Novedades del congreso de Oncología 2010

Todos los años vivimos la misma rutina: hay dos congresos de alta relevancia en el área de la Oncología Clínica: el de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO por sus siglas), en mayo o junio, en EEUU, y el de la Sociedad Europea (ESMO por sus siglas), en octubre.

En esta oportunidad, más de 25.000 participantes se reunieron en Chicago para analizar más de 2.000 presentaciones. El show mediático acoplado al congreso es un capítulo aparte: es la gran vidriera para "vender" y promocionar productos y servicios. La FDA observa, y en ocasiones advierte a quienes se pasan de la raya. El programa científico es vasto, y objeto de escrutinio por los investigadores, las instituciones y...Wall Street.

En medio de este show, ¿habrá algo para los pacientes? Aparentemente, sí. Por primera vez, un anticuerpo monoclonal brinda beneficio clínico en melanoma, se mejoran los resultados del imatinib con otros fámaco orales en leucemia mieloide crónica, se logra más del 55% de respuesta objetiva en un subgrupo de pacientes con cáncer pulmonar - molecularmente definido - y se afirma el rol de un anticuerpo monoclonal en cáncer de ovario.

Estos resultados pueden ser vistos como cambios incrementales, modestos. También podrían señalar un gradual pasaje a la madurez de ciertos productos dirigidos contra "nuevos blancos moleculares". La vieja quimioterapia aún no ha sido erradicada o superada en algunos tumores comunes. Queda mucho por lograr. Un gran problema es quién pagará por toda esta fiesta.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Diagnóstico molecular y farmacogenómica en Oncología

Con la creciente disponibilidad de herramientas para diagnóstico molecular (genético-molecular) y farmacogenómica, la práctica de la Oncología Clínica contempla un escenario interesantísimo: la posibilidad de "dar a cada uno según su necesidad", en base al factor conocimiento.

En efecto, estudios genético-moleculares disponibles en nuestro medio permiten: 1. refinar el diagnóstico, más allá de lo provisto por la microscopía óptica con tinción e inmunomarcación; 2. corroborar o descartar la presencia del blanco molecular que el médico desea atacar; en otras palabras, selección racional de la terapia; 3. identificación de factores predictivos de respuesta, o por el contrario, de resistencia a una terapia en particular (de modo de no exponer al paciente a los efectos tóxicos de una terapia predestinada a fallar); 4. identificación de pacientes en riesgo de presentar toxicidad grave o letal por la terapia que se consideraba indicar (farmacogenética).

Los tres primeros objetivos requerirán una muestra de tejido tumoral, sea fresco o fijado en parafina. De esa muestra se extraerá ADN y se lo amplificará mediante la técnica de PCR, para luego examinar (sea mediante tecnología de microarrays o mediante electroforesis capilar) las secuencia de bases, y establecer si se halla presente la mutación, deleción, inserción de interés.

La consecuencia clínica es que se selecciona racionalmente la terapia, se racionaliza también la asignación de recursos costosos en drogas o agentes biológicos (decenas de miles de pesos - o dólares- mensuales), y se obtiene una mejor tasa de respuestas y beneficio clínico, porque estamos preseleccionando a los pacientes con buena chance de responder a las terapias. Esto también es útil a los fines de la investigación clínica.

Hay más ejemplos: la presencia de un oncogen mutado (K-RAS; BRAF) en determinados codones predice resistencia al anticuerpo monoclonal cetuximab. Estas mutaciones explican algo más del 40% de la resistencia al producto. De otro modo: proveer este test evita que 40% de los pacientes con cáncer de colon o recto reciban un producto destinado a darles solamente inconvenientes y toxicidad - con un costo de decenas de miles de pesos mensuales en la Argentina. Del mismo modo, si testeamos el gen del EGFR (receptor al factor de crecimiento epidérmico), identificaremos ese 16% de los pacientes que tienen buena chance de responder a erlotinib o gefitinib - y que NO se beneficiarían con quimioterapia. De un plumazo, cae la prescripción irracional de estos dos productos costosos, y simultáneamente, quien lo recibe tendrá al menos 60-70% de chance de beneficiarse. Más aún, nadie que no presente alguna de las "mutaciones activadoras" sufrirá toxicidad (alopecia parcial, rash acneiforme, diarrea) por estos fármacos sin posibilidad de beneficio. El factor conocimiento puesto a buen uso.

El estudio farmacogenómico busca en cambio identificar, a partir de una muestra de sangre venosa, secuencias genéticas (en los leucocitos) que identifiquen pacientes heterocigotas u homocigotas para un polimorfismo genético preestablecido, que sabemos lleva a una reducción sustancial de la actividad de una o varias enzimas detoxificadoras del fármaco en cuestión. Sabemos que en la leucemia linfática aguda, uno de cada 200 niños porta un polimorfismo homocigoto de la enzima TPMT (tiopurina-metiltransferasa), detoxificadora de la mercaptopurina. Este niño de entre 200 está destinado a morir por toxicidad si no ajustamos la dosis. Del mismo modo, los pacientes con determinados polimorfismos genéticos de la enzima DPD, detoxificadora del fluorouracilo y de la capecitabina (1 en 300 aprox) enfrentan un riesgo de toxicidad grave o potencialmente letal, y también el 15-30% de quienes reciban el citotóxico intravenoso, irinotecan, si exhiben un polimorfismo especial (llamado TA indel*28) en el gen de la enzima detoxificadora, UGT 1A1 o glucuroniltransferasa.

Por lo tanto, este conocimiento anticipado permite al médico tomar medidas de protección, tales como cambiar la droga, modificar el esquema o la dosis, modificar las medidas de protección. Que nadie sufra (ni muera) si hay algo que pudiéramos hacer razonablemente para evitarlo.

Un argumento más? La recomendación de estos estudios genéticos ya ha sido incorporada a los respectivos prospectos (definición de prospecto: papel que los médicos despreciamos, y que leen en detalle los pacientes... y sus abogados).

Cada uno de estos tests se hace una sola vez en la vida, y su costo es, en general, menor que el de una resonancia nuclear magnética con gadolinio (de las que ordenamos los oncólogos diariamente sin pestañear).

La adopción de esta tecnología será beneficiosa para todos. Qué esperamos para mejorar la calidad de nuestra práctica oncológica clínica?

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Hepatitis C y cáncer renal: ¿asociación?

Un interesante trabajo recientemente publicado sugiere asociación entre infección por el virus de hepatitis C y riesgo incrementado de cáncer renal (Gordon SC, Moonka D, Brown KA, Rogers C, Huang MA, Bhatt N, Lamerato L. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Apr;19(4):1066-73).

Es bien conocido que la infección crónica con el virus de hepatitis C (HCV) se asocia con un riesgo incrementado de desarrollar hepatocarcinoma. Pero quizás nuestra visión médica sobre la hepatitis C requiere ser re-educada: se trata de una patología sistémica, que en ocasiones se acompaña de crioglobulinemia y vasculitis, con capacidad de integrar secuencias en el genoma de las células huésped, potencialmente, en cualquier tejido del organismo. Una interesante revisión plantea las complicaciones extra-hepáticas de la hepatitis C, clasificándolas en vinculadas con crioglobulinemia o no (Sterling RK, Bralow S. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 53-9). Las asociadas con crioglobulinemia mixta exhiben manifestaciones dermatológicas, neurológicas, renales y reumatológicas, en tanto que las no-crioglobulinémicas (o no claramente vinculadas a crioglobulinemia) incluyen vasculitis sistémica, linfoma, porfiria cutánea tarda y los síndromes sicca.

Por otra parte, la incidencia del cáncer renal está en aumento (ver entradas previas en este blog) sin una explicación clara y convincente. Un grupo de investigadores del Hospital Henry Ford de Detroit, USA, examinó una base de datos del sistema de salud de esa institución, analizando los registros administrativos de más de 67.000 pacientes a los que se realizó al menos un test para hepatitis C entre 1997 y 2006, y que fueron seguidos hasta 2008. En esta cohorte de pacientes, se diagnosticó cáncer renal en 17 de 3.057 pacientes seropositivos para HCV (0.6%). En contraste, ese tumor se diagnosticó en 0.3% (177 de 64.000) de los pacientes HCV-negativos. El hazard ratio para cáncer renal fue 2.20 para los pacientes HCV-positivos, con un intervalo de confianza de 1.32-3.67; P = 0.0025. Mediante análisis multivariado que incluyó sexo, raza y presencia o no de enfermedad renal crónica, el hazard ratio para cáncer renal en los pacientes HCV-positivos fue 1.77 (intervalo de confianza: 1.05-2.98; P = 0.0313).

Si bien hacen falta más estudios para corroborar esta asociación, y en caso de confirmación, delinear adecuadas estrategias de monitoreo y prevención, es importante tener en cuenta esta posibilidad. Los mecanismos que explicarían esta potencial asociación aún no quedan claros, pero es tentador especular que la inserción de secuencias virales en el genoma pudiera jugar un rol.

Quién debería hacerse cargo del control de síntomas y terapia del dolor de los pacientes oncológicos?

Por años vengo dando mi opinión a quien quiera oírla: sostengo que somos los oncólogos los que debemos hacernos cargo del "control de síntomas", de la terapia del dolor y de asegurar la mejor calidad de vida posible de los pacientes oncológicos - porque es parte de nuestra responsabilidad de cuidado integral, y porque creo que emana de nuestro compromiso profesional.

Hay otras visiones, con sus respetables argumentos: que hace falta un alto nivel de dedicación y de entrenamiento especializado para manejar óptimamente esos temas - capacidades y entrenamiento que no todos los oncólogos tenemos - y que la visión de los oncólogos, de estar tan enfocada a "tratar el cáncer" puede comprometer nuestra visión global del paciente. Dicho en inglés, que los oncólogos pondríamos "cure" por encima de "care" (cura por encima de cuidado, atención integral).

Tanto la Oncología Clínica como los Cuidados Paliativos representan una formación "post-básica", es decir, vienen naturalmente luego de una formación clínica general.

El amplio espectro de los desafíos clínicos que se presentan (dolor, disnea, eventos tromboembólicos, complicaciones gastrointestinales, neurológicas y otras, deshidratación y trastornos hidroelectrolíticos, alimentación, aspectos filosóficos, éticos, culturales, religiosos, psicológicos) se supone sería mejor manejado en equipo, y en lo posible, con miembros que tuviesen una formación amplia.

Por otra parte, se observa una tendencia a "tercerizar el dolor", a "tercerizar el manejo del sufrimiento" por parte de algunas especialidades.

Cómo lo ven?

Saludos cordiales,
Pedro Politi

Cáncer de riñón: ¿en aumento? ¿por qué?

No suele fallar: una vez que los laboratorios farmacéuticos desarrollan nuevas terapias para una condición clínica, el ojo y el "spot" de la atención de los medios de comunicación se posa sobre esa condición. ¿Estrategia de marketing, publicidad indirecta, sincero interés ("justo ahora, que hay nuevas terapias")?.

A fin de examinar someramente los datos disponibles de incidencia y mortalidad por cáncer renal, recurrí a la página del ministerio de salud argentino: lamentablemente, la última compilación estadística publicada recolecta sólo los datos de mortalidad (datos de incidencia o prevalencia: ni lo sueñen!) hasta el año 2006 incluido. Y para peor, no desglosa la información para cáncer renal, sino que la engloba bajo "otras neoplasias malignas".

A modo de resumen, para los lectores muy ocupados:

• El carcinoma renal representa poco menos que el 3% de todos los cánceres – en estadísticas de USA, lo cual se traduce en 39.000 casos nuevos anuales y 13.000 muertes por año en ese país (Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics 2006. CA Cancer J Clin 2006;56:106-130).

• Los datos locales no son extremadamente confiables, pero esta enfermedad no es rara en nuestro medio. El Atlas de Mortalidad por Cáncer de la Republica Argentina, en parte financiado por el mismo ministerio, provee una aproximación: 4.388 muertes por cáncer de riñón entre 1997-2001, para una tasa de mortalidad promedio – ajustada por edad - de 5.1/ 100.000 habitantes/ año, en varones, frente a 2.045 muertes por la misma causa en mujeres, en el mismo período, para una tasa de mortalidad promedio – ajustada por edad– de 1.7/ 100.000 (Matos E, et al. Atlas de mortalidad por cáncer en la Argentina. 1997-2001. http://www.asarca.org.ar/archivos/AtlasMortalidadCancerArg97-01.pdf. ).
• En resumen, algo menos que 1.500 muertes anuales por cáncer renal en la Argentina de 1997-2001, computando ambos sexos. Y sin datos recientes.

• En la República de Chile, los datos registrados para el año 1998 arrojan tasas de mortalidad ajustada por cáncer renal de 3.9 y 2.3/100.000 para varones y mujeres, respectivamente. (Medina E, Kaempffer A. Mortalidad por cancer en Chile: consideraciones epidemiológicas. Rev Méd Chile 2001; 129 (10) . doi: 10.4067/S0034-98872001001000014 http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034-98872001001000014&script=sci_arttext)

• La incidencia de cáncer renal parece hallarse en aumento en España, con estimaciones de incremento del 3% anual en la tasa de incidencia, con unos 3.000 casos nuevos por año ( http://www.portalesmedicos.com/noticias/curso_tratamiento_cancer_renal_070402.htm ).

• La mortalidad por cáncer renal aumentó en Chile, pasando de 3.1 a 3.9/ 100.000, entre 1990 y 1998.

• Entre los factores de riesgo para contraer cáncer renal se hallan: predisposición genética (diversos síndromes infrecuentes, y en especial, mutaciones como la de Von Hippel-Lindau o VHL), obesidad, sedentarismo, tabaquismo, hipertensión arterial y enfermedad renal poliquística.
• Es posible que la amplia difusión del hábito tabáquico, el estilo de vida sedentario, la dieta más rica en grasas y calorías, la obesidad o sobrepeso, y la diabetes mellitus sean factores que - hipotéticamente - estuvieran impulsando este aparente aumento en incidencia y mortalidad por cáncer de riñón.

Saludos cordiales,

Pedro Politi

Linfomas cutáneos: conceptos introductorios

En conjunto, los linfomas cutáneos representan un pequeño porcentaje de los linfomas no-Hodgkin. Las entidades nosológicas que acuden primero a la mente incluyen dos grupos (linfomas cutáneos a células T, y linfomas periféricos a células T - no todos). Adicionalmente, algunos linfomas B pueden comprometer secundariamente la piel, si bien esto es infrecuente.

El grupo de linfomas a células T que comprometen la piel está conformado por células relativamente maduras. ¿Cómo llegan a la piel estas células, o cómo se quedan allí? Se piensa que exhiben proteínas de superficie específicas, las cuales se ligan con moléculas de adhesión. Por ejemplo, el antígeno cutáneo linfoide (CLA), que es reconocido por E-selectina (molécula de adhesión). Los linfocitos que conforman los linfomas T cutáneos son del tipo CD4+, helper. Estimulan la producción de inmunoglobulinas, mediante la secreción de citoquinas (IL-4 y otras), y exhiben receptores a quimioquinas en su membrana.
Clínicamente, los linfomas T cutáneos exhiben un curso dilatado, y su diagnóstico suele eludir los esfuerzos médicos por años. Los pacientes reciben "etiquetas diagnósticas" variadas: prurigo, eritema, rosácea (??), erupción cutánea por fármacos... casi de todo. Esto no es casual: la etapa inicial se caracteriza por un eritema macular, en tronco y áreas generalmente no expuestas al sol. Puede haber prurito. No es común que se indique una biopsia con inmunomarcación en tales casos; muchas veces se indica tratamiento empírico, que puede mejorar temporalmente el eritema.
Mucho tiempo después, la erupción macular se consolida en forma de placas, y mucho después son verdaderos tumores, de aspecto vegetante, y ocasionalmente, de "brillo metálico". Este es el ciclo evolutivo de lo que llamamos "micosis fungoide", (que no es una micosis, sino un linfoma T cutáneo), por el aspecto fungante, vegetante, de los tumores en etapa tardía.
Recordemos que hay una forma con extenso y severo compromiso sistémico, el Síndrome de Sézary, con células circulantes características (también denominado Baccareda-Sézary en nuestro medio).

Los linfomas periféricos a células T representan un amplio espectro de formas clínicas, de las cuales algunas comprometen la piel; la mayoría presenta linfadenopatía importante. Son más agresivos que los linfomas B "indolentes", por lo que suele agrupárselos con los de curso intermedio o agresivo. La respuesta a la quimioterapia estándar también es menos satisfactoria que en los linfomas B.

En el segundo semestre del 2009, la FDA aprobó dos fármacos antitumorales para la terapia sistémica (intravenosa) de linfomas T cutáneos y linfomas T periféricos, respectivamente. Se trata del romidepsin, un inhibidor de histona deacetilasa (para linfomas T cutáneos, segunda línea de terapia sistémica) y del pralatrexate, un antimetabolito antifolato (para linfomas T periféricos en segunda línea de quimioterapia).

Ambos productos presentan un perfil de toxicidad con mielosupresión en las tres progenies (anemia, neutropenia y trombocitopenia), trastornos gastrointestinales y deshidratación. El perfil de toxicidad característico del pralatrexate incluye mucositis y hepatotoxicidad, en tanto que para el romidepsin, las alteraciones ECG y prolongación del intervalo QT son una consideración importante. Ambos fármacos son teratogénicos: categoría D - usar si no hay otra alternativa.

El pralatrexate (del mismo modo que el metotrexato) se administra en inyección intravenosa rápida, semanalmente por 6 semanas , con ciclos de 7 semanas (una de descanso). Se excreta en un buen porcentaje (30-40%) como droga inalterada por la orina. Su depuración se ve enlentecida ante deterioro de la función renal, y como es un ácido orgánico, utiliza el transportador tubular, por lo que la co-administración de antiinflamatorios no-esteroideos, trimetoprima/sulfametoxazol o probenecid prolonga su estadía en el organismo. Se requiere suplementar al paciente con vitamina B12 intramuscular y ácido fólico oral.

El romidepsin se infunde a lo largo de 4 hs por vía intravenosa, por tres semanas consecutivas, con ciclos cada 28 días.

El precio de lista de estos medicamentos en USA puede provocar reacciones agudas: 30.000 dólares (treinta mil) cada mes de tratamiento con pralatrexato.

Saludos,
Pedro Politi

Uso de drogas oncológicas "fuera de indicación" (off label)

El uso de fármacos (oncológicos o no) por fuera de las indicaciones formalmente aprobadas por una agencia regulatoria es muy frecuente, tanto que hay una expresión acuñada en inglés para describirlo: off label; que traducido significa "por fuera del prospecto". En una entrada previa en este blog, se comentó el rol y la finalidad de los prospectos.

¿Cuán bueno o malo es que haya usos fuera de indicación para los fármacos antineoplásicos?
Son muchas y muy evidentes las consecuencias adversas, cada una con sus particularidades:

1. Sustento por evidencia clínica: Dado que las indicaciones formalmente incorporadas al prospecto suelen ser avaladas por ensayos clínicos aleatorizados, bien diseñados y conducidos, la indicación por fuera de lo aprobado habitualmente conlleva un margen de incertidumbre y un aval científico menor, o muy endeble, o a veces inexistente. El contra-argumento más elevado posible frente a la declaración precedente es que hay varios miles de ensayos clínicos en curso (y tentativamente, más de mil ensayos aleatorizados en curso, registrados en bases de datos oficiales, como www.clinicaltrials.gov), por lo que continuamente se comunican resultados de algún ensayo aleatorizado. De hecho, dos grandes reuniones anuales (una, en los EEUU: Sociedad Americana de Oncología Clínica, y otra en Europa: Sociedad Europea de Oncología Médica) son la mayor fuente de presentación oral de nuevos trabajos aleatorizados, multicéntricos, a lo cual debemos agregar un núcleo de publicaciones médicas de primer nivel, con referato independiente (Lancet y Lancet Oncology, Journal of Clinical Oncology, Blood, New England Journal of Medicine y Annals of Internal Medicine). En resumen: la información se renueva rápidamente, y las agencias regulatorias toman un tiempo hasta ponderar, analizar y aceptar (o no) que "se ha consagrado un nuevo estándar". De hecho, son los laboratorios patrocinadores quienes deben iniciar un trámite ante la agencia regulatoria (FDA, EMEA) para analizar una posible nueva indicación. El contra-argumento podría resumirse en que sería posible que un nuevo tratamiento fuese reconocido (con evidencia adecuada) por la comunidad científica (especialistas, expertos) en base a sus méritos, y aún no hubiese sido incorporado al prospecto por motivos burocráticos.

Otro contra-argumento surge del análisis del desarrollo histórico del proceso de aprobación "por indicaciones": este abordaje es relativamente reciente (décadas) en la historia de la Medicina, por lo que hay numerosos fármacos cuya introducción en la práctica ha precedido esta etapa, cuyas indicaciones lucen obsoletas o groseramente insuficientes a la luz de los conocimientos actuales. Es una ardua tarea para cualquier agencia regulatoria, ir depurando y modernizando los prospectos aprobados. Hay muchas antiguallas. La mera existencia de prospectos cuyo texto es obsoleto socava los principios de rigor científico y de toma de decisiones con base en evidencia. Es urgente acelerar el aggiornamiento de los prospectos antiguos (esta consideración se aplica especialmente al área extra-oncológica).

Un torpe contra-argumento es que en la Argentina, la agencia predecesora de la ANMAT (siempre dentro de la órbita del ministerio de salud) tuvo la triste idea de "aprobar medicamentos y no indicaciones". Un ejemplo (hipotético) de tal lenguaje sería: "Fármaco X. Indicaciones: antineoplásico". Sin ninguna caracterización adicional. Tal lenguaje brinda una verdadera "patente de corso" al médico prescriptor. El área no-oncológica, particularmente, rebosa de estos ejemplos. No puede ser utilizado como excusa.

2. Riesgos ocultos (o no tanto) de toxicidad grave o pérdida de la "ventana de oportunidad" de optar por mejores alternativas ("costo de oportunidad"): Es fundamental que los pacientes puedan acceder a la atención por un equipo especializado y experto, que maneje fluidamente el tipo de neoplasia a tratar, y con capacidad y voluntad de prevenir, detectar y tratar los efectos adversos esperables, más la apertura y lucidez para detectar los no esperables o los efectos tóxicos serios e infrecuentes.
Los esquemas terapéuticos evaluados en un número reducido de pacientes seleccionados pueden no representar (y habitualmente, no representan) ni lejanamente el balance riesgo/ beneficio para un paciente individual. Esto es más evidente si se aplica a un paciente extensamente pre-tratado la decisión de administrar una terapia que ha brindado resultados interesantes en un ensayo de fase II. Generalmente, nuestro paciente individual tiene más co-morbilidades y menos reserva funcional que los pacientes incluidos en el ensayo. O (muy importante) la magnitud e intensidad del tratamiento previo de nuestro paciente es tal que hubiese sido excluido de participar en ese ensayo de fase II. La resultante, entonces, puede ser: toxicidad excesiva, seria (a veces, letal), sin beneficio clínico - lo peor de ambos infiernos.

Respecto del "costo de oportunidad": utilizar una terapia experimental en una situación en que hubiese disponible un tratamiento con posibilidad de brindar curación sería una falta profesional grave (salvo extenuantes circunstancias: incapacidad médica de recibir la terapia estándar, contraindicación evidente, o cuidadosa ponderación de riesgo inaceptable en virtud de circunstancias únicas del paciente). Sería "una letal distracción".
Este tipo de problema tiene solución: consultar con un un equipo médico experto, independiente de las presiones de los laboratorios y de los terceros pagadores, debería ser el punto de partida para identificar la mejor alternativa para cada paciente en cada situación, con un planteo "de ajedrez" que contemplara las posibles futuras acciones y que preservara el mayor espectro de opciones terapéuticas a futuro. Nótese que estas consideraciones se aplican no sólo a la terapia fuera de indicación, sino a la estándar. La vida es oportunidad, y no podemos ni debemos desperdiciarla.

Un ejemplo, por la negativa: el uso de radioterapia en extensos sectores del cuerpo, o la selección de drogas que causan profunda caída de la reserva medular son decisiones que, si se tomaran sin adecuada ponderación, podrían comprometer la futura capacidad de un paciente de recibir terapia apropiada.

3. Consideraciones de costo: A menudo, son los fármacos más novedosos y costosos los que motorizan la polémica respecto del uso de fármacos fuera de indicación. Si un nuevo fármaco costara 30.000 dólares por mes de tratamiento, cualquier "tercer pagador" (obra social, prepaga, Estado) pondría el grito en el cielo, y es comprensible por qué.
Pero si alguien indicara un producto barato (ej, tamoxifeno) o una quimioterapia tóxica, dura... pero de bajo costo directo (bajo costo farmacéutico)... a menudo, a casi nadie le importa.
Este posicionamiento "desde el sistema", "desde la caja" o "desde el tercer pagador" desnuda una situación pérfida pero real: es muy raro que un auditor de una obra social o prepaga sea reprendido por haber autorizado un medicamento "barato" a un paciente oncológico, no importa si su indicación fuera racional o no, injustificada o no, inaceptablemente tóxica o no.
Como vemos, la posibilidad de controlar una prescripción de un producto de alto costo es actualmente facilitada por el lenguaje relativamente riguroso de las indicaciones aprobadas. En contraste, fármacos que han sido aprobados hace varias décadas exhiben prospectos que causan alarma entre los expertos, por su vaguedad, sus imprecisiones, y los riesgos involucrados.

Para cambiar el ángulo de análisis, consideremos que hasta aquí la reflexión dio por sentado que las indicaciones aprobadas (al menos, las de las últimas dos décadas) fuesen mayormente adecuadas, sólidas y basadas en evidencia. No es así en todos los casos: pasando revista a los ensayos clínicos considerados por la FDA y a los resultados con los que determinó aprobación de algunos productos, hay margen para una intensa crítica. Ha habido casos de productos de alto costo, aprobados sin evidencia de mejora de la supervivencia (se dio cuenta de ello en este blog), o con "mejora" de la misma en ¡dos semanas!. Claro, todo "estadísticamente significativo". Ha habido fármacos aprobados recientemente sólo en base a tasa de respuestas objetivas, sin beneficio conocido en tiempo a la progresión siquiera.

Una parte del poco aprecio por las indicaciones aprobadas procede del poco aprecio que algunas agencias regulatorias han tenido por los procedimientos de evaluación más robustos y rigurosos.

Sin embargo, no es cuestión de alegar que porque la FDA, la EMEA o la ANMAT hayan tomado decisiones criticables o "de evidencia tenue", pueda un profesional hacer y deshacer a su capricho.

Cuándo podría ser razonable una indicación off label (fuera de lo aprobado regulatoriamente), en Oncología Clínica del adulto?
a. Cuando el prospecto (incluidas las indicaciones) está completamente desactualizado, obsoleto.
b. Cuando hay uno o más ensayos de fase III que avalan eficacia y seguridad aceptable de un tratamiento, el paciente se inscribe en características clínicas similares a las de los pacientes enrolados en esos ensayos, y sólo falta la decisión regulatoria. Notemos que como este criterio pudiera "abrir la puerta" a excesos, deberá ser adecuadamente fundamentado desde la historia clínica y análisis de otras opciones. El médico comprometido sabrá argumentar por su paciente.
c. Cuando un paciente hubiera agotado las opciones "académicamente recomendadas", pero mantuviera un estado clínico muy bueno, y la evaluación clínica y de laboratorio mostrase que estuviera en condiciones de recibir tratamiento adicional. Nuevamente, una situación con potencial de uso discrecional por parte de inescrupulosos. En general, hay patología neoplásica (cáncer de ovario) en que este escenario se presenta con cierta frecuencia. Reflexionemos: para algunas patologías, la consagración de esquemas de segunda y tercera línea es un evento reciente. Es obligación del equipo médico tratante, el ponderar el balance riesgo /beneficio para el paciente individual, examinar con franqueza las posibilidades y brindar una estimación basada en la experiencia y la literatura disponible. Los pacientes deberán comprender que en la mayoría de los casos, existe un comportamiento de "rendimiento decreciente" con cada nuevo tratamiento instituido (hay excepciones).

Como señalara la película "El séptimo sello": continuamos con el ajedrez en la playa. No me digan que no vieron esa película. De Bergmann; imperdible.

Saludos cordiales,
Dr. Pedro Politi