Invitación a inscribirse en el Curso anual a distancia: "Nuevas Drogas y Agentes Biológicos en Oncología. 2012"

Estimados/as colegas:

Sabemos que la FDA y la EMEA aprueban un número importante de drogas, agentes biológicos y "terapias contra nuevos blancos moleculares" cada año, así como nuevas indicaciones de productos ya aprobados. Entretanto, el problema pasa a ser: "ahora: cómo integramos esas nuevas drogas?

Por otra parte, el empuje hacia la "medicina personalizada" (desde lo molecular, empero) complejiza más las opciones, y requiere herramientas intelectuales y prácticas nuevas.

Se hace necesario tener un panorama claro y ordenado. Y el tiempo no abunda...

Por eso, esta invitación a un nuevo curso de actualización a distancia, via correo electrónico: "Nuevas Drogas y Agentes Biológicos en Oncología. 2012".

El plan es examinar críticamente las nuevas moléculas aprobadas por FDA y/o EMEA en tumores sólidos del adulto.

Iniciamos en abril 2012, con la expectativa de continuar hasta fines de marzo 2013 (con el lógico descanso por las Fiestas de fin de año y por el mes de enero).

Todo, bajo una mirada de análisis crítico. Redactado por y para

oncólogos. Realmente aplicable en la práctica.

• Con envíos semanales o quincenales, según el ritmo y relevancia de las novedades.

• Con "alertas" por novedades que requieran urgente difusión.

• Con comentarios sobre presentaciones más relevantes en congresos ASCO y ESMO, entre otros.

Dos grandes ventajas de este curso:

- Cada uno/a va a su ritmo. Consultas, dudas y comentarios: todo es bienvenido.

- Sin moverse de casa o del consultorio, con comodidad, y sin horarios

preestablecidos.

El curso no tiene examen, porque se interpreta que es un esfuerzo de

los oncólogos para reflexionar sobre su práctica y mantenerse al día.

Certificado de participación: se envía por e-mail (en formato JPG) al finalizar. Cada

uno/a lo imprime como desee.

Para más información, comunicarse a mi correo electrónico, via la página web en mi información de contacto.

Nota: el curso se ofrece solamente a profesionales de la Salud.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Quién va a pagar todos estos tratamientos?

Finalmente, The New England Journal of Medicine, una de las mejores y más prestigiosas revistas de Medicina clínica del planeta, lo expresa con claridad meridiana: el presente ritmo de aumento de los costos de los tratamientos para el cáncer resulta insostenible - aún para la opulenta sociedad estadounidense. Se impone una reflexión, una búsqueda de criterios razonables, quizás una negociación para evitar el colapso del "sistema".

Un artículo cuidadosamente redactado (http://healthpolicyandreform.nejm.org/index.php?p=14541&query=home#comment-10852) plantea el problema y sugiere algunas estrategias posibles para enfrentarlo: decisiones basadas en la evidencia - proveniente de ensayos aleatorizados - y algunos criterios fuertemente establecidos en la formación médica podrían ayudar a brindar un abordaje costo-efectivo. Los oncólogos tenemos una doble responsabilidad: hacia nuestro paciente individual (primero y principal) y ante la sociedad.

El tema no bien definido es: hacia dónde fluirían los "ahorros" generados por un cuidado más afiatado, cauteloso y consciente de los costos? Esperemos que no sea simplemente otro "ajuste". No se trata simplemente de racionar la atención médica, ni de incurrir en inaceptable y antiética sub-prestación - como vemos a menudo en nuestro medio - sino de utilizar el mejor criterio para lograr lo mejor posible con herramientas adecuadas. Hay vidas en juego.

Atentamente,

Dr. Pedro Politi

Hay una duración máxima en la terapia con bisfosfonatos intravenosos?

Esta entrada surge ante el dato que un centro universitario en la Ciudad de Buenos Aires tiene por norma limitar estrictamente a 24 meses la duración máxima de tratamiento con ácico zoledrónico intravenoso, en pacientes con metástasis osteolíticas y cáncer mamario.

La pregunta surge inmediatamente: ¿habrá evidencia que respalde esta política, o será un "capricho institucional"?

Si examinamos en orden cronológico reverso los ensayos clínicos aleatorizados publicados en www.pubmed.com, notaremos que muchos de ellos utilizaron un tope de 21-24 meses de tratamiento, probablemente para poder "cerrar" la recopilación de datos del ensayo y publicar los resultados. Nada criticable, en el contexto de enfermedad metastásica ósea: da tiempo suficiente para detectar una potencial reducción de eventos esqueléticos, y no es tan extenso que implique quizás cambios en la terapia antineoplásica sistémica.

Como elemento de prueba tenemos:

1. Stopeck A et al. J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5132-9. Ensayo que compara denosumab versus ácido zoledrónico en pacientes con cáncer mamario metastásico óseo. El endpoint primario fue el tiempo hasta el primer evento adverso esquelético (definido como fractura, radioterapia o cirugía ósea, o compresión medular).

2. Ensayos de tipo preliminar prescribieron un período tentativo, más breve, de tratamiento: 12 meses, en el contexto de una comparación aleatorizada con pamidronato (Rosen SL et al. Cancer. 2004 Jan 1;100(1):36-43).

En el diverso contexto de la prevención de osteoporosis por inhibidores de aromatasa, el uso de bisfosfonatos se realiza en otra posología: cada 6 meses, mayormente. En estos casos, los ensayos clínicos tienen una prolongada duración de tratamiento con ácido zoledrónico (o placebo): 36 meses o más.

Referencias al caso:

1. Brufsky AM et al. Clin Breast Cancer. 2009 May;9(2):77-85. Ensayo Z-FAST. La evaluación se realizó a los 36 meses de tratamiento.

2. Gnant et al. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):679-91. Ensayo ABCSG-12 en terapia adyuvante: goserelina + tamoxifeno, con o sin ácido zoledrónico, por 3 (tres) años.

3. Ensayos previos, de naturaleza exploratoria, se comprometieron a evaluar los eventos adversos esqueléticos con o sin ácido zoledrónico por menos tiempo: un año de tratamiento, concomitantemente con terapia adyuvante con inhibidores de aromatasa (Hershman DL et al. J Clin Oncol. 2008 Oct 10;26(29):4739-45 y Brufsky A et al. J Clin Oncol. 2007 Mar 1;25(7):829-36)

En pacientes con cáncer de pulmón y metástasis óseas, pareció razonable evaluar los resultados a 21 meses de tratamiento con ácido zoledrónico versus placebo, en adición a otras medidas terapéuticas a criterio de médico tratante (Rosen LS et al. Cancer. 2004 Jun 15;100(12):2613-21).

En un grupo heterogéneo de pacientes con metástasis óseas, incluidos pacientes con mieloma múltiple, la duración de la terapia según protocolo fue fijada en 21 meses (lo cual parece razonable en este escenario clínico en que se buscaba la aprobación regulatoria del ácido zoledrónico para esta indicación; Rosen SL et al. Cancer. 2003 Oct 15;98(8):1735-44). Otro ensayo evaluó casi simultáneamente pacientes con metástasis óseas por cáncer de pulmón, con dosis de ácido zoledrónico de 4 y 8 mg, por hasta 9 meses, lo que sirvió para desistir de la dosis más elevada, por excesiva toxicidad renal (Rosen Sl et al. J Clin Oncol. 2003 Aug 15;21(16):3150-7).

En resumen:

a. No se halla evidencia en la literatura para sostener la política institucional de este centro, en el sentido de limitar (prohibir) el uso de ácido zoledrónico más allá de un "número mágico" de meses de terapia. Esta iniciativa institucional no corresponde al dominio científico, y puede rotularse de "capricho". El daño causado por la misma se amplifica: no sólo los pacientes, sino también los jóvenes médicos en formación (futuros especialistas) están recibiendo - en esa institución - información sesgada, distorsionada. ¡Que los datos nos guíen!

b. No hay publicaciones que alerten sobre riesgo de un evento adverso o indeseable si se traspone el "sacrosanto límite" fijado en la mentada institución. No "se desploma el techo" si un paciente continúa con el problema y los médicos continúan tratándolo.

Pero sí habrá problemas si se supera la dosis recomendada, o se infunde en tiempo más breve que el recomendado, o no se presta atención a la recomendación de la FDA, en el sentido de chequear la función renal (creatininemia, como mínimo) antes de cada dosis de ácido zoledrónico.

La educación de los futuros especialistas debería estar en buenas manos. Debería basarse en evidencia. Después de todo, decimos que la Universidad es "una casa de conocimiento", no?

Atentamente,

Dr. Pedro M. Politi

Uso de drogas oncológicas "fuera de indicación" (off label)

El uso de fármacos (oncológicos o no) por fuera de las indicaciones formalmente aprobadas por una agencia regulatoria es muy frecuente, tanto que hay una expresión acuñada en inglés para describirlo: off label; que traducido significa "por fuera del prospecto". En una entrada previa en este blog, se comentó el rol y la finalidad de los prospectos.

¿Cuán bueno o malo es que haya usos fuera de indicación para los fármacos antineoplásicos?
Son muchas y muy evidentes las consecuencias adversas, cada una con sus particularidades:

1. Sustento por evidencia clínica: Dado que las indicaciones formalmente incorporadas al prospecto suelen ser avaladas por ensayos clínicos aleatorizados, bien diseñados y conducidos, la indicación por fuera de lo aprobado habitualmente conlleva un margen de incertidumbre y un aval científico menor, o muy endeble, o a veces inexistente. El contra-argumento más elevado posible frente a la declaración precedente es que hay varios miles de ensayos clínicos en curso (y tentativamente, más de mil ensayos aleatorizados en curso, registrados en bases de datos oficiales, como www.clinicaltrials.gov), por lo que continuamente se comunican resultados de algún ensayo aleatorizado. De hecho, dos grandes reuniones anuales (una, en los EEUU: Sociedad Americana de Oncología Clínica, y otra en Europa: Sociedad Europea de Oncología Médica) son la mayor fuente de presentación oral de nuevos trabajos aleatorizados, multicéntricos, a lo cual debemos agregar un núcleo de publicaciones médicas de primer nivel, con referato independiente (Lancet y Lancet Oncology, Journal of Clinical Oncology, Blood, New England Journal of Medicine y Annals of Internal Medicine). En resumen: la información se renueva rápidamente, y las agencias regulatorias toman un tiempo hasta ponderar, analizar y aceptar (o no) que "se ha consagrado un nuevo estándar". De hecho, son los laboratorios patrocinadores quienes deben iniciar un trámite ante la agencia regulatoria (FDA, EMEA) para analizar una posible nueva indicación. El contra-argumento podría resumirse en que sería posible que un nuevo tratamiento fuese reconocido (con evidencia adecuada) por la comunidad científica (especialistas, expertos) en base a sus méritos, y aún no hubiese sido incorporado al prospecto por motivos burocráticos.

Otro contra-argumento surge del análisis del desarrollo histórico del proceso de aprobación "por indicaciones": este abordaje es relativamente reciente (décadas) en la historia de la Medicina, por lo que hay numerosos fármacos cuya introducción en la práctica ha precedido esta etapa, cuyas indicaciones lucen obsoletas o groseramente insuficientes a la luz de los conocimientos actuales. Es una ardua tarea para cualquier agencia regulatoria, ir depurando y modernizando los prospectos aprobados. Hay muchas antiguallas. La mera existencia de prospectos cuyo texto es obsoleto socava los principios de rigor científico y de toma de decisiones con base en evidencia. Es urgente acelerar el aggiornamiento de los prospectos antiguos (esta consideración se aplica especialmente al área extra-oncológica).

Un torpe contra-argumento es que en la Argentina, la agencia predecesora de la ANMAT (siempre dentro de la órbita del ministerio de salud) tuvo la triste idea de "aprobar medicamentos y no indicaciones". Un ejemplo (hipotético) de tal lenguaje sería: "Fármaco X. Indicaciones: antineoplásico". Sin ninguna caracterización adicional. Tal lenguaje brinda una verdadera "patente de corso" al médico prescriptor. El área no-oncológica, particularmente, rebosa de estos ejemplos. No puede ser utilizado como excusa.

2. Riesgos ocultos (o no tanto) de toxicidad grave o pérdida de la "ventana de oportunidad" de optar por mejores alternativas ("costo de oportunidad"): Es fundamental que los pacientes puedan acceder a la atención por un equipo especializado y experto, que maneje fluidamente el tipo de neoplasia a tratar, y con capacidad y voluntad de prevenir, detectar y tratar los efectos adversos esperables, más la apertura y lucidez para detectar los no esperables o los efectos tóxicos serios e infrecuentes.
Los esquemas terapéuticos evaluados en un número reducido de pacientes seleccionados pueden no representar (y habitualmente, no representan) ni lejanamente el balance riesgo/ beneficio para un paciente individual. Esto es más evidente si se aplica a un paciente extensamente pre-tratado la decisión de administrar una terapia que ha brindado resultados interesantes en un ensayo de fase II. Generalmente, nuestro paciente individual tiene más co-morbilidades y menos reserva funcional que los pacientes incluidos en el ensayo. O (muy importante) la magnitud e intensidad del tratamiento previo de nuestro paciente es tal que hubiese sido excluido de participar en ese ensayo de fase II. La resultante, entonces, puede ser: toxicidad excesiva, seria (a veces, letal), sin beneficio clínico - lo peor de ambos infiernos.

Respecto del "costo de oportunidad": utilizar una terapia experimental en una situación en que hubiese disponible un tratamiento con posibilidad de brindar curación sería una falta profesional grave (salvo extenuantes circunstancias: incapacidad médica de recibir la terapia estándar, contraindicación evidente, o cuidadosa ponderación de riesgo inaceptable en virtud de circunstancias únicas del paciente). Sería "una letal distracción".
Este tipo de problema tiene solución: consultar con un un equipo médico experto, independiente de las presiones de los laboratorios y de los terceros pagadores, debería ser el punto de partida para identificar la mejor alternativa para cada paciente en cada situación, con un planteo "de ajedrez" que contemplara las posibles futuras acciones y que preservara el mayor espectro de opciones terapéuticas a futuro. Nótese que estas consideraciones se aplican no sólo a la terapia fuera de indicación, sino a la estándar. La vida es oportunidad, y no podemos ni debemos desperdiciarla.

Un ejemplo, por la negativa: el uso de radioterapia en extensos sectores del cuerpo, o la selección de drogas que causan profunda caída de la reserva medular son decisiones que, si se tomaran sin adecuada ponderación, podrían comprometer la futura capacidad de un paciente de recibir terapia apropiada.

3. Consideraciones de costo: A menudo, son los fármacos más novedosos y costosos los que motorizan la polémica respecto del uso de fármacos fuera de indicación. Si un nuevo fármaco costara 30.000 dólares por mes de tratamiento, cualquier "tercer pagador" (obra social, prepaga, Estado) pondría el grito en el cielo, y es comprensible por qué.
Pero si alguien indicara un producto barato (ej, tamoxifeno) o una quimioterapia tóxica, dura... pero de bajo costo directo (bajo costo farmacéutico)... a menudo, a casi nadie le importa.
Este posicionamiento "desde el sistema", "desde la caja" o "desde el tercer pagador" desnuda una situación pérfida pero real: es muy raro que un auditor de una obra social o prepaga sea reprendido por haber autorizado un medicamento "barato" a un paciente oncológico, no importa si su indicación fuera racional o no, injustificada o no, inaceptablemente tóxica o no.
Como vemos, la posibilidad de controlar una prescripción de un producto de alto costo es actualmente facilitada por el lenguaje relativamente riguroso de las indicaciones aprobadas. En contraste, fármacos que han sido aprobados hace varias décadas exhiben prospectos que causan alarma entre los expertos, por su vaguedad, sus imprecisiones, y los riesgos involucrados.

Para cambiar el ángulo de análisis, consideremos que hasta aquí la reflexión dio por sentado que las indicaciones aprobadas (al menos, las de las últimas dos décadas) fuesen mayormente adecuadas, sólidas y basadas en evidencia. No es así en todos los casos: pasando revista a los ensayos clínicos considerados por la FDA y a los resultados con los que determinó aprobación de algunos productos, hay margen para una intensa crítica. Ha habido casos de productos de alto costo, aprobados sin evidencia de mejora de la supervivencia (se dio cuenta de ello en este blog), o con "mejora" de la misma en ¡dos semanas!. Claro, todo "estadísticamente significativo". Ha habido fármacos aprobados recientemente sólo en base a tasa de respuestas objetivas, sin beneficio conocido en tiempo a la progresión siquiera.

Una parte del poco aprecio por las indicaciones aprobadas procede del poco aprecio que algunas agencias regulatorias han tenido por los procedimientos de evaluación más robustos y rigurosos.

Sin embargo, no es cuestión de alegar que porque la FDA, la EMEA o la ANMAT hayan tomado decisiones criticables o "de evidencia tenue", pueda un profesional hacer y deshacer a su capricho.

Cuándo podría ser razonable una indicación off label (fuera de lo aprobado regulatoriamente), en Oncología Clínica del adulto?
a. Cuando el prospecto (incluidas las indicaciones) está completamente desactualizado, obsoleto.
b. Cuando hay uno o más ensayos de fase III que avalan eficacia y seguridad aceptable de un tratamiento, el paciente se inscribe en características clínicas similares a las de los pacientes enrolados en esos ensayos, y sólo falta la decisión regulatoria. Notemos que como este criterio pudiera "abrir la puerta" a excesos, deberá ser adecuadamente fundamentado desde la historia clínica y análisis de otras opciones. El médico comprometido sabrá argumentar por su paciente.
c. Cuando un paciente hubiera agotado las opciones "académicamente recomendadas", pero mantuviera un estado clínico muy bueno, y la evaluación clínica y de laboratorio mostrase que estuviera en condiciones de recibir tratamiento adicional. Nuevamente, una situación con potencial de uso discrecional por parte de inescrupulosos. En general, hay patología neoplásica (cáncer de ovario) en que este escenario se presenta con cierta frecuencia. Reflexionemos: para algunas patologías, la consagración de esquemas de segunda y tercera línea es un evento reciente. Es obligación del equipo médico tratante, el ponderar el balance riesgo /beneficio para el paciente individual, examinar con franqueza las posibilidades y brindar una estimación basada en la experiencia y la literatura disponible. Los pacientes deberán comprender que en la mayoría de los casos, existe un comportamiento de "rendimiento decreciente" con cada nuevo tratamiento instituido (hay excepciones).

Como señalara la película "El séptimo sello": continuamos con el ajedrez en la playa. No me digan que no vieron esa película. De Bergmann; imperdible.

Saludos cordiales,
Dr. Pedro Politi

Nuevas recomendaciones sobre mamografía de screening

La "Task Force" (US Preventive Services Task Force), un grupo independiente de expertos de los EEUU, publicó el 17 de noviembre sus recomendaciones sobre el tema, como resultado de un exhaustivo análisis de la literatura médica.
Justamente la semana previa tuvo lugar un debate sobre este tema, en el Congreso de SAMIG, una Sociedad de Medicina Interna independiente de Big (and small) Pharma.

El tema viene arrastrándose desde los años 80: recuerdo que en 1989, el director del NCI de los EEUU tuvo que ceder a la presión del Congreso USA para recomendar bajar la edad de inicio del screening a los 40 (hasta entonces, la recomendación oficial era a partir de los 50).

El resumen es así: debemos ir con la verdad. La mamografía a los 40 años de edad tiene mucho menos rendimiento diagnóstico: la prevalencia del cáncer mamario es menor, la mama es mucho más densa, y ... "andá a buscar las microcalcificaciones, en medio de una tormenta blanca de parénquima mamario" (Politi dixit). Entonces, hay más dudas, más estudios extra, más biopsias, más sufrimiento, más confusión. En contraste, a medida que se envejece, el tejido mamario muestra mayor predominio de grasa respecto del parénquima, y provee un fondo radiolúcido sobre el que es más fácil detectar lesiones.

La verdad, o la mejor aproximación que podemos tener a la fecha, a la luz de la evidencia disponible hoy: la herramienta es bastante limitada. El NNS (number needed to screen) es de 1700 mujeres por 14 años, para salvar una vida - si comenzamos a los 40 años. Más o menos, como dar estatinas a un varón en prevención primaria. La sociedad está pagando esos bajos rendimientos, pero debe saber que son bajos. Así, con 14 años, la ventaja de las "chicas de 40" se "colecta" a partir de los 50 (estadísticamente hablando).

La Task Force solamente re-revisó la evidencia disponible: ensayos de calidad diversa que van variando sus resultados, lógicamente, con el seguimiento, con el devenir del tiempo. Sus recomendaciones sacudieron al establishment: en mujeres de riesgo estándar (es crítico identificar en qué grupo de riesgo se halla la mujer, en base a la anamnesis, y potencialmente, con ayuda de algoritmos - validados para la población estadounidense, no para la nuestra), iniciar con mamografía a los 50, repitiéndola cada 1-2 años (otro motivo de escándalo). Pero todo se basa en el riguroso análisis de la evidencia publicada.

Naturalmente, en pacientes de riesgo elevado (sea por historia familiar, por presencia de hiperplasia atípica o carcinoma in situ en una biopsia previa, o por menarca precoz o menopausia tardía, o por radioterapia torácica por enfermedad de Hodgkin, o por mutación genética sospechada o conocida, entre otros factores), se pondrán en marcha medidas adecuadas, individualmente seleccionadas, de consenso con la paciente, en conocimiento de los riesgos, inquietudes y beneficios acarreados por el screening (rastreo sistemático).

¿Qué explicar a las pacientes de 40-49 años, preocupadas por el riesgo de contraer cáncer mamario? Ni más ni menos que "la verdad": compleja, esquiva, con áreas borrosas. Que la mamografía es menos útil como herramienta diagnóstica en mujeres con mamas densas, y eso representa más falsas alarmas, re-tests, y biopsias. Que hay medidas de estilo de vida que podrían reducir el riesgo (hay datos en prevención secundaria, que sugieren que una combinación de ejercicio aeróbico por 5-6 días semanales, más dieta con alta fibra, vegetales frescos y verduras, e hipograsa, reduce la tasa de recaída del cáncer mamario en 50%). Si esto fuese una píldora, sería... "el avance más importante en 50 años". Pero no tiene prensa, ni incentivos, ni atractivo de marketing.
En casos bien definidos, es posible ofrecer un fármaco (raloxifeno o tamoxifeno) para reducir a la mitad el riesgo de cáncer mamario - en mujeres de riesgo elevado. Pero no hay datos sobre el balance riesgo-beneficio luego de 5 años de uso, y hay que balancear los riesgos (tromboembólicos en el rango de 1-2% anual, y carcinogénesis endometrial en el rango de 2 por mil anual) frente a una reducción de 50% en cáncer de mama. No es para abordar ligeramente, sino en una consulta profesional. (Nota: esto NO ES una recomendación. Si Ud que lee es una paciente, consulte a su médico).

"Sólo la verdad nos hará libres". La mamografía es una herramienta imperfecta. Es lo que hay. La ecografía es aún peor - en líneas generales - porque sólo permite discriminar entre lesiones quísticas y sólidas.
Hay disponible RMN de la mama ("es otro precio"), pero sólo resulta complementaria (mala para microcalcificaciones, buena para tejido blando, muy sensible, poco específica). Un problema más: si sólo la RMN visualiza la lesión (y no la mamografía), entonces habrá que biopsiar en un resonador, con instrumental especial y con personal especialmente entrenado.

La American Cancer Society ha recomendado recientemente añadir la RMN mamaria a las estrategias de screening en mujeres de riesgo elevado o con alta densidad mamaria. Esta recomendación NO ha sido compartida ni por la "Task Force" ni por el grupo canadiense de medicina preventiva. Siempre puede uno plantearse: ¿el problema es con la evidencia disponible o con su interpretación?

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi

Recomendaciones sobre administración de terapias oncológicas

Recientemente, un comité conjunto de la Sociedad de Enfermería Oncológica (ONS) y la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) publicó recomendaciones referentes a la administración de quimioterapia y terapia biológica antitumoral. Estas recomendaciones cubren aspectos de documentación necesaria, sistemas de órdenes médicas, aspectos físicos, educación y entrenamiento del personal, recepción, conservación y reconstitución de los fluidos a administrar, seguridad y medidas disponibles para casos de reacciones agudas, etc.

El texto completo se halla disponible en: http://jco.ascopubs.org/cgi/reprint/JCO.2009.25.1264v1

y puede accederse también a partir de www.pubmed.com, solicitando "recommendations ASCO ONS chemotherapy administration".

Mi sugerencia es imprimir el texto y especialmente las tablas con recomendaciones concretas. Entre ellas, sobresalen, en mi opinión, las siguientes:

1. no se aceptarán órdenes verbales, salvo las vinculadas a ajustes o indicaciones ante situaciones que surjan durante o luego de la infusión de tratamiento. En otras palabras, todo escrito y documentado, salvo emergencias (y allí, se documentará luego de atendida la emergencia).

2. claridad en las indicaciones médicas. Uso de formularios preimpresos o preeditados para ayudar con las indicaciones reiterativas, información identificatoria del paciente, peso, talla, superficie corporal, esquema de tratamiento, día del ciclo, y terapia a administrar discriminada por día. Nota destacada sobre hipersensibilidad o alergia a fármacos, si hubiera, más enfermedades asociadas relevantes (insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, diabetes, enfermedad coronaria o cerebrovascular, etc).

3. adecuada documentación, en la historia clínica, previamente a la administración de terapia: copia de la anatomía patológica en al menos un sector de la historia clínica, y/o comentario en la evolución, con diagnóstico y estadío de la enfermedad.

4. médico disponible fácilmente, o presente en el área, durante la administración. Esto no se ve habitualmente, si bien las instituciones cuentan con médicos de guardia - a veces, a varios pisos de distancia, y muy atareados en otras urgencias. En otras palabras: ¿quién se hará cargo de una reacción severa o un evento adverso serio? (además de la omnipresente labor de Enfermería, por supuesto!).

5. disponibilidad de equipo de resucitación / reanimación ("carro de paro") y re-entrenamiento anual de todo el personal en Reanimación Cardio-Pulmonar (RCP).

Recuerdo claramente algunas discusiones en el ministerio de ¿salud?, en ocasión de alguno de los tantos desaguisados del 2001 (y siguientes) : surgió en alguna mente la idea de "regular" la administración de quimioterapia, requiriendo estándares mínimos. Pero de ningún lado surgía que se fueran a proveer fondos para adecuar ediliciamente, equipar y entrenar. Fue una clara visión de cómo "se dirige desde el microcentro de Buenos Aires".

En esta oportunidad, podríamos examinar cómo se manejó la comunidad europea para "nivelar hacia arriba" los estándares de atención oncológica (y de otras áreas de la salud), con sus numerosos y dispares estados miembros.

Recomendaciones razonables, que brinden seguridad a los pacientes, alienten el mayor profesionalismo, y colaboren para el logro de los mejores resultados. Y presupuesto para lograrlo, sin duda. Ahora que el gobierno asignó 600 millones de pesos a la televisación del fútbol - y reduce en 500 millones el presupuesto de Salud nacional, será necesaria una clara comprensión de lo que está en juego. Es nuestro compromiso profesional hacer todo lo que esté a nuestro alcance para salvaguardar la seguridad de nuestros pacientes.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Buprenorfina en parche: ¿para el dolor severo en cáncer?

Los pacientes con cáncer avanzado enfrentan una alta probabilidad de experimentar dolor severo. La abrumadora mayoría de estos cuadros puede ser controlada adecuadamente con el uso inteligente de los medicamentos analgésicos disponibles. Sin embargo, este objetivo no se logra en muchos casos, por una conjunción de factores, sea del paciente, de expectativas y prejuicios sociales, de pobre información y formación médica, injustificado temor a adicción y a problemas legales, y consideraciones de índole económica y otras, indicativas de un bajo nivel de compromiso profesional con la calidad de vida y el alivio del dolor.

El objetivo de este comentario es evaluar si el parche de buprenorfina, recientemente lanzado al mercado farmacéutico en la Argentina, constituye o no una herramienta a tener en cuenta en la terapia analgésica de pacientes con dolor severo asociado a cáncer. La aclaración en negrita es válida, ya que para el dolor moderado o moderado-severo hay una cantidad suficiente (en mi opinión) de fármacos disponibles en diversas formulaciones.

Aprobación regulatoria de buprenorfina transdérmica

El parche de buprenorfina ha sido aprobado en numerosos países de Europa, pero aún no recibió autorización de la FDA. En los EEUU hay formulaciones orales (como monodroga y en combinación) e inyectables de buprenorfina.

¿Por qué buprenorfina?

La buprenorfina no representa, a priori, una opción relevante para la terapia del dolor severo asociado a cáncer. Se trata de un agonista parcial de los receptores "mu", y agonista "kappa" (Virk M et al. J Neurosci . 2009 Jun 3;29(22):7341-8). Por ser agonista parcial, su efecto analgésico presenta un "techo", y puede precipitar un síndrome de abstinencia en pacientes tratados con agonistas plenos (morfina, fentanilo, metadona y otros). Un efecto adverso potencialmente preocupante de la buprenorfina es la disforia y el delirio.

Un detalle relevante es que la evaluación post-marketing en más de tres mil pacientes tratados sugiere que no sería necesario un ajuste de dosis ante deterioro de la función renal (Tschirner M et al. MMW Forthschr Med 2008 Sep 18;150 Suppl 3:142-8).

Revisemos la evidencia que surge de ensayos clínicos controlados, aleatorizados, a doble ciego, en pacientes con cáncer y dolor severo y enfrentaremos el primer problema: hay pocos ensayos clínicos en este contexto clínico, y ninguno compara la buprenorfina transdérmica con un tratamiento estándar, según lo revela una búsqueda en www.pubmed.com.

El primer ensayo en orden cronológico es el de Sittl R, et al. Clin Ther 2003 Jan;25(1):150-68. En el mismo, realizado en Alemania, se comparó la eficacia y seguridad de tres dosis (presentaciones comerciales) de buprenorfina transdérmica: 35.0, 52.5, y 70.0 microg/h, versus placebo, en forma aleatorizada, a doble ciego. Se reclutó pacientes con dolor crónico severo asociado a cáncer y otras patologías, inadecuadamente controlado con opioides débiles. Se aplicó la formulación transdérmica (parche) aleatoriamente seleccionada por hasta 15 días, cambiando el parche cada 72 horas (en total, 5 parches por paciente). Se permitió analgesia de rescate con buprenorfina 0.2 mg en comprimidos sublinguales. Sobre un total de 157 patients (86 mujeres, 71 varones), la tasa de respuesta analgésica con buprenorfina fue superior (36.6 y 47.5% con 35 y 52.5 mcg/h versus 16.2% con placebo). La tasa de respuesta con buprenorfina 70 mcg/h fue de 33.3%. Hubo reducción en el uso de rescate sublingual. Los efectos adversos fueron centrales y gastrointestinales. Pero este ensayo no nos brinda información alguna para decidir si el parche de buprenorfina es superior a otras terapias disponibles (parche de fentanilo, morfina oral de liberación lenta, etc).

Un segundo ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, fue realizado en el Instituto oncológico Gustave Roussy, de Francia (Poulain P, et al. J Pain Symptom Manage. 2008 Aug;36(2):117-25), en 289 pacientes oncológicos. Los autores compararon buprenorfina transdérmica, en la presentación de 70 mcg/h versus placebo, en pacientes con dolor severo asociado a cáncer, tolerantes a opioides, y que requerían el equivalente a 90-150 mg diarios de morfina. El ensayo tuvo una fase de "run-in", en la cual los pacientes fueron "transferidos" a tratamiento con parche de buprenorfina. Aquéllos que pudieron ser estabilizados con el parche, fueron aleatorizados a buprenorfina transdérmica 70 mcg/h o parche de placebo por otras 2 semanas (fase de mantenimiento), con buprenorfina sublingual (2 mg) de rescate. De los 289 pacientes en la fase "run-in", 100 abandonaron por falta de eficacia o efectos adversos (lo cual da una idea de las dificultades que enfrentaríamos, tratando de "transferir" este tipo de pacientes al parche de buprenorfina), en tanto que 189 pacientes continuaron (94 con buprenorfina y 95 con placebo), de los cuales otros 31 discontinuaron (7 buprenorfina, 24 placebo). La tasa de respuesta analgésica (predefinida como dolor < p="0.0003).">

Qué decir de este ensayo? Nos muestra las dificultades de conducir un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, "en la vida real" de los pacientes con cáncer y dolor severo: problemas, abandonos, necesidad de analgesia de rescate. Notemos que la diferencia en tasa de respuestas (luego de abandonos en el "run-in") es significativa pero no tan espectacular: 74% vs 50%. No salió tan mal el placebo (claro que con acceso a buprenorfina sublingual "canilla libre") si bien se consideraría inadecuado manejar estos pacientes con placebo, habiendo otras medidas más efectivas. Nuevamente: ¿qué concluir? Si bien es un ensayo mucho más creíble, las dificultades abundan, y no tenemos un comparador que resulte aceptable como terapia estándar. En otras palabras, hasta ahora, la buprenorfina "no le ganó a nadie".

Un problema infrecuente, pero reportado en la literatura, es la dermatitis alérgica asociada al uso de parche de buprenorfina (Vander Hulst K et al. Contact Dermatitis 2008 Dec;59(6):366-9.

El seguimiento prolongado de 239 pacientes inicialmente enrolados en diversos ensayos de fase III con buprenorfina transdérmica (134 pacientes con dolor por cáncer) Likar R. Clin Ther 2006 Jun;28(6):943-52) mostró que los efectos adversos en el uso prolongado fueron náusea, mareos, vómito, constipación y astenia (entre 2 y 10% de incidencia), en tanto que hubo eritema y prurito en 10-12%, y erupción cutánea (exantema) en 9%.

También a tener en cuenta: la buprenorfina ha sido ubicada en la categoría C de riesgo fetal de la FDA: evaluar la relación riesgo / beneficio en cada caso.

Presentaciones disponibles en la Argentina

Aquí tenemos un nuevo desencanto: hay tres presentaciones, las tres son caras, y contienen 1 (un) parche por envase: lo suficiente para 3 (tres) días de tratamiento. Para más inconveniente, la presentación de 70 mcg/h no está disponible en la Argentina.

Dado el elevado precio de lista de este producto (122 pesoe por un parche de 10 mg, que entrega 10 mcg/h, y 148 pesos por un parche de 20 mg, que entrega 20 mcg/h).

Conclusiones

Del análisis de la evidencia, más la consideración de presentaciones y precios, no surge ningún motivo evidente por el cual pueda avalarse el uso de esta formulación en dolor severo o moderado-severo en pacientes con cáncer.

El tratamiento del dolor severo, dirigido por un profesional competente y dedicado, generalmente no es costoso, y suele ser efectivo. Son otras las herramientas.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Recomendaciones de diagnóstico y tratamiento

¿Qué literatura médica leen los expertos comités que publican recomendaciones o "guía" de diagnóstico y tratamiento? La pregunta parece apropiada cuando, ante una misma "evidencia", se derivan conclusiones y recomendaciones contrapuestas.

Tomemos por caso, los siguientes comités: Task Force for Preventive Medicine de Canadá, con su par estadounidense, más la American Cancer Society, más el (los) CDC (Centers for Disease Control) y finalmente, la FDA.

En el caso de la vacuna cuadrivalente anti-HPV 6, 11, 16 y 18, los grandes ensayos clínicos aleatorizados contra placebo se hicieron en el rango de edad 15-26. No obstante eso, la FDA aprueba la vacuna para edades 9-26, y el CDC la recomienda para el mismo rango etario. En contraste, la American Cancer Society (donde todos leen inglés, y tienen acceso a las mismas revistas y bases de Internet) recomienda NO utilizar la vacuna luego de los 18 años, por la baja expectativa de beneficio (por la edad, y por la prevalencia de seropositividad para HPV 16 y 18).

En el caso del "screening" o "tamizado" o "rastreo sistemático" con PSA sérico en varones asintomáticos, la Task Force canadiense se declara francamente en contra de la propuesta ("no lo haga"), la Task Force estadounidense expresa que no hay evidencia suficiente para inclinarse en pro ni en contra, la American Cancer Soc (ACS). y la de Urología recomiendan entusiastamente (posición oficial, si bien no es personalmente compartida por la dirección médica de la ACS).

Si comparamos las recomendaciones sobre el "screening" para cáncer de colon con sangre oculta en materia fecal, la Task Force de EEUU y la ACS recomiendan este test desde los 50 años, en individuos asintomáticos, en tanto que la Task Force canadiense declara que "la evidencia es insuficiente" para recomendarlo. Exactamente las mismas posiciones se manifiestan sobre la recomendación (o no) de la sigmoidoscopía a partir de los 50 años, y con el mismo propósito.

La edad de comienzo del control con Pap tampoco fue motivo de acuerdo: desde los 18 años (y hasta los 65) para la Task Force estadounidense, desde los 21 o desde el comienzo de la actividad sexual para la ACS, y desde el comienzo de la actividad sexual, sin importar la edad, para la Task Force Canadiense. Todo esto contrasta con la edad de 25 años, recomendada por el Servicio Nacional de Salud británico (NHS9 para "invitar" a las mujeres a iniciar el programa de rastreo (screening) con Pap, repitiéndolo cada 3 años hasta los 49, y cada 5 años hasta los 65 (ver: http://www.cancerscreening.nhs.uk/cervical/#eligible).
Notamos que estas recomendaciones difieren mucho de lo que se escucha y publicita en nuestro medio. ¿Por qué?

En el orden respectivo de recomendaciones, la edad para comenzar controles con mamografía fue de 40 años (y hasta los 75), 40 años y desde los 50 años.
Todo resumido, en : http://www.cancerteam.com.ar/diapo2007/Prevencion_y_Dg_precoz_del_cancer_2007[1].ppt#383,25,Screening: Opinan las instituciones en base a diversos criterios de análisis de evidencia


A esta altura, los lectores se deben estar interrogando: o bien por el equilibrio de estos comités, o por los criterios de interpretación de la literatura, o por la percepción de intereses sectoriales o "posicionamientos" de cara a la sociedad, por parte de estas reconocidas instituciones o grupos de referencia.

Vaya como elemento para ayudarnos a ser un poco más flexibles, y a comprender que hay diversas "lecturas" de la realidad, así como de la evidencia científica.

Entonces, ¿qué vamos a recomendar nosotros en la consulta? ¿Y por qué?

Tengo gran expectativa por los comentarios y aportes de los lectores.

Saludos,
Pedro Politi

PD: y ni hablemos de los estudios "recomendados" o no recomendados en el seguimiento de pacientes asintomáticos, que completaron su terapia inicial por cáncer mamario, ovárico, prostático, colo-rectal, etc...

Nutrición y cáncer: dieta para neutropénicos

Siempre es saludable examinar críticamente las bases de la práctica clínica. En este caso, invito a los lectores a reflexionar y opinar sobre lo que se da en llamar "dieta para paciente neutropénico". Como la severidad y duración de la neutropenia son importantes factores predictivos del riesgo de infección seria, tendríamos que abrir tres sub-categorías:
1. paciente neutropénico con "tumor sólido del adulto" (ej, cáncer de mama, pulmón, colon o recto, próstata, etc) luego de quimioterapia a dosis estándar. Habitualmente, la neutropenia es de breve duración (pocos días).
2. paciente con neoplasia hematológica (leucemia, linfoma) que recibe quimioterapia en dosis estándar para esas patologías. En general, la neutropenia suele ser prolongada (superior a una semana, tentativamente).
3. paciente que recibe quimioterapia en altas dosis, con soporte de células precursoras ("stem") periféricas, o trasplante autólogo de médula ósea, o - más serio aún - trasplante alogeneico de médula ósea. La neutropenia suele ser severa/ extrema y prolongada.

Si nos atenemos al contexto del paciente con tumor sólido del adulto, que recibe quimioterapia a dosis estándar (en ocasiones, combinada con radioterapia), vale la pena plantearse si las recomendaciones nutricionales convencionales son adecuadas y si están basadas en evidencia sólida y convincente.

Por ejemplo, atrevámonos a preguntar:
¿qué origen tienen las infecciones más comunes en pacientes con cáncer - tumores sólidos del adulto - tratados con dosis estándar de quimioterapia? Hay décadas de experiencia, sugiriendo que la enorme mayoría de las infecciones provienen de gérmenes de la piel, o del tubo digestivo - en los pacientes ambulatorios - y del entorno nosocomial en aquellos internados. Curiosamente, hay escasa documentación de infecciones severas originadas en los alimentos o bebidas en estos pacientes. Cabe reconocer que si hay importante inmunocompromiso, los pacientes se hallan en situación vulnerable, no importa de dónde provenga el germen. Pero la pregunta es: ¿qué rol tiene la dieta como fuente de gérmenes causantes de infecciones severas en estos pacientes?

¿de dónde se deduce que estos pacientes no deban comer frutas y verduras frescas?
¿el problema es la potencial contaminación bacteriana de estos alimentos - que no pudiera ser solucionada por concienzudo lavado - o hay otros inconvenientes?
¿cuán cierto y demostrado es que una dieta libre de frutas y verduras frescas - habría que ingerir vegetales hervidos solamente, algo no siempre agradable - reduce el riesgo de infección? Es razonable preguntarse si esta restricción dietaria tiene sentido, y si lo tiene, por cuánto tiempo, y en qué días. ¿ Se aplicaría solamente a los días de neutropenia real o esperada, o bien a la duración completa del tratamiento (meses)?

Un punto a tener en cuenta es que varios de los nuevos medicamentos que protegen de l riesgo de náusea y vómito por quimioterapia (ondansetron y similares; aprepitant) son constipantes, y los pacientes podrían beneficiarse de incorporar residuo de fibra vegetal en la alimentación por unos cuantos días post-quimioterapia. Además, si sumamos las alteraciones del gusto, la anorexia, la toxicidad de los tratamientos, llegamos a vislumbrar la importancia de no imponer restricciones que no sean imprescindibles y justificadas.

Por otra parte, los problemas serios de contaminación bacteriana de alimentos que alcanzaron notoriedad pública en nuestro país y en el exterior fueron:
a. síndrome urémico-hemolítico en personas sanas que ingirieron hamburguesas insuficientemente cocidas, contaminadas con una cepa particular de E. coli.
b. gastroenteritis severa (en EEUU) asociada con contaminación de lechuga refrigerada distribuida en supermercados y cadenas de comida rápida de ese país.
c. salmonellosis asociada a contaminación de maní y sus subproductos (en EEUU).

Hubo al menos un caso de contaminación del agua con Pseudomonas, vinculado a una infección sistémica por Pseucomonas en un paciente leucémico, en los años noventa, durante el auge de la importación de "agua de México" a la que se atribuían propiedades milagrosas - una verdadera estafa a los pacientes. Pero no he sabido de otras situaciones en que alimento o bebida hayan sido demostrados causantes de infección seria en pacientes bajo tratamiento quimioterápico.

Planteo entonces la pregunta a los colegas: ¿hay evidencia concreta que apoye la restricción de frutas y verduras frescas en estos pacientes? ¿Quizás desde la Licenciatura en Nutrición pudiera alguien ilustrarnos?

Saludos, y quedo a la espera de los aportes.
Dr. Pedro Politi