Terapias experimentales para cáncer mamario HER2-positivo

La disponibilidad del anticuerpo monoclonal humanizado, trastuzumab, brinda una herramienta terapéutica eficaz en el manejo de pacientes con cáncer mamario que sobre-expresa (o tiene amplificado) el oncogen HER-2. Es conocido que la proteína codificada por este oncogen es un receptor ubicado en la membrana celular, con dominios extracelular, transmembrana y citoplásmico, y que viene acoplado a una enzima tirosina-quinasa, cuya actividad catalítica motoriza la progresión tumoral, mediante la puesta en marcha de una compleja "cascada de señalización" que llega al núcleo celular.

En la terapia del cáncer mamario hay dos indicaciones de trastuzumab aprobadas por la FDA y la EMA: en la enfermedad metastásica y en la terapia adyuvante de tumores resecados, de alto riesgo de recaída. En ambos casos, se requiere demostración de la sobre-expresión de la proteína (mediante inmunomarcación) o de la amplificación del gen (mediante técnicas de fluorescencia como FISH o CISH; ésta última reconocida en Europa). El tratamiento es prolongado: formalmente, no se definió un límite temporal para la terapia con trastuzumab en pacientes con enfermedad HER-2 positiva metastásica o recaída. Para la terapia post-operatoria (adyuvante) en cambio, hay esquemas de aproximadamente un año de duración, y otro, de sólo 9 semanas.

Un ensayo aleatorizado reciente, denominado CLEOPATRA, mostró que la adición de pertuzumab, un segundo anticuerpo anti-HER2 (que se une a un sitio diferente del receptor HER-2 y bloquea su dimerización) incrementa la actividad del trastuzumab en pacientes con cáncer mamario avanzado o metastásico, HER-2 positivo, y extiende en 6 meses la supervivencia mediana libre de progresión. Falta un seguimento más extenso para examinar si la supervivencia global se ve modificada.

Otro ensayo (fase 2 aleatorizada) confirmó que docetaxel + pertuzumab + trastuzumab se asocia con mayor tasa de respuesta completa patológica que docetaxel + trastuzumab en pacientes con enfermedad localmente avanzada

http://www.lancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(11)70336-9/fulltext

Otra estrategia es la comparación directa entre el fármaco oral, lapatinib (que actúa desde el citoplasma, como inhibidor de la tirosina-quinasa acoplada a HER-2) y el anticuerpo trastuzumab (que se une al dominio extracelular de HER-2) en la terapia neoadyuvante (inicial) de pacientes con cáncer mamario HER-2 positivo localmente avanzado - en ambos casos, en combinación con docetaxel. El ensayo mostró superior tasa de respuesta completa patológica con trastuzumab + docetaxel que con lapatinib + docetaxel. Previamente, en otro ensayo clínico, la combinación lapatinib + trastuzumab no fue superior a trastuzumab solo en el contexto de la terapia neoadyuvante.

Finalmente, otro interesante inhibidor oral de tirosina-quinasa en evaluación clínica es el afatinib (BIBW 2992). Este fármaco es un inhibidor irreversible de tirosina-quinasas, tanto la acoplada a HER-2 como la asociada a HER-1 (EGFR). En lo que compete a cáncer mamario HER-2, el afatinib está en fase III en pacientes que han progresado bajo trastuzumab (Ensayo LUX-Breast2; http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01271725?term=afatinib+breast&rank=2) y también en una triple comparación (fase II aleatorizada) en neoadyuvancia (6 semanas de tratamiento) para cáncer mamario HER-2 positivo, localmente avanzado: trastuzumab versus lapatinib versus afatinib (http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00826267?term=afatinib+breast&rank=4).

¿Qué implicancias tienen estos resultados? Por el momento, y con la cautela que corresponde, ya que los datos aún no están "maduros" (en longitud de seguimiento) como para detectar impacto en supervivencia global, se puede afirmar que sería posible superar la marca de lo aportado por trastuzumab como único agente anti-HER-2... pero que aparentemente, eso no se logra con un "uno-dos" entre el anticuerpo y un inhibidor oral de la tirosina-quinasa (o al menos, no con lapatinib), y que sí sería posible con un segundo anticuerpo monoclonal.

Esta interpretación debe tenerse como muy preliminar, ya que hay diversos inhibidores orales de tirosina-quinasa, o de otros pasos de señalización intracelular, que aún se hallan en etapas precoces de su evaluación clínica.

En otro blog relacionado, http://farmacoymedicina.blogspot.com comento hoy sobre una combinación exclusivamente oral (sin interferón) que genera respuesta viral sostenida en hepatitis C crónica. ¿Llegará el día en que dispongamos de una terapia oral anti-HER-2 tanto o más efectiva que el trastuzumab? Creo que sí. Habrá que saber esperar.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

La FDA remueve la aprobación de bevacizumab para cáncer de mama

Hoy es día de novedades: la FDA finalmente decidió remover la indicación "cáncer de mama" del bevacizumab (Avastin), luego que un comité independiente de expertos recomendara tal decisión en forma abrumadora, y luego de una revisión de ensayos clínicos que mostró ausencia de beneficio clínico en cáncer de mama.

En el año 2008, la FDA había aprobado la indicación del bevacizumab en conjunto con quimioterapia con taxanos, para el tratamiento del cáncer mamario metastásico. Ello fue posible en base a un mecanismo de "aprobación acelerada" que permitía a la agencia regulatoria y al laboratorio (Genentech, actualmente parte de Roche) diferir la comprobación de beneficio clínico por un determinado plazo. Ahora, dos años después, queda claro que el bevacizumab no prolonga significativamente la supervivencia global (eso se sabía ya en 2008) ni la supervivencia libre de progresión en cáncer de mama. Y no quedan más excusas.

El bevacizumab sigue estando disponible para cáncer de colon, de pulmón, de riñón, y para glioblastoma refractario a quimio.

El prospecto del bevacizumab:

http://www.gene.com/gene/products/information/pdf/avastin-prescribing.pdf

Información oficial de la FDA:

http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm237172.htm

Comentario en The New York Times

http://prescriptions.blogs.nytimes.com/2010/12/16/f-d-a-revokes-approval-for-breast-cancer-drug/?hp

Saludos,

Pedro Politi

Terapia de mantenimiento: nueva frontera o estrategia de marketing?

Tradicionalmente, la terapia de mantenimiento fue considerada como poco beneficiosa para pacientes con una variedad de neoplasias malignas ("tumores sólidos") frecuentes, tales como cáncer de pulmón o de mama. En líneas generales, esta percepción se debe a las limitaciones de la quimioterapia: toxicidad seria, acumulativa, y desarrollo de resistencia tumoral.

En contraste, la estrategia de mantenimiento resulta esencial para diversas formas de terapia hormonal, tanto en cáncer mamario como en carcinoma de endometrio o cáncer prostático en etapa avanzada o metastásica, o ante enfermedad recaída. La percepción de la hormonoterapia como "light", bien tolerada, cómoda para los pacientes, es un elemento importante para la amplia aceptación de su uso continuado por años. Adicionalmente, hay documentación de efectividad en ensayos clínicos aleatorizados. No siempre la terapia hormonal de mantenimiento es perfecta: sus beneficios son modestos, pero asequibles a expensas de una toxicidad considerada aceptable. Por ejemplo, en el ensayo clínico MA 17, pacientes que completaron 4 a 5 años de hormonoterapia adyuvante (post-operatoria) con tamoxifeno fueron asignadas al azar a placebo versus letrozol (inhibidor reversible de la enzima aromatasa, que convierte dihidroepiandrosterona en estrógeno). El letrozol se asoció con una reducción relativa del riesgo anualizado de recaída de aprox. 19% respecto de placebo. Link al ensayo clínico: http://content.nejm.org/cgi/content/short/349/19/1793

La justificación del placebo: el estándar terapéutico al momento de iniciar el ensayo era administrar tamoxifeno 20 mg diarios por 5 años, y parar - sólo controles periódicos luego de ese tiempo.

Luego de esta introducción, veamos el concepto de terapia de mantenimiento en cáncer de pulmón avanzado, recaído o metastásico, en su tipo histológico "a células no-pequeñas", que incluye el carcinoma epidermoide, el adenocarcinoma (y su variante bronquíoloalveolar), el carcinoma a células grandes, y los indiferenciados - en otras palabras, todos los tumores epiteliales malignos primitivos del pulmón, con excepción del carcinoma a células pequeñas.

En este contexto, hasta hace dos meses, se podía afirmar con confianza que una vez completada la quimioterapia (o quimio-radioterapia), la estrategia aceptada era control clínico periódico, sin un tratamiento antitumoral específico (recuérdese que se trata de pacientes inoperables).

El congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (A.S.C.O. por su sigla), realizado en junio pasado, brindó dos presentaciones que llevan a reflexionar sobre posibles alternativas al enfoque de "sólo controles periódicos" una vez completada la quimioterapia en cáncer de pulmón:

Después de la quimioterapia... más quimioterapia!

Un grupo multinacional de investigadores exploró (Belani C, et al. Maintenance pemetrexed (Pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo (Plac) plus BSC: A randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc ASCO 2009; abstract CRA 8000).

exploró el concepto de “quimioterapia de mantenimiento” luego de primera línea de quimio para cáncer de pulmón avanzado o metastásico. Fue presentado con gran visibilidad y recibió instantáneo eco en la prensa – especializada o no. Básicamente, pacientes con cáncer de pulmón a células no-pequeñas, estadíos IIIB / IV que no progresaron durante cuatro ciclos quimioterapia de primera línea basada en platino, fueron aleatorizados a recibir Pemetrexed (Pem; 500 mg/m2 i.v., día 1 cada 21 días) más tratamiento de soporte (sintomático) versus placebo + tratamiento sintomático, hasta progresión de la enfermedad. La asignación fue asimétrica, con una proporción 2: 1 a favor de asignar a Pem. Todos los pacientes recibieron suplemento de ácido fólico y vitamina B12.

Del total de 663 pacientes aleatorizados, 441 recibieron Pem, y 222, placebo. Pem se asoció con una sobrevida global superior (13.4 vs. 10.6 meses; HR 0.79, P = 0.012), con sobrevida libre de progresión más prolongada ( 4.3 vs 2.6 meses; P <0.00001),> 6 semanas: 51.7% vs 33.3%, al analizar la totalidad de los pacientes incluidos. Es de notar que estas ventajas estuvieron completamente ausentes en el subgrupo de pacientes con cáncer epidermoide: Pem no se asoció con mejor sobrevida global (9.9 vs 10.8 meses), ni sobrevida libre de progresión (2.43 vs 2.50 meses) ni control de enfermedad (33.3% vs 34.5%) respecto de placebo.: .

Estos resultados llegaron a expensas de toxicidad seria: fatiga severa y neutropenia. Esta alternativa se aplicaría sólo para las histologías no-epidermoides.

El diseño del ensayo, si bien aparentemente claro y directo, no responde la pregunta más importante para los oncólogos de la comunidad y sus pacientes: ¿qué es mejor: utilizar pemetrexed como mantenimiento, o continuar con la modalidad actual de controles periódicos post-quimioterapia y sólo indicar pemetrexed (u otra quimioterapia) ante la progresión o recaída de la enfermedad?. En realidad, el diseño buscó prioritariamente convencer a la agencia regulatoria (FDA) a los fines de la aprobación de esta indicación, y nunca tuvo in mente el problema clínico real.

La FDA actuó muy rápidamente y hace pocos días aprobó esta quimioterapia de mantenimiento para cáncer de pulmón con histología no-epidermoide. Notemos que la supervivencia libre de progresión fue incrementada muy modestamente: (diferencia mediana de 1.5 mes respecto de la rama control). La sobrevida (supervivencia) global aumentó en 3 meses), y todo esto, a expensas de toxicidad (fatiga severa y neutropenia).

Se podría pensar que "es mucho" y otros pensarán que "es demasiado" el esfuerzo y la toxicidad?El balance riesgo / beneficio quedará como delicada tarea, en cada caso individual.

Mantenimiento, pero sin quimioterapia?

Por otra parte, el ensayo denominado SATURN comparó el erlotinib (inhibidor oral de tirosina-quinasa acoplada al receptor de EGFR) versus placebo en 889 pacientes que completaron quimioterapia por enfermedad avanzada o recaída y halló que el erlotinib retrasó la progresión de la enfermedad respecto de placebo. El seguimiento en este ensayo es insuficiente aún para evaluar impacto en la supervivencia global de los pacientes (Cappuzzo F, et al. SATURN: A double-blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with first-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC. Proc ASCO 2009; abstract 8001) .

Es importante destacar que la terapia de mantenimiento con erlotinib aún no tiene datos maduros, y que continúa siendo un tratamiento experimental, es decir, no ha sido aprobado para su uso general en esta situación clínica.

Panorama

Queda clara la estrategia de la industria farmacéutica: generar suficiente demanda (consumo) de sus productos, de modo que los pacientes queden "abonados" a algún fármaco prolongadamente, o de por vida, a un precio de varios miles de dólares mensuales. Parece una buena perspectiva para los laboratorios. El desafío médico será establecer si hay alguna ventaja para los pacientes con esta estrategia.

Para reflexionar, y para seguir atentamente futuros resultados de ensayos clínicos controlados, con una mirada crítica.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Dieta, ejercicio físico y recaída de cáncer de mama

Si fuese un medicamento, habría sido aprobado en forma acelerada y prioritaria por la FDA, la EMEA y otras agencias regulatorias del planeta. Más aún, hubiese sido alabado como "el avance más importante en cáncer de mama en los últimos 50 años" - palabras más, palabras menos.
Se demostró una reducción de 50% en la tasa de recidiva y mortalidad por cáncer mamario, a lo largo de 5 años, para uno de cuatro grupos, respecto del que se tomó como control, en un estudio aleatorizado, en 1500 mujeres que completaron tratamiento por cáncer mamario precoz.
(Pierce JP. J Clin Oncol 2007: 245: 2345)

Sin embargo, nada de eso ocurrió. No hubo una revolución conceptual, y no hubo amplia demanda por el tratamiento "ganador". ¿Por qué? Porque...
1. el ensayo clínico evaluó cambios de estilo de vida: dieta con alto contenido de frutas y verduras, más actividad física aeróbica (no menos de una hora diaria). Son arduas decisiones para mantener a lo largo de años.
2. no hubo medicamentos involucrados (nada que facturar).
3. básicamente, se trata de un estilo de vida saludable, pero sin un "sponsor" de fuste.
4. no hubo repercusiones favorables entre las sociedades científicas locales dedicadas a cáncer, ni tampoco en los medios.

Si examinamos la evidencia, veremos que disponemos de tres ensayos de buen tamaño:

•Sin reducción en la tasa de recaída de cáncer de mama:
Ensayo aleatorizado con asignación a dieta hipograsa, alto consumo de fruta, verdura y fibra, versus control (1)
(en otras palabras: dieta solamente, no alcanza)

• Con reducción de la tasa de recaída: 24% (2)
Ensayo WINS (Women`s Intervention Nutrition Study).
Ensayo aleatorizado, con asignación a dieta hipograsa, en mujeres con cáncer de mama precoz, recientemente operado, en adición al tratamiento médico (radioterapia, hormonas, quimioterapia, etc), y con un seguimiento de 60 meses. Tasa de recaída significativamente inferior en la rama de dieta hipograsa. Este grupo tuvo una reducción de peso promedio de 3 kg.

• Reducción tanto de la tasa de recaída como de la mortalidad: 50% (3)
con dieta + ejercicio , demostrable tanto en pacientes obesas como en no-obesas.
Hay una limitación, sin embargo: se trató de un ensayo observacional (de cohorte) con análisis estadístico univariado. No fue un ensayo clínico aleatorizado en que las pacientes fueran asignadas a una intervención versus un grupo control.

Reflexionando: ¿Cuáles serían los efectos adversos de un programa de dieta con alto contenido de fruta y verduras, más actividad física aeróbica regular? En contraste, cuántos efectos adversos se admiten en fármacos aprobados para reducir la incidencia de cáncer de mama (prevención primaria) o la tasa de recaída (prevención secundaria; terapia adyuvante)?

Es hora de preguntarnos si nuestra sociedad no exhibe un poderoso sesgo "pro-farma". O, como lo expresara tan lúcidamente la Lic. Diana Braceras: "La Patria Pastillera" (4).

Cordialmente,
Pedro Politi

Referencias:
1. Pierce JP. JAMA 2007 ; 298: 289. N= 3100 pacientes x 7 años de seguimiento. Ensayo WHEL Women`s Healthy Eating Living Well

2. Chlebowski RT. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 1767
N= 2430 pacientes x 5 años de seguimiento.

3. Pierce JP. J Clin Oncol 2007: 245: 2345. N= 1500 pacientes x 5 años de seguimiento.

4. Braceras D. "La Patria Pastillera". http://www.cancerteam.com.ar/brac025.html

Miriam

Miriam tiene 41 años, y cáncer mamario metastásico en múltiples sitios óseos y ganglionares, con dolor leve al caminar o al incorporarse de la cama. Un médico solicita inmunomarcación para receptores estrogénicos y progestínicos en una biopsia reciente del tumor en tejido blando, y ambos se hallan altamente expresados en las células tumorales (digamos, 80% y 90% de las células son "positivas", respectivamente).

A las pocas semanas de iniciar la terapia con tamoxifeno, los dolores aumentan marcadamente. Un centellograma óseo muestra dramático incremento de la captación del radiotrazador en los sitios metastásicos identificados pre-tratamiento. Pero no hay lesiones nuevas.

Qué interpretación proponen?
Qué significado y valor pronóstico se sigue de esta interpretación?
Cuál es el curso razonable de acción?

Y por qué?

Saludos,
Pedro