Un interesante ensayo clínico publicado esta semana en The New England Journal of Medicine fortalece la idea de la selección terapéutica en base al perfil genético-molecular en cáncer de pulmón a células no-pequeñas, en etapa metastásica.
El grupo de investigación oncológica autodenominado "del Norte-Este de Japón" asignó aleatoriamente 230 pacientes cuyo tumor exhibiera mutaciones activadoras del gen de EGFR (receptor al factor de crecimiento epidérmico; HER-1) a recibir quimioterapia estándar de primera línea con paclitaxel y carboplatino, o bien gefitinib (un inhibidor de la tirosina-quinasa acoplada al EGFR) y comunicó los resultados de supervivencia global y libre de progresión en los primeros 200 pacientes evaluables (Maemondo M et al. N Engl J Med 2010; 362: 2380).
La supervivencia mediana libre de progresión fue de 10.8 meses con gefitinib versus 5.4 meses con quimioterapia estándar (P <>P<0.001). La supervivencia global mediana no se modificó significativamente. El perfil de efectos adversos comunes con gefitinib fue rash y elevación de transaminasas, en tanto que con quimioterapia, la toxicidad conocida: neutropenia, anemia, hiporexia, alopecia y neuropatía periférica. Un paciente falleció por enfermedad pulmonar intersticial en la rama gefitinib.
Corresponde clarificar diversos puntos: en Japón en particular, y en el este de Asia en general, se ha comunicado una frecuencia de mutaciones del EGFR en cáncer de pulmón que triplica o quintuplica la tasa reportada en EEUU. Por otra parte, también se ha observado en Japón una incidencia de enfermedad pulmonar intersticial grave o letal que casi decuplica la reportada en EEUU.
Otro punto importante es que el diseño de este ensayo clínico no formuló recomendaciones ni lineamientos sobre la terapia de segunda línea (es decir, a la progresión de enfermedad). De este modo, asimetrías o falta de balance en la asignación no-aleatorizada de ulterior terapia podría influir en la supervivencia global.
El mensaje central de este ensayo clínico viene a apoyar el concepto del uso inteligente de la herramienta genético-molecular, o farmacogenética: si se detecta el blanco molecular, puede seleccionar adecuadamente la terapia. Es importante recordar que ninguna de estas terapias se halla exenta de toxicidad.
La perspectiva de investigación ha habierto un amplio panorama de blancos moleculares potencialmente tratables, como fuera presentado en Buenos Aires en la Tercera Conferencia sobre el tema:http://oncologiapersonalizada.blogspot.com/2009/10/nuevos-blancos-moleculares-en-la.html. Más recientemente, en el congreso de Oncología de la ASCO (American Society of Clinical Oncology) en junio 2010, se reportó una interesante tasa de respuestas en pacientes con cáncer pulmonar metastásico cuyo tumor expresara el oncogen ALK (quinasa asociada a linfoma anaplásico), tratados con un inhibidor de esa quinasa. En otras palabras: al desplegarse el "mapa genético-molecular" de una neoplasia, es posible identificar nuevos blancos moleculares, nuevos niveles de intervención. Poco importa que, como en este ejemplo, esa situación molecular represente 5% de los cánceres de pulmón; para esos pacientes, hay una diferencia.
Poco a poco, el péndulo se inclina hacia la definición molecular ("un código de barras oncológico") y hacia una terapia más a medida de los mecanismos biológicos de cada tumor.
Si examinamos estos resultados en el contexto de lo previamente publicado, incluido el ensayo denominado IPASS (Mok S et al. N Engl J Med 2009; 361: 947) , emerge un boceto de algoritmo terapéutico: si hay mutación activadora en el gen de EGFR, comenzar con un inhibidor oral de tirosina-quinasa, ya que esta terapia se asocia con mejores resultados. Si por el contrario, no hay mutaciones activadoras en el gen EGFR , comenzar con quimioterapia estándar, porque el uso de gefitinib o erlotinib en tales condiciones resulta inefectivo. En otras palabras, la evaluación genético-molecular alcanza un nivel importantísimo en la toma de decisión terapéutica en cáncer de pulmón, en la actualidad.
¿Qué mejor uso de la herramienta farmacogenética que permitir asignar "a cada uno lo suyo"? Esto despeja sesgos, transparenta las recomendaciones terapéuticas, y ayuda a que las erogaciones en Salud tomen un cariz más racional, a la vez que aleja tanto el lobby como las presiones de los laboratorios - y las contrapresiones de los terceros pagadores. A cada uno lo suyo, con base en la evidencia científica. Nada mal...
Como siempre, es necesario tener en cuenta las limitaciones: no se ha demostrado prolongación de la supervivencia global, y hace falta examinar el impacto en la calidad de vida de los pacientes. La toxicidad, si bien impresiona menor que la asociada con la quimioterapia, es de consideración. Y la necesidad de tratamiento ininterrumpido (con los costos elevados que conlleva) también representa otra dificultad seria.
Estudios preliminares con el otro inhibidor de tirosina-quinasa aprobado para cáncer de pulmón (erlotinib) sugieren que para este fármaco en particular, una dosis de un sexto de la habitual (25 mg) sería efectiva en pacientes portadores de "mutaciones activadoras" del EGFR. Si este hallazgo pudiese confirmarse en ensayos prospectivos, aleatorizados, quizás sería más costeable esta opción terapéutica.
Cordialmente,
Dr. Pedro Politi
