Con la creciente disponibilidad de herramientas para diagnóstico molecular (genético-molecular) y farmacogenómica, la práctica de la Oncología Clínica contempla un escenario interesantísimo: la posibilidad de "dar a cada uno según su necesidad", en base al factor conocimiento.
En efecto, estudios genético-moleculares disponibles en nuestro medio permiten: 1. refinar el diagnóstico, más allá de lo provisto por la microscopía óptica con tinción e inmunomarcación; 2. corroborar o descartar la presencia del blanco molecular que el médico desea atacar; en otras palabras, selección racional de la terapia; 3. identificación de factores predictivos de respuesta, o por el contrario, de resistencia a una terapia en particular (de modo de no exponer al paciente a los efectos tóxicos de una terapia predestinada a fallar); 4. identificación de pacientes en riesgo de presentar toxicidad grave o letal por la terapia que se consideraba indicar (farmacogenética).
Los tres primeros objetivos requerirán una muestra de tejido tumoral, sea fresco o fijado en parafina. De esa muestra se extraerá ADN y se lo amplificará mediante la técnica de PCR, para luego examinar (sea mediante tecnología de microarrays o mediante electroforesis capilar) las secuencia de bases, y establecer si se halla presente la mutación, deleción, inserción de interés.
La consecuencia clínica es que se selecciona racionalmente la terapia, se racionaliza también la asignación de recursos costosos en drogas o agentes biológicos (decenas de miles de pesos - o dólares- mensuales), y se obtiene una mejor tasa de respuestas y beneficio clínico, porque estamos preseleccionando a los pacientes con buena chance de responder a las terapias. Esto también es útil a los fines de la investigación clínica.
Hay más ejemplos: la presencia de un oncogen mutado (K-RAS; BRAF) en determinados codones predice resistencia al anticuerpo monoclonal cetuximab. Estas mutaciones explican algo más del 40% de la resistencia al producto. De otro modo: proveer este test evita que 40% de los pacientes con cáncer de colon o recto reciban un producto destinado a darles solamente inconvenientes y toxicidad - con un costo de decenas de miles de pesos mensuales en la Argentina. Del mismo modo, si testeamos el gen del EGFR (receptor al factor de crecimiento epidérmico), identificaremos ese 16% de los pacientes que tienen buena chance de responder a erlotinib o gefitinib - y que NO se beneficiarían con quimioterapia. De un plumazo, cae la prescripción irracional de estos dos productos costosos, y simultáneamente, quien lo recibe tendrá al menos 60-70% de chance de beneficiarse. Más aún, nadie que no presente alguna de las "mutaciones activadoras" sufrirá toxicidad (alopecia parcial, rash acneiforme, diarrea) por estos fármacos sin posibilidad de beneficio. El factor conocimiento puesto a buen uso.
El estudio farmacogenómico busca en cambio identificar, a partir de una muestra de sangre venosa, secuencias genéticas (en los leucocitos) que identifiquen pacientes heterocigotas u homocigotas para un polimorfismo genético preestablecido, que sabemos lleva a una reducción sustancial de la actividad de una o varias enzimas detoxificadoras del fármaco en cuestión. Sabemos que en la leucemia linfática aguda, uno de cada 200 niños porta un polimorfismo homocigoto de la enzima TPMT (tiopurina-metiltransferasa), detoxificadora de la mercaptopurina. Este niño de entre 200 está destinado a morir por toxicidad si no ajustamos la dosis. Del mismo modo, los pacientes con determinados polimorfismos genéticos de la enzima DPD, detoxificadora del fluorouracilo y de la capecitabina (1 en 300 aprox) enfrentan un riesgo de toxicidad grave o potencialmente letal, y también el 15-30% de quienes reciban el citotóxico intravenoso, irinotecan, si exhiben un polimorfismo especial (llamado TA indel*28) en el gen de la enzima detoxificadora, UGT 1A1 o glucuroniltransferasa.
Por lo tanto, este conocimiento anticipado permite al médico tomar medidas de protección, tales como cambiar la droga, modificar el esquema o la dosis, modificar las medidas de protección. Que nadie sufra (ni muera) si hay algo que pudiéramos hacer razonablemente para evitarlo.
Un argumento más? La recomendación de estos estudios genéticos ya ha sido incorporada a los respectivos prospectos (definición de prospecto: papel que los médicos despreciamos, y que leen en detalle los pacientes... y sus abogados).
Cada uno de estos tests se hace una sola vez en la vida, y su costo es, en general, menor que el de una resonancia nuclear magnética con gadolinio (de las que ordenamos los oncólogos diariamente sin pestañear).
La adopción de esta tecnología será beneficiosa para todos. Qué esperamos para mejorar la calidad de nuestra práctica oncológica clínica?
Cordialmente,
Dr. Pedro Politi
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