Melanoma: un mes que vale por un año

La terapia adyuvante (post-operatoria) estándar de pacientes con melanoma localizado fue definida hace unos cuantos años, con el ensayo clínico aleatorizado E1684, en que altas dosis de interferón alfa intravenoso por 4 semanas, seguido de dosis bajas por vía subcutánea por un año mejoraron la sobrevida libre de recaída respecto de observación. Sin embargo, otros ensayos clínicos con interferón subcutáneo habían resultado negativos, por lo que correspondía preguntarse si la ventaja obtenida en el ensayo E1684 podría deberse solamente a la etapa de altas dosis intravenosas por un mes.

A fin de responder esta pregunta, un grupo de investigadores griegos condujo un interesante ensayo clínico, recientemente publicado en forma completa: http://jco.ascopubs.org/cgi/content/abstract/27/6/939 Pectasides D, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 939-944.

El ensayo incorporó pacientes con melanoma en estadíos IIB, IIC y III, dentro de los 56 días post-cirugía con intención curativa. Los pacientes fueron asignados al azar a recibir interferón intravenoso (IFN--2b 15 x 10⁶ U/m² IV x 5/7 días semanales x 4 semanas; rama A) versus el mismo esquema, seguido de FN--2b 10 x 10⁶ U (dosis "plana", igual para todos los pacientes) por vía s.c. tres veces semanales, por 48 semanas (rama B). Resultados: El reclutamiento de 364 pacientes tomó entre 1998 y 2004. De ellos, 353 fueron elegibles (rama A, n = 177; rama B, n = 176). Las características pronósticas y demográficas estuvieron bien balanceadas entre las ramas: 48 y 43% con espesor Breslow > 4 mm, 60 y 61% con ulceración tumoral, 59 y 60% con compromiso ganglionar regional. Luego de un seguimiento mediano de 63 meses, la supervivencia libre de recaída fue de 24.1 meses versus 27.9 meses (P = .9) y la supervivencia global, 64.4 versus 65.3 meses, respectivamente (P = .49). Los pacientes en la rama B tuvieron más hepatotoxicidad, náusea, emesis, alopecia y neurotoxicidad, generalmente, grados 1 y 2. Recordemos que ambas ramas tuvieron cuatro semanas de tratamiento intravenoso e intenso, y que esto se asoció con toxicidades serias (grados 3-4): neutropenia (8-15%), hepatotoxicidad (6%), náusea/vómito (1%), cuadro pseudogripal (10-11%), trastornos neurológicos y psiquiátricos (incluyendo depresión y delirio) en 6%. Hubo una muerte tóxica (distress respiratorio) en la rama B.

En conclusión: "más no es mejor". Un esquema de terapia adyuvante intravenosa intensa con interferón alfa 2 beta por 4 semanas brinda resultados a largo plazo similares al esquema de 4 semanas por vía intravenosa más completar un año con interferón por vía subcutánea. Paralelamente, se reducen la toxicidad, molestias y costos. Sin duda, una buena noticia. Y un excelente ensayo clínico.

Cordialmente,

Pedro Politi

Dieta, ejercicio físico y recaída de cáncer de mama

Si fuese un medicamento, habría sido aprobado en forma acelerada y prioritaria por la FDA, la EMEA y otras agencias regulatorias del planeta. Más aún, hubiese sido alabado como "el avance más importante en cáncer de mama en los últimos 50 años" - palabras más, palabras menos.
Se demostró una reducción de 50% en la tasa de recidiva y mortalidad por cáncer mamario, a lo largo de 5 años, para uno de cuatro grupos, respecto del que se tomó como control, en un estudio aleatorizado, en 1500 mujeres que completaron tratamiento por cáncer mamario precoz.
(Pierce JP. J Clin Oncol 2007: 245: 2345)

Sin embargo, nada de eso ocurrió. No hubo una revolución conceptual, y no hubo amplia demanda por el tratamiento "ganador". ¿Por qué? Porque...
1. el ensayo clínico evaluó cambios de estilo de vida: dieta con alto contenido de frutas y verduras, más actividad física aeróbica (no menos de una hora diaria). Son arduas decisiones para mantener a lo largo de años.
2. no hubo medicamentos involucrados (nada que facturar).
3. básicamente, se trata de un estilo de vida saludable, pero sin un "sponsor" de fuste.
4. no hubo repercusiones favorables entre las sociedades científicas locales dedicadas a cáncer, ni tampoco en los medios.

Si examinamos la evidencia, veremos que disponemos de tres ensayos de buen tamaño:

•Sin reducción en la tasa de recaída de cáncer de mama:
Ensayo aleatorizado con asignación a dieta hipograsa, alto consumo de fruta, verdura y fibra, versus control (1)
(en otras palabras: dieta solamente, no alcanza)

• Con reducción de la tasa de recaída: 24% (2)
Ensayo WINS (Women`s Intervention Nutrition Study).
Ensayo aleatorizado, con asignación a dieta hipograsa, en mujeres con cáncer de mama precoz, recientemente operado, en adición al tratamiento médico (radioterapia, hormonas, quimioterapia, etc), y con un seguimiento de 60 meses. Tasa de recaída significativamente inferior en la rama de dieta hipograsa. Este grupo tuvo una reducción de peso promedio de 3 kg.

• Reducción tanto de la tasa de recaída como de la mortalidad: 50% (3)
con dieta + ejercicio , demostrable tanto en pacientes obesas como en no-obesas.
Hay una limitación, sin embargo: se trató de un ensayo observacional (de cohorte) con análisis estadístico univariado. No fue un ensayo clínico aleatorizado en que las pacientes fueran asignadas a una intervención versus un grupo control.

Reflexionando: ¿Cuáles serían los efectos adversos de un programa de dieta con alto contenido de fruta y verduras, más actividad física aeróbica regular? En contraste, cuántos efectos adversos se admiten en fármacos aprobados para reducir la incidencia de cáncer de mama (prevención primaria) o la tasa de recaída (prevención secundaria; terapia adyuvante)?

Es hora de preguntarnos si nuestra sociedad no exhibe un poderoso sesgo "pro-farma". O, como lo expresara tan lúcidamente la Lic. Diana Braceras: "La Patria Pastillera" (4).

Cordialmente,
Pedro Politi

Referencias:
1. Pierce JP. JAMA 2007 ; 298: 289. N= 3100 pacientes x 7 años de seguimiento. Ensayo WHEL Women`s Healthy Eating Living Well

2. Chlebowski RT. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 1767
N= 2430 pacientes x 5 años de seguimiento.

3. Pierce JP. J Clin Oncol 2007: 245: 2345. N= 1500 pacientes x 5 años de seguimiento.

4. Braceras D. "La Patria Pastillera". http://www.cancerteam.com.ar/brac025.html

Radioterapia en cáncer de cabeza y cuello: ¿cuándo altamente focalizada y cuándo no?

Con las importantes limitaciones que da el no ser especialista en radioterapia, sino simplemente un oncólogo clínico, quisiera proponer una reflexión sobre los patrones de uso, la utilidad, y los patrones de fracaso de la radioterapia altamente focalizada (IMRT, radioterapia de intensidad modulada) en pacientes con cáncer epidermoide de cabeza y cuello.

Una vez aceptado que la IMRT define con mejor precisión el volumen "blanco" (target volume, TV), y que el uso de un algoritmo computacional "inverso" permite identificar los tejidos a proteger de la radiación en forma muy rigurosa, lo clásico es que digamos que "permite proteger las parótidas" y (dato no menor) mejorar la calidad de vida del paciente: menos xerostomía, menos disgeusia, menos "comida con sabor a cartón". No es poco.

Pero también podemos preguntarnos si esa misma precisión en la distribución de dosis alcanzada con IMRT no incrementa el riesgo de recaída en los márgenes del TV, y si no existe la posibilidad de no detectar lesiones incipientes. Modernos trabajos apuntan al uso del PET-FDG en la determinación del TV (más la evaluación clínica y por resonancia magnética y TC), pero el punto es: la tasa de recaída (fracaso) de la IMRT en cáncer epidermoide de cabeza y cuello... ¿cómo se compara con la tasa de fracaso de la RT-3D (tridimensional, conformada)? ¿Cómo utilizar óptimamente los resultados del PET-FDG? Habrá que definir el TV en función de un cierto valor mágico de corte en el hipermetabolismo (SUV, standardized uptake value - o como dice un amigo, distinguido radioterapeuta norteamericano: "stupid, useless value")? ¿Qué margen tratar, alrededor del valor de SUV elegido: 1 cm, 5 mm, ... qué? Y sobre todo: ¿por qué, con qué evidencia clínica?
Una rápida mirada a la base de datos Pubmed muestra que hay pocos estudios comparativos, aleatorizados, y debemos conformarnos (?) con series retrospectivas.

Una vez ante el problema consumado (recaída post-IMRT en - o cerca de - el tumor primitivo, o recaída en el cuello), ¿qué hacemos?
- Más IMRT podría ser inadecuado, ante la sospecha de enfermedad multifocal (sea que la detectemos o no). En ese caso, un PET-FDG podría ayudar a reconocer enfermedad recaída que de otro modo no trataríamos.
- Más IMRT (re-irradiar con IMRT) solamente en el sitio de recaída macroscópica? Algunas publicaciones sugieren hacer solamente esto (Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Jan 7. The Pattern of Failure After Reirradiation of Recurrent Squamous Cell Head and Neck Cancer: Implications for Defining the Targets. Popovtzer A, Gluck I, Chepeha DB, Teknos TN, Moyer JS, Prince ME, Bradford CR, Eisbruch A). Esta estrategia busca minimizar el daño potencial por la re-irradiación en áreas sin enfermedad clínica (cuello, tejidos vecinos al sitio de recaída). Lamentablemente, sólo contamos con series de observación, generalmente de una institución única. Y es poco probable que veamos ensayos aleatorizados en este tema.
- Utilizar RT-3D (conformada)? El razonamiento sería: si hubo recaída, puede haber más enfermedad subclínica, y tendría poco sentido restringir el volumen a tratar. Esto puede asociarse con importante toxicidad.

Reflexionando, administrar RT-3D como primera opción en cáncer epidermoide de cabeza y cuello recién diagnosticado tiene la ventaja de tratar más enfermedad subclínica (estadísticamente hablando), y la desventaja de mayor toxicidad e impacto negativo en la calidad de vida, en tanto que IMRT preservaría mejor la función salival.
Ante la recaída, "estamos jugados", y podría ser menos importante (o quizás imposible) mitigar la toxicidad.
¿O los lectores favorecerían RT-3D inicial, y justamente, IMRT para el terreno más difícil de la recaída?

La dificultad es que carecemos de ensayos aleatorizados para apoyar una recomendación.
La "otra" dificultad es el precio exorbitante que se pide por la IMRT y por el FDG-PET, la consiguiente denegatoria de cobertura, la instauración "de facto" de un doble estándar (una terapia para gente con adecuada cobertura, versus otra terapia para gente sin ella). Otra injusticia.

¿Querrían los lectores ilustrarme al respecto? Parece un problema no tan raro de encontrar.

Saludos cordiales,
Pedro Politi