Terapia dirigida a blancos moleculares: ¿a cada uno según su necesidad?

El amplio conjunto de enfermedades a las que denominamos con la expresión "cáncer" se caracteriza por la presencia de alteraciones genéticas que llevan a una proliferación y des-diferenciación celular, al desarrollo de metástasis y a la formación de tumores (o al acúmulo de vastos números de células malignas) con compromiso de la calidad de vida y eventual riesgo de vida. En otras palabras: "cáncer es una enfermedad genética" (son muchas enfermedades genéticas). Diversos factores participan en grado variable de este conjunto de alteraciones genéticas. Uso el plural porque la gran mayoría de los "cánceres" exhibe decenas de lesiones genéticas críticas (una excepción es la leucemia mieloide crónica, que tiene una lesión crítica necesaria y suficiente, la formación del gen de fusión Bcr/Abl).

Las lesiones genéticas a las que me refiero pueden ser heredadas, o pueden ser adquiridas durante la vida (a partir de exposición a agentes físicos como la luz solar, rayos UV; agentes químicos como benceno y otros solventes industriales, asbesto, humo de tabaco - que contiene centenares de carcinógenos - alcohol; agentes biológicos tales como el virus VIH (HIV), los virus de hepatitis B o C, y algunos subtipos del virus de papiloma humano (HPV), entre otros. En resumen, la carcinogénesis "hace camino al andar". Un artículo reciente, publicado en la prestigiosa revista Nature, analiza las decenas de mutaciones críticas en un espécimen de cáncer de pulmón (sobre más de 22.000 mutaciones producidas); este grupo de investigadores básicos estima que "se genera una mutación cada 15 cigarrillos" (Pleasance et al. Nature 2010: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2880489/?tool=pubmed).

Nos queda el concepto: estamos "fusilando genes" con cada pitada.

Son numerosos los cánceres en los que se va delineando progresivamente un "mapa", no sólo de genes implicados, sino de sus productos proteicos (mayormente, enzimas) que regulan la señalización celular, la entrada en el ciclo de proliferación (kinasas dependientes de ciclina), la reparación del daño del ADN causado por carcinógenos, drogas, radiaciones, etc , y muchos otros procesos celulares clave.

En otras palabras, estamos asistiendo a un "loteo molecular", o sea a una subdivisión de lo que antes englobábamos con un nombre ("cáncer de pulmón a células no-pequeñas") que representaba entidades clínico-patológicas con cierta similitud entre sí. Ya no más. Un cáncer de pulmón no es igual a otro - molecularmente. Más allá de aquello que "no hay enfermedades, sino enfermos". También el melanoma, el cáncer de mama, el cáncer de colon y recto, el cáncer de la cavidad oral, lengua, etc... todos estos tumores y muchos otros están siendo re-clasificados en base a criterios genético-moleculares. Lo más importante es que muchos de estos "blancos moleculares" (dianas moleculares para los lectores de España) tienen actualmente una terapia específica (o podrán tenerla en plazo razonable).

En una segunda mirada, parece difícil "curar el cáncer" con sólo bloquear un mecanismo clave de su señalización celular: como en otras enfermedades crónicas, la terapia de combinación podría ofrecer ventajas teóricas y prácticas. Pero ¿quién podrá solventar los elevadísimos precios impuestos por Big Pharma a sus nuevos productos? Y no sólo eso: ¿cómo se afrontarán las terapias que combinen varios de estos costosos productos?

Lo primero es exigir demostración de eficacia. Lo segundo, eficacia a expensas de una calidad de vida aceptable (baja toxicidad). Y luego, alguien tendrá que sentarse a la mesa a discutir precios, cobertura, condiciones.

Para que no repitamos al tango: "la ñata contra el vidrio"... Para obtener accesibilidad, justicia y equidad en la terapia de un conjunto de enfermedades que impacta notablemente en la sociedad y en cada paciente.

Uno de los primeros pasos que debemos dar los médicos es aprender los rudimentos de biología molecular y genética que nos permitan interpretar mejor estos avances. Y utilizar las herramientas diagnósticas (detección del blanco molecular, estudios farmacogenéticos) que permitan asignar tratamientos: a cada uno según su necesidad.

Saludos,

Pedro Politi

Evaluación farmacogenética molecular en Oncología: a cada uno según su necesidad

Cada vez más se establece un criterio farmacogenético, molecular, para la selección racional de la terapia, y la Oncología Clínica se halla de lleno en esta etapa de transformación. En entradas previas en este blog se comentó que los pacientes que exhiben "mutaciones activadoras" del gen de EGFR (receptor al factor de crecimiento epidérmico) en su tumor de pulmón no-microcítico, tienen una alta probabilidad de responder a uno de los inhibidores orales de tirosina-quinasa acoplados al EGFR, como terapia de primera línea. Tanto es el impacto, que superan la actividad de la quimioterapia convencional de primera línea. Por el contrario, quienes no presentan tales mutaciones tienen mejor resultado clínico con quimioterapia.

En el congreso ASCO 2010 se mostraron resultados preliminares en un pequeño subgrupo de pacientes con cáncer pulmonar no-microcítico: aquellos cuyo tumor expresa el oncogen ALK (acute leukemia-related kinase) exhiben 66% de probabilidad de respuesta clínica con un inhibidor oral experimental de la quinasa asociada a ALK, denominado crizotinib. La toxicidad es digestiva, cutánea y de laboratorio de función hepática.

El número de The New England Journal of Medicine de esta semana comunica una alta tasa de respuestas clínicas en ensayos precoces (fase I y II) de un nuevo inhibidor oral de la BRAF-quinasa mutada. Justamente, cuando BRAF presenta la mutación denominada V600E, se hace vulnerable a este fármaco. En contraste, la misma mutación, que activa constitutivamente la vía de señalización de KRAS, confiere resistencia del cáncer colo-rectal a la terapia con el anticuerpo monoclonal cetuximab (Di Nicolantonio et al. J Clin Oncol 2008; 26: 5702-12).

Vamos hacia un "loteo molecular" de la enfermedad oncológica; hacia un "código de barras" que exponga ante el oncólogo las vías de señalización intracelular que utiliza el tumor de un paciente individual. Si contamos con herramientas adecuadas, podremos ofrecer buenas opciones terapéuticas.

Hay otras implicancias: si el laboratorio patrocinador logró aprobación para un fármaco (por la FDA) SIN el requisito de presencia del blanco molecular ("diana molecular" en correcto castellano) como es el caso del erlotinib y gefitinib, entonces una política de ofrecer (y financiar) el test farmacogenético del EGFR permitiría "dar a cada uno según su necesidad", en base a un criterio racional, científico: la experiencia del Instituto Catalán de Farmacología revela que sobre 2100 casos de cáncer pulmonar, sólo 16.5% presenta alguna de las "mutaciones activadoras" del EGFR que habilitan al uso de erlotinib o gefitinib. En otras palabras: realizar sistemáticamente el análisis genético de EGFR mejora la calidad prescriptiva, aumenta las probabilidades de responder a la terapia - al elegir a los pacientes con mejor chance de respuesta - y optimiza el manejo de recursos. A cada uno según su necesidad.

Hoy en día, el criterio farmacogenético de detectar la presencia del blanco (diana) molecular como requisito para la terapia se da en el tratamiento del cáncer colo-rectal metastásico: si no hay análisis molecular del status de KRAS, no hay autorización para recibir cetuximab. Con una prevalencia estimada de 30-40% para la mutación de KRAS que descarta el uso de cetuximab por asociarse con una tasa de respuesta de 1.2% (Karapetis et al. N Engl J Med 2008; 359: 1757), el laboratorio que comercializa el cetuximab en la Argentina ofrece cubrir los costos del test farmacogenético (seguramente, hizo números y vio que le conviene: realizar sistemáticamente el test habilita a 60-70% de los pacientes a recibir cetuximab). Sin embargo, sólo 15-21% de los pacientes responden a cetuximab. Una simple aritmética concluye que el status de KRAS es un imperfecto predictor de respuesta o de beneficio clínico con cetuximab. Ahí es donde entra en juego BRAF: la presencia de mutación en la secuencia de BRAF explica un 20% más de la resistencia a cetuximab - aún cuando KRAS no esté mutado.

En otras palabras: queda mucho por andar, pero hay progreso en delinear qué chance tiene el paciente ANTES de iniciar la terapia. En este punto resulta clave el tiempo hasta el reporte del estudio: tiempos de 2-3 semanas se hallan en el límite de lo que un paciente y su oncólogo pueden tolerar. Si a eso sumamos que algunos tacos en parafina no permiten rescatar ADN en buenas condiciones para la amplificación y secuenciación, vemos que aún no se ha optimizado suficientemente el mecanismo diagnóstico molecular.

Otro inconveniente es la distribución geográfica limitada de los laboratorios en condiciones de realizar estos tests en condiciones de calidad: ni siquiera todas las grandes ciudades de la Argentina cuentan con un laboratorio adecuado. Según la mejor información de que dispongo, al momento hay tales laboratorios en Buenos Aires (más de seis), Córdoba y Rosario. Es poco.

En resumen: estamos en épocas de cambios. Debemos aprender a sacar el mejor resultado para beneficio de nuestros pacientes.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Selección terapéutica basada en perfil genético-molecular

La tercera edición de las Conferencias Interamericanas de Oncología en Buenos Aires subrayó el rol del perfil genético-molecular tumoral para la toma de decisiones terapéuticas.

Diversos expositores de primer nivel, tales como el Dr. Joseph Lenz (USC Morris Cancer Center, California, USA), el Prof. Alex Adjei (Consultor de la Clínica Mayo), el Prof. Franco Muggia (NY University, NY) y el Dr. John Wright (US National Cancer Institute), así como los co-organizadores, Dres. Carlos Arteaga (Vanderbilt Univ) y Román Pérez Soler (Albert Einstein College of Medicine, NY), enfatizaron el valor clínico de establecer un mínimo "mapa molecular" para identificar potenciales blancos terapéuticos y optimizar la selección de tratamiento.

Es creciente el número de estudios genético-moleculares disponibles en la práctica de la Oncología Clínica, y es justo reconocer que por muchos años esta especialidad ha ido a la zaga de la Oncohematología en este aspecto.

En la actualidad, es posible examinar el status del oncogen K-RAS en tacos de parafina (no teñidos) para la toma de decisión sobre el uso de cetuximab (anticuerpo monoclonal anti-EGFR; anti-receptor a factor de crecimiento epidérmico, o HER-1) en cáncer colo-rectal avanzado o metastásico o recaído: los pacientes cuyo tumor exhiba K-RAS mutado no se beneficiarán de la adición de cetuximab, pero como bien se aclaró (Dr. Lenz), la presencia de la mutación no conlleva un pronóstico diferente en términos de supervivencia o resultado clínico, sino que es simplemente un "factor predictivo" de ausencia de respuesta al cetuximab.

En cáncer pulmonar a células no-pequeñas (un 85% de los casos), la presencia de determinadas mutaciones en el gen del EGFR, tales como la deleción del exón 19, o la mutación L 858R, resulta un factor predictivo de respuesta a inhibidores de tirosina-quinasa acoplada al EGFR (gefitinib o erlotinib). En tal sentido, el Prof. Adjei recordó que la prevalencia de estas "mutaciones favorables" del EGFR se hallan en 10-15% de los cánceres pulmonares a células no pequeñas en EEUU - si no se realiza ningún tipo de selección de pacientes. En contraste, entre los "nunca fumadores", la prevalencia de estas mutaciones es de 30% en EEUU y llega a 60-65% en Asia.
En otras palabras, los criterios clínicos de preselección orientan, pero la mejor conducta es solicitar el test genético para decidir la terapia con los costosos inhibidores de tirosina-quinasa. Cabe recordar que quienes no presentan una de las mutaciones favorables en su tumor pulmonar tienen mínima o nula chance de beneficiarse con estos fármacos.

Una alternativa al estudio directo de las mutaciones (involucra extracción, amplificación y secuenciación o análisis de fragmentos) sería el estudio FISH (hibridización in situ fluorescente), para examinar si hay amplificación del gen de EGFR/HER1. La amplificación del gen también es un factor predictivo de respuesta a inhibidores de tirosina-quinasa.

El nivel de expresión de la enzima reparadora del ADN, denominada ERCC1 (enzima de "excisión-reparación") también es útil para predecir respuesta (o falta de ella) a derivados de platino, tanto en cáncer de pulmón como en cáncer epitelial ovárico.

Estos tests se hallan disponibles en laboratorios de Biología Molecular en la Argentina, y su costo es inferior al de una tomografía multi-detector, por lo que su empleo resulta altamente costo-efectivo y facilita una selección terapéutica racional.

Por lo visto, vamos hacia establecer un perfil genético-molecular para mejorar la "taxonomía" de las neoplasias malignas sólidas, identificar los pacientes con mayor chance de beneficio clínico con una terapia en particular, y administrar mejor los recursos, evitando a los pacientes la toxicidad y la demora en que se incurriría si se indicase una terapia "predestinada" a ser inefectiva.

En otras palabras, el mito de Cassandra. La pregunta es (tanto para ella como para Apolo, quien según la leyenda griega, le obsequió ese don): alguien estará prestando atención?

Atentamente,
Dr. Pedro Politi