Oncología Clínica: una especialidad médica que necesita urgente cambio

Las perspectiva del conocimiento de las causas y mecanismos moleculares de diversos cánceres humanos ha progresado enormemente en las últimas décadas. Somos testigos de muchos avances conceptuales (varios de ellos, verdaderamente revolucionarios), pero el ritmo del progreso en la expectativa de vida una vez diagnosticada la enfermedad ha sido muy desparejo: en algunas neoplasias malignas, ha cambiado el paradigma básico de la clínica y han mejorado las expectativas; en otros cánceres, tenemos simplemente un "nuevo decorado" o ... una nueva clasificación.

En nuestro país (y en otros), la Oncología Clínica se ha ido divorciando de su tronco fundamental: la Clínica Médica. Numerosos oncólogos se han centrado más en el manejo de fármacos (y en el disfrute de los beneficios que ofrece la industria farmacéutica), en un frenesí de sobre-tratamiento y sobre-prescripción. La otra variante, igualmente perversa, pero menos claramente perceptible para el público general, es la sub-prestacion: hacer lo menos posible, porque "ya está todo pago". Ambos monstruos, equivalentes a Escila y Caribdis de la literatura griega, reclaman de los oncólogos y oncólogas de hoy nada menos que una habilidad propia de Ulises: que sepan (que sepamos) guiar nuestra barca (la del paciente) lejos de esos intereses espurios, que recordemos para qué estamos, y que mantengamos los ojos puestos en lo verdaderamente importante.
La formación de los futuros oncólogos/as no puede ni debe seguir antiguos modelos esclerosados. Los conflictos de interés no pueden continuar teniendo un territorio liberado - y protegido. En lo intelectual, el concepto molecular, la capacidad de análisis crítico de la literatura y las habilidades de diagnóstico y manejo de la Clínica Médica son imprescindibles. En lo práctico, la decisión de "hacerse cargo" del paciente llevará a los oncólogos y oncólogas a desafiar el perverso sistema de las obras sociales, prepagas y del Estado (el mismo que funciona como "chofer del poder" para mantener el status quo. El tratamiento sintomático (alivio del dolor, terapia "de soporte", paliación, prevención y manejo de toxicidad, etc) deberá ser un componente integral de la práctica oncológica, por oposición a un "servicio tercerizable" del que el oncólogo se desentienda.
Va una propuesta: que el cambio profundo surja desde la Clínica, ya que la Oncología se halla sumida en compromisos y conflictos de interés incompatibles con su misión principal.
En nuestro país, y en la Oncología, "está todo por hacerse".

Dr. Pedro Politi

Evaluación del compromiso axilar: impacto pronóstico

La evaluación del compromiso axilar en pacientes con cáncer mamario recientemente diagnosticado es un componente fundamental de la estadificación (evaluación de extensión de enfermedad), estimación pronóstica y selección terapéutica.La técnica del ganglio centinela revolucionó la estadificación invasiva de la axila, ofreciendo un método mínimamente invasivo que permite identificar pacientes sin compromiso tumoral axilar, las cuales podrían evitar el vaciamiento quirúrgico, que a todas luces es una intervención con sustancial morbilidad y secuela funcional.
La pregunta es: ¿cuán profundamente debemos examinar el o los ganglios centinela para darlos por no comprometidos por tumor: con hematoxilina-eosina, con cócteles de anticuerpos monoclonales que detecten citoqueratinas presentes en tumor, o con extracción y análisis de ADN, buscando rastros de genoma tumoral? Adicionalmente, ¿qué implicancia tendrá la detección de enfermedad axilar oculta, si se utilizan métodos más sensibles?
La clasificación por estadíos del cáncer de mama actualmente en uso reconoce la importancia de clarificar con qué método se ha detectado positividad ganglionar, incorporando un sufijo según si se utilizó inmunomarcación con anticuerpos, o si se efectuó análisis genético, pero la relevancia y el potencial impacto en la supervivencia de una eventual positividad con estas técnicas no fue establecida. Hasta ahora.Un ensayo clínico recientemente publicado en la prestigiosa revista The New England Journal of Medicine (http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1008108) revela que la positividad axilar detectada con técnica del ganglio centinela se asocia con una mínima reducción de la supervivencia global (1.2%), la cual resulta estadísticamente significativa, pero médicamente muy poco relevante.

Si bien harán falta más ensayos clínicos para explorar el potencial impacto de otras tecnologías de evaluación del ganglio centinela (por ejemplo, estudio genético), al momento actual no hay sustento ni evidencia clínica para recomendar la detección rutinaria de citoqueratinas en la evaluación patológica del tejido ganglionar axilar, al menos a los fines asistenciales.

Atentamente,
Dr. Pedro Politi

Estadísticas nacionales de cáncer: disparidades

Sabemos que las estadísticas nacionales de cáncer de la Argentina se basan en los cuestionables datos extraídos de certificados de defunción. En otras palabras, el margen de error es importante. Por ejemplo, si "cáncer - sitio no especificado" fuese considerada una causa de muerte específica, se ubicaría entre el cuarto y quinto lugar en orden de importancia, dentro de las causas de muerte por cáncer, tanto en mujeres como en varones.

Tampoco tenemos datos confiables de prevalencia (si bien hay sistemas con representación nacional, como el PAMI) ni de incidencia. Hay registros locales o regionales, pero eso no es suficiente para guiar una sólida política de salud.

El Instituto Nacional del Cáncer es un nuevo organismo recientemente creado dentro de la estructura burocrática del ministerio de salud nacional de la Argentina. Es temprano para saber si resultará una herramienta útil.

Entretanto, las marcadas disparidades observables en mortalidad regional por cáncer (aún con las deficiencias apuntadas arriba) pueden estar señalando elementos importantes (por ejemplo, distribución de la pobreza, accesibilidad a la atención de la salud, presencia de contaminación crónica por carcinógenos, distribución de hábitos y estilos de vida, etc). Indirectamente, el patrón de uso del recurso farmacológico (la mayoría de las drogas para la terapia antineoplásica tienen costo moderado o elevado, por lo que su consumo es registrado y monitoreado por obras sociales, PAMI, IOMA y por el estado y los privados) da una idea de las marcadas diferencias regionales.

¿Por qué son las mismas cinco provincias las que ocupan los (tristes) primeros puestos de mortalidad por cáncer - corregida en base al promedio nacional - desde 1992?.

La investigación de estos patrones de uso, cruzada con otras variables demográficas, sanitarias y socioeconómicas, podría clarificar el panorama y brindar pistas para acciones importantes, si es que se desea mejorar el deshilachado, caótico e inequitativo "sistema" de atención en salud actual.

Dr. Pedro Politi

La IMRT motiva un artículo en The Wall Street Journal

La radioterapia de intensidad modulada (IMRT) es una moderna tecnología que permite delinear con precisión el volumen a tratar (CTV), en base a un uso intensivo de la herramienta computacional, con la capacidad de modular la intensidad de energía entregada, y solucionar, mediante un "algoritmo inverso", el volumen a proteger de la radiación.

Dos de sus usos clínicos frecuentes (cáncer prostático precoz, y cáncer de la región denominada "cabeza y cuello") tienen muy diferente evidencia clínica. Lo que sí queda claro es que el valor económico percibido por el centro de radioterapia es muy superior cuando se emplea IMRT, en comparación con la radioterapia tridimensional (RT 3D), y que no hay ensayos clínicos aleatorizados que demuestren superioridad en endpoints "duros" (supervivencia global, supervivencia libre de enfermedad) al comparar IMRT con RT3D.

Una reciente publicación nos da una pista: "follow the money" (sigamos la ruta del dinero):

http://online.wsj.com/article/SB10001424052748703904804575631222900534954.html?mod=WSJ_hp_MIDDLENexttoWhatsNewsTop

Es posible que para determinadas localizaciones tumorales fuese superior la precisión obtenida con IMRT. Es posible que en determinados sitios del cuerpo se protegiera mejor un órgano o tejido (por ej, la glándula parótida contralateral, en el caso de un paciente con cáncer de lengua).

Pero que los principales determinantes de uso de una modalidad terapéutica sean económicos, eso "hace ruido".

Para pensar.

Saludos,

Pedro Politi

La FDA remueve la aprobación de bevacizumab para cáncer de mama

Hoy es día de novedades: la FDA finalmente decidió remover la indicación "cáncer de mama" del bevacizumab (Avastin), luego que un comité independiente de expertos recomendara tal decisión en forma abrumadora, y luego de una revisión de ensayos clínicos que mostró ausencia de beneficio clínico en cáncer de mama.

En el año 2008, la FDA había aprobado la indicación del bevacizumab en conjunto con quimioterapia con taxanos, para el tratamiento del cáncer mamario metastásico. Ello fue posible en base a un mecanismo de "aprobación acelerada" que permitía a la agencia regulatoria y al laboratorio (Genentech, actualmente parte de Roche) diferir la comprobación de beneficio clínico por un determinado plazo. Ahora, dos años después, queda claro que el bevacizumab no prolonga significativamente la supervivencia global (eso se sabía ya en 2008) ni la supervivencia libre de progresión en cáncer de mama. Y no quedan más excusas.

El bevacizumab sigue estando disponible para cáncer de colon, de pulmón, de riñón, y para glioblastoma refractario a quimio.

El prospecto del bevacizumab:

http://www.gene.com/gene/products/information/pdf/avastin-prescribing.pdf

Información oficial de la FDA:

http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm237172.htm

Comentario en The New York Times

http://prescriptions.blogs.nytimes.com/2010/12/16/f-d-a-revokes-approval-for-breast-cancer-drug/?hp

Saludos,

Pedro Politi

Terapia dirigida a blancos moleculares: ¿a cada uno según su necesidad?

El amplio conjunto de enfermedades a las que denominamos con la expresión "cáncer" se caracteriza por la presencia de alteraciones genéticas que llevan a una proliferación y des-diferenciación celular, al desarrollo de metástasis y a la formación de tumores (o al acúmulo de vastos números de células malignas) con compromiso de la calidad de vida y eventual riesgo de vida. En otras palabras: "cáncer es una enfermedad genética" (son muchas enfermedades genéticas). Diversos factores participan en grado variable de este conjunto de alteraciones genéticas. Uso el plural porque la gran mayoría de los "cánceres" exhibe decenas de lesiones genéticas críticas (una excepción es la leucemia mieloide crónica, que tiene una lesión crítica necesaria y suficiente, la formación del gen de fusión Bcr/Abl).

Las lesiones genéticas a las que me refiero pueden ser heredadas, o pueden ser adquiridas durante la vida (a partir de exposición a agentes físicos como la luz solar, rayos UV; agentes químicos como benceno y otros solventes industriales, asbesto, humo de tabaco - que contiene centenares de carcinógenos - alcohol; agentes biológicos tales como el virus VIH (HIV), los virus de hepatitis B o C, y algunos subtipos del virus de papiloma humano (HPV), entre otros. En resumen, la carcinogénesis "hace camino al andar". Un artículo reciente, publicado en la prestigiosa revista Nature, analiza las decenas de mutaciones críticas en un espécimen de cáncer de pulmón (sobre más de 22.000 mutaciones producidas); este grupo de investigadores básicos estima que "se genera una mutación cada 15 cigarrillos" (Pleasance et al. Nature 2010: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2880489/?tool=pubmed).

Nos queda el concepto: estamos "fusilando genes" con cada pitada.

Son numerosos los cánceres en los que se va delineando progresivamente un "mapa", no sólo de genes implicados, sino de sus productos proteicos (mayormente, enzimas) que regulan la señalización celular, la entrada en el ciclo de proliferación (kinasas dependientes de ciclina), la reparación del daño del ADN causado por carcinógenos, drogas, radiaciones, etc , y muchos otros procesos celulares clave.

En otras palabras, estamos asistiendo a un "loteo molecular", o sea a una subdivisión de lo que antes englobábamos con un nombre ("cáncer de pulmón a células no-pequeñas") que representaba entidades clínico-patológicas con cierta similitud entre sí. Ya no más. Un cáncer de pulmón no es igual a otro - molecularmente. Más allá de aquello que "no hay enfermedades, sino enfermos". También el melanoma, el cáncer de mama, el cáncer de colon y recto, el cáncer de la cavidad oral, lengua, etc... todos estos tumores y muchos otros están siendo re-clasificados en base a criterios genético-moleculares. Lo más importante es que muchos de estos "blancos moleculares" (dianas moleculares para los lectores de España) tienen actualmente una terapia específica (o podrán tenerla en plazo razonable).

En una segunda mirada, parece difícil "curar el cáncer" con sólo bloquear un mecanismo clave de su señalización celular: como en otras enfermedades crónicas, la terapia de combinación podría ofrecer ventajas teóricas y prácticas. Pero ¿quién podrá solventar los elevadísimos precios impuestos por Big Pharma a sus nuevos productos? Y no sólo eso: ¿cómo se afrontarán las terapias que combinen varios de estos costosos productos?

Lo primero es exigir demostración de eficacia. Lo segundo, eficacia a expensas de una calidad de vida aceptable (baja toxicidad). Y luego, alguien tendrá que sentarse a la mesa a discutir precios, cobertura, condiciones.

Para que no repitamos al tango: "la ñata contra el vidrio"... Para obtener accesibilidad, justicia y equidad en la terapia de un conjunto de enfermedades que impacta notablemente en la sociedad y en cada paciente.

Uno de los primeros pasos que debemos dar los médicos es aprender los rudimentos de biología molecular y genética que nos permitan interpretar mejor estos avances. Y utilizar las herramientas diagnósticas (detección del blanco molecular, estudios farmacogenéticos) que permitan asignar tratamientos: a cada uno según su necesidad.

Saludos,

Pedro Politi

Interacciones entre tamoxifeno y antidepresivos IRSS (SSRI): ¿cuánta sustancia?

Hasta el momento, tenemos:

1. un mecanismo propuesto y estudiado: tanto el TAM como varios IRSS (o SSRI en la sigla en inglés; fluoxetina, paroxetina, sertralina) inhiben CYP 2D6, necesaria para la formación de metabolitos más activos que el tamoxifeno (uno de ellos, denominado endoxifeno).

2. un ensayo mecanístico que muestra que - al contrario de lo que se propala - la venlafaxina tiene una interacción minúscula con TAM, probablemente irrelevante en la clínica (bien! se puede combatir las tuforadas!).

3. el estudio presentado en el congreso ASCO 2009 es un ensayo observacional, que señala una tasa inferior de eficacia terapéutica (tiempo a la recaída) si se consume simultáneamente TAM + IRSS por muchos meses. Requeriría una evaluación prospectiva, aleatorizada.

Moralejas:

a. no empastillar ni empastillarse con IRSS - ni con nada innecesario

b. tomarlo con calma: citalopram, venlafaxina, no interactúan en forma clínicamente relevante.

Saludos,

Pedro Politi