Evaluación farmacogenética molecular en Oncología: a cada uno según su necesidad

Cada vez más se establece un criterio farmacogenético, molecular, para la selección racional de la terapia, y la Oncología Clínica se halla de lleno en esta etapa de transformación. En entradas previas en este blog se comentó que los pacientes que exhiben "mutaciones activadoras" del gen de EGFR (receptor al factor de crecimiento epidérmico) en su tumor de pulmón no-microcítico, tienen una alta probabilidad de responder a uno de los inhibidores orales de tirosina-quinasa acoplados al EGFR, como terapia de primera línea. Tanto es el impacto, que superan la actividad de la quimioterapia convencional de primera línea. Por el contrario, quienes no presentan tales mutaciones tienen mejor resultado clínico con quimioterapia.

En el congreso ASCO 2010 se mostraron resultados preliminares en un pequeño subgrupo de pacientes con cáncer pulmonar no-microcítico: aquellos cuyo tumor expresa el oncogen ALK (acute leukemia-related kinase) exhiben 66% de probabilidad de respuesta clínica con un inhibidor oral experimental de la quinasa asociada a ALK, denominado crizotinib. La toxicidad es digestiva, cutánea y de laboratorio de función hepática.

El número de The New England Journal of Medicine de esta semana comunica una alta tasa de respuestas clínicas en ensayos precoces (fase I y II) de un nuevo inhibidor oral de la BRAF-quinasa mutada. Justamente, cuando BRAF presenta la mutación denominada V600E, se hace vulnerable a este fármaco. En contraste, la misma mutación, que activa constitutivamente la vía de señalización de KRAS, confiere resistencia del cáncer colo-rectal a la terapia con el anticuerpo monoclonal cetuximab (Di Nicolantonio et al. J Clin Oncol 2008; 26: 5702-12).

Vamos hacia un "loteo molecular" de la enfermedad oncológica; hacia un "código de barras" que exponga ante el oncólogo las vías de señalización intracelular que utiliza el tumor de un paciente individual. Si contamos con herramientas adecuadas, podremos ofrecer buenas opciones terapéuticas.

Hay otras implicancias: si el laboratorio patrocinador logró aprobación para un fármaco (por la FDA) SIN el requisito de presencia del blanco molecular ("diana molecular" en correcto castellano) como es el caso del erlotinib y gefitinib, entonces una política de ofrecer (y financiar) el test farmacogenético del EGFR permitiría "dar a cada uno según su necesidad", en base a un criterio racional, científico: la experiencia del Instituto Catalán de Farmacología revela que sobre 2100 casos de cáncer pulmonar, sólo 16.5% presenta alguna de las "mutaciones activadoras" del EGFR que habilitan al uso de erlotinib o gefitinib. En otras palabras: realizar sistemáticamente el análisis genético de EGFR mejora la calidad prescriptiva, aumenta las probabilidades de responder a la terapia - al elegir a los pacientes con mejor chance de respuesta - y optimiza el manejo de recursos. A cada uno según su necesidad.

Hoy en día, el criterio farmacogenético de detectar la presencia del blanco (diana) molecular como requisito para la terapia se da en el tratamiento del cáncer colo-rectal metastásico: si no hay análisis molecular del status de KRAS, no hay autorización para recibir cetuximab. Con una prevalencia estimada de 30-40% para la mutación de KRAS que descarta el uso de cetuximab por asociarse con una tasa de respuesta de 1.2% (Karapetis et al. N Engl J Med 2008; 359: 1757), el laboratorio que comercializa el cetuximab en la Argentina ofrece cubrir los costos del test farmacogenético (seguramente, hizo números y vio que le conviene: realizar sistemáticamente el test habilita a 60-70% de los pacientes a recibir cetuximab). Sin embargo, sólo 15-21% de los pacientes responden a cetuximab. Una simple aritmética concluye que el status de KRAS es un imperfecto predictor de respuesta o de beneficio clínico con cetuximab. Ahí es donde entra en juego BRAF: la presencia de mutación en la secuencia de BRAF explica un 20% más de la resistencia a cetuximab - aún cuando KRAS no esté mutado.

En otras palabras: queda mucho por andar, pero hay progreso en delinear qué chance tiene el paciente ANTES de iniciar la terapia. En este punto resulta clave el tiempo hasta el reporte del estudio: tiempos de 2-3 semanas se hallan en el límite de lo que un paciente y su oncólogo pueden tolerar. Si a eso sumamos que algunos tacos en parafina no permiten rescatar ADN en buenas condiciones para la amplificación y secuenciación, vemos que aún no se ha optimizado suficientemente el mecanismo diagnóstico molecular.

Otro inconveniente es la distribución geográfica limitada de los laboratorios en condiciones de realizar estos tests en condiciones de calidad: ni siquiera todas las grandes ciudades de la Argentina cuentan con un laboratorio adecuado. Según la mejor información de que dispongo, al momento hay tales laboratorios en Buenos Aires (más de seis), Córdoba y Rosario. Es poco.

En resumen: estamos en épocas de cambios. Debemos aprender a sacar el mejor resultado para beneficio de nuestros pacientes.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi