como en este ejemplo, esa situación molecular represente 5% de los cánceres de pulmón; para esos pacientes, hay una diferencia.

Poco a poco, el péndulo se inclina hacia la definición molecular ("un código de barras oncológico") y hacia una terapia más a medida de los mecanismos biológicos de cada tumor.

Si examinamos estos resultados en el contexto de lo previamente publicado, incluido el ensayo denominado IPASS (Mok S et al. N Engl J Med 2009; 361: 947) , emerge un boceto de algoritmo terapéutico: si hay mutación activadora en el gen de EGFR, comenzar con un inhibidor oral de tirosina-quinasa, ya que esta terapia se asocia con mejores resultados. Si por el contrario, no hay mutaciones activadoras en el gen EGFR , comenzar con quimioterapia estándar, porque el uso de gefitinib o erlotinib en tales condiciones resulta inefectivo. En otras palabras, la evaluación genético-molecular alcanza un nivel importantísimo en la toma de decisión terapéutica en cáncer de pulmón, en la actualidad.

¿Qué mejor uso de la herramienta farmacogenética que permitir asignar "a cada uno lo suyo"? Esto despeja sesgos, transparenta las recomendaciones terapéuticas, y ayuda a que las erogaciones en Salud tomen un cariz más racional, a la vez que aleja tanto el lobby como las presiones de los laboratorios - y las contrapresiones de los terceros pagadores. A cada uno lo suyo, con base en la evidencia científica. Nada mal...

Como siempre, es necesario tener en cuenta las limitaciones: no se ha demostrado prolongación de la supervivencia global, y hace falta examinar el impacto en la calidad de vida de los pacientes. La toxicidad, si bien impresiona menor que la asociada con la quimioterapia, es de consideración. Y la necesidad de tratamiento ininterrumpido (con los costos elevados que conlleva) también representa otra dificultad seria.

Estudios preliminares con el otro inhibidor de tirosina-quinasa aprobado para cáncer de pulmón (erlotinib) sugieren que para este fármaco en particular, una dosis de un sexto de la habitual (25 mg) sería efectiva en pacientes portadores de "mutaciones activadoras" del EGFR. Si este hallazgo pudiese confirmarse en ensayos prospectivos, aleatorizados, quizás sería más costeable esta opción terapéutica.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Novedades del congreso de Oncología 2010

Todos los años vivimos la misma rutina: hay dos congresos de alta relevancia en el área de la Oncología Clínica: el de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO por sus siglas), en mayo o junio, en EEUU, y el de la Sociedad Europea (ESMO por sus siglas), en octubre.

En esta oportunidad, más de 25.000 participantes se reunieron en Chicago para analizar más de 2.000 presentaciones. El show mediático acoplado al congreso es un capítulo aparte: es la gran vidriera para "vender" y promocionar productos y servicios. La FDA observa, y en ocasiones advierte a quienes se pasan de la raya. El programa científico es vasto, y objeto de escrutinio por los investigadores, las instituciones y...Wall Street.

En medio de este show, ¿habrá algo para los pacientes? Aparentemente, sí. Por primera vez, un anticuerpo monoclonal brinda beneficio clínico en melanoma, se mejoran los resultados del imatinib con otros fámaco orales en leucemia mieloide crónica, se logra más del 55% de respuesta objetiva en un subgrupo de pacientes con cáncer pulmonar - molecularmente definido - y se afirma el rol de un anticuerpo monoclonal en cáncer de ovario.

Estos resultados pueden ser vistos como cambios incrementales, modestos. También podrían señalar un gradual pasaje a la madurez de ciertos productos dirigidos contra "nuevos blancos moleculares". La vieja quimioterapia aún no ha sido erradicada o superada en algunos tumores comunes. Queda mucho por lograr. Un gran problema es quién pagará por toda esta fiesta.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Diagnóstico molecular y farmacogenómica en Oncología

Con la creciente disponibilidad de herramientas para diagnóstico molecular (genético-molecular) y farmacogenómica, la práctica de la Oncología Clínica contempla un escenario interesantísimo: la posibilidad de "dar a cada uno según su necesidad", en base al factor conocimiento.

En efecto, estudios genético-moleculares disponibles en nuestro medio permiten: 1. refinar el diagnóstico, más allá de lo provisto por la microscopía óptica con tinción e inmunomarcación; 2. corroborar o descartar la presencia del blanco molecular que el médico desea atacar; en otras palabras, selección racional de la terapia; 3. identificación de factores predictivos de respuesta, o por el contrario, de resistencia a una terapia en particular (de modo de no exponer al paciente a los efectos tóxicos de una terapia predestinada a fallar); 4. identificación de pacientes en riesgo de presentar toxicidad grave o letal por la terapia que se consideraba indicar (farmacogenética).

Los tres primeros objetivos requerirán una muestra de tejido tumoral, sea fresco o fijado en parafina. De esa muestra se extraerá ADN y se lo amplificará mediante la técnica de PCR, para luego examinar (sea mediante tecnología de microarrays o mediante electroforesis capilar) las secuencia de bases, y establecer si se halla presente la mutación, deleción, inserción de interés.

La consecuencia clínica es que se selecciona racionalmente la terapia, se racionaliza también la asignación de recursos costosos en drogas o agentes biológicos (decenas de miles de pesos - o dólares- mensuales), y se obtiene una mejor tasa de respuestas y beneficio clínico, porque estamos preseleccionando a los pacientes con buena chance de responder a las terapias. Esto también es útil a los fines de la investigación clínica.

Hay más ejemplos: la presencia de un oncogen mutado (K-RAS; BRAF) en determinados codones predice resistencia al anticuerpo monoclonal cetuximab. Estas mutaciones explican algo más del 40% de la resistencia al producto. De otro modo: proveer este test evita que 40% de los pacientes con cáncer de colon o recto reciban un producto destinado a darles solamente inconvenientes y toxicidad - con un costo de decenas de miles de pesos mensuales en la Argentina. Del mismo modo, si testeamos el gen del EGFR (receptor al factor de crecimiento epidérmico), identificaremos ese 16% de los pacientes que tienen buena chance de responder a erlotinib o gefitinib - y que NO se beneficiarían con quimioterapia. De un plumazo, cae la prescripción irracional de estos dos productos costosos, y simultáneamente, quien lo recibe tendrá al menos 60-70% de chance de beneficiarse. Más aún, nadie que no presente alguna de las "mutaciones activadoras" sufrirá toxicidad (alopecia parcial, rash acneiforme, diarrea) por estos fármacos sin posibilidad de beneficio. El factor conocimiento puesto a buen uso.

El estudio farmacogenómico busca en cambio identificar, a partir de una muestra de sangre venosa, secuencias genéticas (en los leucocitos) que identifiquen pacientes heterocigotas u homocigotas para un polimorfismo genético preestablecido, que sabemos lleva a una reducción sustancial de la actividad de una o varias enzimas detoxificadoras del fármaco en cuestión. Sabemos que en la leucemia linfática aguda, uno de cada 200 niños porta un polimorfismo homocigoto de la enzima TPMT (tiopurina-metiltransferasa), detoxificadora de la mercaptopurina. Este niño de entre 200 está destinado a morir por toxicidad si no ajustamos la dosis. Del mismo modo, los pacientes con determinados polimorfismos genéticos de la enzima DPD, detoxificadora del fluorouracilo y de la capecitabina (1 en 300 aprox) enfrentan un riesgo de toxicidad grave o potencialmente letal, y también el 15-30% de quienes reciban el citotóxico intravenoso, irinotecan, si exhiben un polimorfismo especial (llamado TA indel*28) en el gen de la enzima detoxificadora, UGT 1A1 o glucuroniltransferasa.

Por lo tanto, este conocimiento anticipado permite al médico tomar medidas de protección, tales como cambiar la droga, modificar el esquema o la dosis, modificar las medidas de protección. Que nadie sufra (ni muera) si hay algo que pudiéramos hacer razonablemente para evitarlo.

Un argumento más? La recomendación de estos estudios genéticos ya ha sido incorporada a los respectivos prospectos (definición de prospecto: papel que los médicos despreciamos, y que leen en detalle los pacientes... y sus abogados).

Cada uno de estos tests se hace una sola vez en la vida, y su costo es, en general, menor que el de una resonancia nuclear magnética con gadolinio (de las que ordenamos los oncólogos diariamente sin pestañear).

La adopción de esta tecnología será beneficiosa para todos. Qué esperamos para mejorar la calidad de nuestra práctica oncológica clínica?

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Hepatitis C y cáncer renal: ¿asociación?

Un interesante trabajo recientemente publicado sugiere asociación entre infección por el virus de hepatitis C y riesgo incrementado de cáncer renal (Gordon SC, Moonka D, Brown KA, Rogers C, Huang MA, Bhatt N, Lamerato L. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Apr;19(4):1066-73).

Es bien conocido que la infección crónica con el virus de hepatitis C (HCV) se asocia con un riesgo incrementado de desarrollar hepatocarcinoma. Pero quizás nuestra visión médica sobre la hepatitis C requiere ser re-educada: se trata de una patología sistémica, que en ocasiones se acompaña de crioglobulinemia y vasculitis, con capacidad de integrar secuencias en el genoma de las células huésped, potencialmente, en cualquier tejido del organismo. Una interesante revisión plantea las complicaciones extra-hepáticas de la hepatitis C, clasificándolas en vinculadas con crioglobulinemia o no (Sterling RK, Bralow S. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 53-9). Las asociadas con crioglobulinemia mixta exhiben manifestaciones dermatológicas, neurológicas, renales y reumatológicas, en tanto que las no-crioglobulinémicas (o no claramente vinculadas a crioglobulinemia) incluyen vasculitis sistémica, linfoma, porfiria cutánea tarda y los síndromes sicca.

Por otra parte, la incidencia del cáncer renal está en aumento (ver entradas previas en este blog) sin una explicación clara y convincente. Un grupo de investigadores del Hospital Henry Ford de Detroit, USA, examinó una base de datos del sistema de salud de esa institución, analizando los registros administrativos de más de 67.000 pacientes a los que se realizó al menos un test para hepatitis C entre 1997 y 2006, y que fueron seguidos hasta 2008. En esta cohorte de pacientes, se diagnosticó cáncer renal en 17 de 3.057 pacientes seropositivos para HCV (0.6%). En contraste, ese tumor se diagnosticó en 0.3% (177 de 64.000) de los pacientes HCV-negativos. El hazard ratio para cáncer renal fue 2.20 para los pacientes HCV-positivos, con un intervalo de confianza de 1.32-3.67; P = 0.0025. Mediante análisis multivariado que incluyó sexo, raza y presencia o no de enfermedad renal crónica, el hazard ratio para cáncer renal en los pacientes HCV-positivos fue 1.77 (intervalo de confianza: 1.05-2.98; P = 0.0313).

Si bien hacen falta más estudios para corroborar esta asociación, y en caso de confirmación, delinear adecuadas estrategias de monitoreo y prevención, es importante tener en cuenta esta posibilidad. Los mecanismos que explicarían esta potencial asociación aún no quedan claros, pero es tentador especular que la inserción de secuencias virales en el genoma pudiera jugar un rol.

Quién debería hacerse cargo del control de síntomas y terapia del dolor de los pacientes oncológicos?

Por años vengo dando mi opinión a quien quiera oírla: sostengo que somos los oncólogos los que debemos hacernos cargo del "control de síntomas", de la terapia del dolor y de asegurar la mejor calidad de vida posible de los pacientes oncológicos - porque es parte de nuestra responsabilidad de cuidado integral, y porque creo que emana de nuestro compromiso profesional.

Hay otras visiones, con sus respetables argumentos: que hace falta un alto nivel de dedicación y de entrenamiento especializado para manejar óptimamente esos temas - capacidades y entrenamiento que no todos los oncólogos tenemos - y que la visión de los oncólogos, de estar tan enfocada a "tratar el cáncer" puede comprometer nuestra visión global del paciente. Dicho en inglés, que los oncólogos pondríamos "cure" por encima de "care" (cura por encima de cuidado, atención integral).

Tanto la Oncología Clínica como los Cuidados Paliativos representan una formación "post-básica", es decir, vienen naturalmente luego de una formación clínica general.

El amplio espectro de los desafíos clínicos que se presentan (dolor, disnea, eventos tromboembólicos, complicaciones gastrointestinales, neurológicas y otras, deshidratación y trastornos hidroelectrolíticos, alimentación, aspectos filosóficos, éticos, culturales, religiosos, psicológicos) se supone sería mejor manejado en equipo, y en lo posible, con miembros que tuviesen una formación amplia.

Por otra parte, se observa una tendencia a "tercerizar el dolor", a "tercerizar el manejo del sufrimiento" por parte de algunas especialidades.

Cómo lo ven?

Saludos cordiales,
Pedro Politi

Cáncer de riñón: ¿en aumento? ¿por qué?

No suele fallar: una vez que los laboratorios farmacéuticos desarrollan nuevas terapias para una condición clínica, el ojo y el "spot" de la atención de los medios de comunicación se posa sobre esa condición. ¿Estrategia de marketing, publicidad indirecta, sincero interés ("justo ahora, que hay nuevas terapias")?.

A fin de examinar someramente los datos disponibles de incidencia y mortalidad por cáncer renal, recurrí a la página del ministerio de salud argentino: lamentablemente, la última compilación estadística publicada recolecta sólo los datos de mortalidad (datos de incidencia o prevalencia: ni lo sueñen!) hasta el año 2006 incluido. Y para peor, no desglosa la información para cáncer renal, sino que la engloba bajo "otras neoplasias malignas".

A modo de resumen, para los lectores muy ocupados:

• El carcinoma renal representa poco menos que el 3% de todos los cánceres – en estadísticas de USA, lo cual se traduce en 39.000 casos nuevos anuales y 13.000 muertes por año en ese país (Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics 2006. CA Cancer J Clin 2006;56:106-130).

• Los datos locales no son extremadamente confiables, pero esta enfermedad no es rara en nuestro medio. El Atlas de Mortalidad por Cáncer de la Republica Argentina, en parte financiado por el mismo ministerio, provee una aproximación: 4.388 muertes por cáncer de riñón entre 1997-2001, para una tasa de mortalidad promedio – ajustada por edad - de 5.1/ 100.000 habitantes/ año, en varones, frente a 2.045 muertes por la misma causa en mujeres, en el mismo período, para una tasa de mortalidad promedio – ajustada por edad– de 1.7/ 100.000 (Matos E, et al. Atlas de mortalidad por cáncer en la Argentina. 1997-2001. http://www.asarca.org.ar/archivos/AtlasMortalidadCancerArg97-01.pdf. ).
• En resumen, algo menos que 1.500 muertes anuales por cáncer renal en la Argentina de 1997-2001, computando ambos sexos. Y sin datos recientes.

• En la República de Chile, los datos registrados para el año 1998 arrojan tasas de mortalidad ajustada por cáncer renal de 3.9 y 2.3/100.000 para varones y mujeres, respectivamente. (Medina E, Kaempffer A. Mortalidad por cancer en Chile: consideraciones epidemiológicas. Rev Méd Chile 2001; 129 (10) . doi: 10.4067/S0034-98872001001000014 http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034-98872001001000014&script=sci_arttext)

• La incidencia de cáncer renal parece hallarse en aumento en España, con estimaciones de incremento del 3% anual en la tasa de incidencia, con unos 3.000 casos nuevos por año ( http://www.portalesmedicos.com/noticias/curso_tratamiento_cancer_renal_070402.htm ).

• La mortalidad por cáncer renal aumentó en Chile, pasando de 3.1 a 3.9/ 100.000, entre 1990 y 1998.

• Entre los factores de riesgo para contraer cáncer renal se hallan: predisposición genética (diversos síndromes infrecuentes, y en especial, mutaciones como la de Von Hippel-Lindau o VHL), obesidad, sedentarismo, tabaquismo, hipertensión arterial y enfermedad renal poliquística.
• Es posible que la amplia difusión del hábito tabáquico, el estilo de vida sedentario, la dieta más rica en grasas y calorías, la obesidad o sobrepeso, y la diabetes mellitus sean factores que - hipotéticamente - estuvieran impulsando este aparente aumento en incidencia y mortalidad por cáncer de riñón.

Saludos cordiales,

Pedro Politi

Linfomas cutáneos: conceptos introductorios

En conjunto, los linfomas cutáneos representan un pequeño porcentaje de los linfomas no-Hodgkin. Las entidades nosológicas que acuden primero a la mente incluyen dos grupos (linfomas cutáneos a células T, y linfomas periféricos a células T - no todos). Adicionalmente, algunos linfomas B pueden comprometer secundariamente la piel, si bien esto es infrecuente.

El grupo de linfomas a células T que comprometen la piel está conformado por células relativamente maduras. ¿Cómo llegan a la piel estas células, o cómo se quedan allí? Se piensa que exhiben proteínas de superficie específicas, las cuales se ligan con moléculas de adhesión. Por ejemplo, el antígeno cutáneo linfoide (CLA), que es reconocido por E-selectina (molécula de adhesión). Los linfocitos que conforman los linfomas T cutáneos son del tipo CD4+, helper. Estimulan la producción de inmunoglobulinas, mediante la secreción de citoquinas (IL-4 y otras), y exhiben receptores a quimioquinas en su membrana.
Clínicamente, los linfomas T cutáneos exhiben un curso dilatado, y su diagnóstico suele eludir los esfuerzos médicos por años. Los pacientes reciben "etiquetas diagnósticas" variadas: prurigo, eritema, rosácea (??), erupción cutánea por fármacos... casi de todo. Esto no es casual: la etapa inicial se caracteriza por un eritema macular, en tronco y áreas generalmente no expuestas al sol. Puede haber prurito. No es común que se indique una biopsia con inmunomarcación en tales casos; muchas veces se indica tratamiento empírico, que puede mejorar temporalmente el eritema.
Mucho tiempo después, la erupción macular se consolida en forma de placas, y mucho después son verdaderos tumores, de aspecto vegetante, y ocasionalmente, de "brillo metálico". Este es el ciclo evolutivo de lo que llamamos "micosis fungoide", (que no es una micosis, sino un linfoma T cutáneo), por el aspecto fungante, vegetante, de los tumores en etapa tardía.
Recordemos que hay una forma con extenso y severo compromiso sistémico, el Síndrome de Sézary, con células circulantes características (también denominado Baccareda-Sézary en nuestro medio).

Los linfomas periféricos a células T representan un amplio espectro de formas clínicas, de las cuales algunas comprometen la piel; la mayoría presenta linfadenopatía importante. Son más agresivos que los linfomas B "indolentes", por lo que suele agrupárselos con los de curso intermedio o agresivo. La respuesta a la quimioterapia estándar también es menos satisfactoria que en los linfomas B.

En el segundo semestre del 2009, la FDA aprobó dos fármacos antitumorales para la terapia sistémica (intravenosa) de linfomas T cutáneos y linfomas T periféricos, respectivamente. Se trata del romidepsin, un inhibidor de histona deacetilasa (para linfomas T cutáneos, segunda línea de terapia sistémica) y del pralatrexate, un antimetabolito antifolato (para linfomas T periféricos en segunda línea de quimioterapia).

Ambos productos presentan un perfil de toxicidad con mielosupresión en las tres progenies (anemia, neutropenia y trombocitopenia), trastornos gastrointestinales y deshidratación. El perfil de toxicidad característico del pralatrexate incluye mucositis y hepatotoxicidad, en tanto que para el romidepsin, las alteraciones ECG y prolongación del intervalo QT son una consideración importante. Ambos fármacos son teratogénicos: categoría D - usar si no hay otra alternativa.

El pralatrexate (del mismo modo que el metotrexato) se administra en inyección intravenosa rápida, semanalmente por 6 semanas , con ciclos de 7 semanas (una de descanso). Se excreta en un buen porcentaje (30-40%) como droga inalterada por la orina. Su depuración se ve enlentecida ante deterioro de la función renal, y como es un ácido orgánico, utiliza el transportador tubular, por lo que la co-administración de antiinflamatorios no-esteroideos, trimetoprima/sulfametoxazol o probenecid prolonga su estadía en el organismo. Se requiere suplementar al paciente con vitamina B12 intramuscular y ácido fólico oral.

El romidepsin se infunde a lo largo de 4 hs por vía intravenosa, por tres semanas consecutivas, con ciclos cada 28 días.

El precio de lista de estos medicamentos en USA puede provocar reacciones agudas: 30.000 dólares (treinta mil) cada mes de tratamiento con pralatrexato.

Saludos,
Pedro Politi

Uso de drogas oncológicas "fuera de indicación" (off label)

El uso de fármacos (oncológicos o no) por fuera de las indicaciones formalmente aprobadas por una agencia regulatoria es muy frecuente, tanto que hay una expresión acuñada en inglés para describirlo: off label; que traducido significa "por fuera del prospecto". En una entrada previa en este blog, se comentó el rol y la finalidad de los prospectos.

¿Cuán bueno o malo es que haya usos fuera de indicación para los fármacos antineoplásicos?
Son muchas y muy evidentes las consecuencias adversas, cada una con sus particularidades:

1. Sustento por evidencia clínica: Dado que las indicaciones formalmente incorporadas al prospecto suelen ser avaladas por ensayos clínicos aleatorizados, bien diseñados y conducidos, la indicación por fuera de lo aprobado habitualmente conlleva un margen de incertidumbre y un aval científico menor, o muy endeble, o a veces inexistente. El contra-argumento más elevado posible frente a la declaración precedente es que hay varios miles de ensayos clínicos en curso (y tentativamente, más de mil ensayos aleatorizados en curso, registrados en bases de datos oficiales, como www.clinicaltrials.gov), por lo que continuamente se comunican resultados de algún ensayo aleatorizado. De hecho, dos grandes reuniones anuales (una, en los EEUU: Sociedad Americana de Oncología Clínica, y otra en Europa: Sociedad Europea de Oncología Médica) son la mayor fuente de presentación oral de nuevos trabajos aleatorizados, multicéntricos, a lo cual debemos agregar un núcleo de publicaciones médicas de primer nivel, con referato independiente (Lancet y Lancet Oncology, Journal of Clinical Oncology, Blood, New England Journal of Medicine y Annals of Internal Medicine). En resumen: la información se renueva rápidamente, y las agencias regulatorias toman un tiempo hasta ponderar, analizar y aceptar (o no) que "se ha consagrado un nuevo estándar". De hecho, son los laboratorios patrocinadores quienes deben iniciar un trámite ante la agencia regulatoria (FDA, EMEA) para analizar una posible nueva indicación. El contra-argumento podría resumirse en que sería posible que un nuevo tratamiento fuese reconocido (con evidencia adecuada) por la comunidad científica (especialistas, expertos) en base a sus méritos, y aún no hubiese sido incorporado al prospecto por motivos burocráticos.

Otro contra-argumento surge del análisis del desarrollo histórico del proceso de aprobación "por indicaciones": este abordaje es relativamente reciente (décadas) en la historia de la Medicina, por lo que hay numerosos fármacos cuya introducción en la práctica ha precedido esta etapa, cuyas indicaciones lucen obsoletas o groseramente insuficientes a la luz de los conocimientos actuales. Es una ardua tarea para cualquier agencia regulatoria, ir depurando y modernizando los prospectos aprobados. Hay muchas antiguallas. La mera existencia de prospectos cuyo texto es obsoleto socava los principios de rigor científico y de toma de decisiones con base en evidencia. Es urgente acelerar el aggiornamiento de los prospectos antiguos (esta consideración se aplica especialmente al área extra-oncológica).

Un torpe contra-argumento es que en la Argentina, la agencia predecesora de la ANMAT (siempre dentro de la órbita del ministerio de salud) tuvo la triste idea de "aprobar medicamentos y no indicaciones". Un ejemplo (hipotético) de tal lenguaje sería: "Fármaco X. Indicaciones: antineoplásico". Sin ninguna caracterización adicional. Tal lenguaje brinda una verdadera "patente de corso" al médico prescriptor. El área no-oncológica, particularmente, rebosa de estos ejemplos. No puede ser utilizado como excusa.

2. Riesgos ocultos (o no tanto) de toxicidad grave o pérdida de la "ventana de oportunidad" de optar por mejores alternativas ("costo de oportunidad"): Es fundamental que los pacientes puedan acceder a la atención por un equipo especializado y experto, que maneje fluidamente el tipo de neoplasia a tratar, y con capacidad y voluntad de prevenir, detectar y tratar los efectos adversos esperables, más la apertura y lucidez para detectar los no esperables o los efectos tóxicos serios e infrecuentes.
Los esquemas terapéuticos evaluados en un número reducido de pacientes seleccionados pueden no representar (y habitualmente, no representan) ni lejanamente el balance riesgo/ beneficio para un paciente individual. Esto es más evidente si se aplica a un paciente extensamente pre-tratado la decisión de administrar una terapia que ha brindado resultados interesantes en un ensayo de fase II. Generalmente, nuestro paciente individual tiene más co-morbilidades y menos reserva funcional que los pacientes incluidos en el ensayo. O (muy importante) la magnitud e intensidad del tratamiento previo de nuestro paciente es tal que hubiese sido excluido de participar en ese ensayo de fase II. La resultante, entonces, puede ser: toxicidad excesiva, seria (a veces, letal), sin beneficio clínico - lo peor de ambos infiernos.

Respecto del "costo de oportunidad": utilizar una terapia experimental en una situación en que hubiese disponible un tratamiento con posibilidad de brindar curación sería una falta profesional grave (salvo extenuantes circunstancias: incapacidad médica de recibir la terapia estándar, contraindicación evidente, o cuidadosa ponderación de riesgo inaceptable en virtud de circunstancias únicas del paciente). Sería "una letal distracción".
Este tipo de problema tiene solución: consultar con un un equipo médico experto, independiente de las presiones de los laboratorios y de los terceros pagadores, debería ser el punto de partida para identificar la mejor alternativa para cada paciente en cada situación, con un planteo "de ajedrez" que contemplara las posibles futuras acciones y que preservara el mayor espectro de opciones terapéuticas a futuro. Nótese que estas consideraciones se aplican no sólo a la terapia fuera de indicación, sino a la estándar. La vida es oportunidad, y no podemos ni debemos desperdiciarla.

Un ejemplo, por la negativa: el uso de radioterapia en extensos sectores del cuerpo, o la selección de drogas que causan profunda caída de la reserva medular son decisiones que, si se tomaran sin adecuada ponderación, podrían comprometer la futura capacidad de un paciente de recibir terapia apropiada.

3. Consideraciones de costo: A menudo, son los fármacos más novedosos y costosos los que motorizan la polémica respecto del uso de fármacos fuera de indicación. Si un nuevo fármaco costara 30.000 dólares por mes de tratamiento, cualquier "tercer pagador" (obra social, prepaga, Estado) pondría el grito en el cielo, y es comprensible por qué.
Pero si alguien indicara un producto barato (ej, tamoxifeno) o una quimioterapia tóxica, dura... pero de bajo costo directo (bajo costo farmacéutico)... a menudo, a casi nadie le importa.
Este posicionamiento "desde el sistema", "desde la caja" o "desde el tercer pagador" desnuda una situación pérfida pero real: es muy raro que un auditor de una obra social o prepaga sea reprendido por haber autorizado un medicamento "barato" a un paciente oncológico, no importa si su indicación fuera racional o no, injustificada o no, inaceptablemente tóxica o no.
Como vemos, la posibilidad de controlar una prescripción de un producto de alto costo es actualmente facilitada por el lenguaje relativamente riguroso de las indicaciones aprobadas. En contraste, fármacos que han sido aprobados hace varias décadas exhiben prospectos que causan alarma entre los expertos, por su vaguedad, sus imprecisiones, y los riesgos involucrados.

Para cambiar el ángulo de análisis, consideremos que hasta aquí la reflexión dio por sentado que las indicaciones aprobadas (al menos, las de las últimas dos décadas) fuesen mayormente adecuadas, sólidas y basadas en evidencia. No es así en todos los casos: pasando revista a los ensayos clínicos considerados por la FDA y a los resultados con los que determinó aprobación de algunos productos, hay margen para una intensa crítica. Ha habido casos de productos de alto costo, aprobados sin evidencia de mejora de la supervivencia (se dio cuenta de ello en este blog), o con "mejora" de la misma en ¡dos semanas!. Claro, todo "estadísticamente significativo". Ha habido fármacos aprobados recientemente sólo en base a tasa de respuestas objetivas, sin beneficio conocido en tiempo a la progresión siquiera.

Una parte del poco aprecio por las indicaciones aprobadas procede del poco aprecio que algunas agencias regulatorias han tenido por los procedimientos de evaluación más robustos y rigurosos.

Sin embargo, no es cuestión de alegar que porque la FDA, la EMEA o la ANMAT hayan tomado decisiones criticables o "de evidencia tenue", pueda un profesional hacer y deshacer a su capricho.

Cuándo podría ser razonable una indicación off label (fuera de lo aprobado regulatoriamente), en Oncología Clínica del adulto?
a. Cuando el prospecto (incluidas las indicaciones) está completamente desactualizado, obsoleto.
b. Cuando hay uno o más ensayos de fase III que avalan eficacia y seguridad aceptable de un tratamiento, el paciente se inscribe en características clínicas similares a las de los pacientes enrolados en esos ensayos, y sólo falta la decisión regulatoria. Notemos que como este criterio pudiera "abrir la puerta" a excesos, deberá ser adecuadamente fundamentado desde la historia clínica y análisis de otras opciones. El médico comprometido sabrá argumentar por su paciente.
c. Cuando un paciente hubiera agotado las opciones "académicamente recomendadas", pero mantuviera un estado clínico muy bueno, y la evaluación clínica y de laboratorio mostrase que estuviera en condiciones de recibir tratamiento adicional. Nuevamente, una situación con potencial de uso discrecional por parte de inescrupulosos. En general, hay patología neoplásica (cáncer de ovario) en que este escenario se presenta con cierta frecuencia. Reflexionemos: para algunas patologías, la consagración de esquemas de segunda y tercera línea es un evento reciente. Es obligación del equipo médico tratante, el ponderar el balance riesgo /beneficio para el paciente individual, examinar con franqueza las posibilidades y brindar una estimación basada en la experiencia y la literatura disponible. Los pacientes deberán comprender que en la mayoría de los casos, existe un comportamiento de "rendimiento decreciente" con cada nuevo tratamiento instituido (hay excepciones).

Como señalara la película "El séptimo sello": continuamos con el ajedrez en la playa. No me digan que no vieron esa película. De Bergmann; imperdible.

Saludos cordiales,
Dr. Pedro Politi