Incertidumbre y terapias en cáncer prostático hormono-resistente

Los pacientes con cáncer prostático en los cuales se eleva progresivamente el PSA en suero, a pesar de una adecuada supresión de la testosterona, navegan la situación clínica denominada "cáncer prostático resistente a la castración" u "hormono-resistente". Se sabe que la resistencia a la terapia de deprivación hormonal (con análogo LHRH y antiandrógeno, o bien con castración quirúrgica) es un concepto relativo. Se describe un fenómeno heterogéneo, ya que un paciente con cáncer "hormono-resistente" puede responder a ulteriores manipulaciones terapéuticas hormonales.

Una de las explicaciones mecanísticas propuestas es la mutación del receptor androgénico, de modo tal que se vuelve hipersensible a bajos niveles de andrógenos, o que los propios antiandrógenos utilizados médicamente pudieran generar una cascada de señalización con efecto proliferativo.

Qué otras opciones terapéuticas habría? Quimioterapia? Por cierto, pero se trata de una alternativa con importante toxicidad.
¿Cuál es la causa de la elevación progresiva del PSA? En general, se trata de enfermedad diseminada, oculta a los métodos convencionales de detección hasta que alcanzan un cierto volumen.  Los sitios de compromiso más frecuente son el esqueleto (a partir de células que migran por la médula ósea), los ganglios linfáticos y en menor grado, hígado, pulmón y otros órganos internos. Por este motivo, las medidas "locales" de tratamiento son insatisfactorias en esta etapa (cirugía, radioterapia), porque no logran erradicar totalmente una enfermedad que compromete simultáneamente numerosos sitios.

A lo largo de décadas se utilizó una variedad de terapias para controlar la enfermedad "hormono-resistente", entre las cuales se destacan ulteriores manipulaciones hormonales: drogas inhibidoras de la síntesis de andrógenos, más o menos selectivas (generalmente, poco selectivas), de modo que se hace necesario suplementar con otra hormona esteroide cuya deficiencia se causa; por ejemplo, hidrocortisona. Es el caso del ketoconazol, inhibidor de la síntesis de esteroides y de la aminoglutetimida (en desuso por neurotoxicidad central).

Alternativamente, ensayos clínicos limitados exploraron el uso del agente antiangiogénico, talidomida, y observaron tasas de respuesta (medida por reducción del PSA) del orden de 15-20%, y temporarias. Esto, a expensas de somnolencia (la talidomida fue desarrollada como sedante), xerostomía, constipación y neuropatía periférica. Pero... con una sola toma nocturna, y con bajo precio, quienes derivan beneficio por este fármaco (y además, cumplen responsablemente con su deber de mantener el medicamento lejos del alcance de otras personas, debido a su gravísimo potencial de teratogénesis) pueden sentirse afortunados.

Quienes no responden a manipulaciones hormonales pueden optar por controlar sintomáticamente la enfermedad (por ej, con corticoides: prednisona oral) y prevenir complicaciones esqueléticas (con infusiones mensuales de ácido zoledrónico, por ej, o si eso no fuese posible, por deterioro de la función renal, con inyecciones subcutáneas del anticuerpo monoclonal, denosumab. Pero en algún momento se planteará la pregunta: ¿quimioterapia?

El esquema más establecido es docetaxel intravenoso + prednisona oral, y tiene sus efectos adversos importantes: alopecia, mielosupresión, astenia, rash cutáneo, edemas. No es uniformemente efectivo, y se hace necesario tener a mano opciones terapéuticas para la etapa "post-quimioterapia".

Recientemente se aprobó en Europa, EEUU y en la Argentina la abiraterona, otro inhibidor de la síntesis de esteroides androgénicos, activo por vía oral. Su sitio de acción (17 hidroxilasa) es diferente del que exhibe el ketoconazol. La reducción de la producción de esteroides da origen a una respuesta compensadora con elevación de ACTH e hipercortisolismo, por lo que se requiere adicionar bajas dosis de prednisona.  Hipertensión arterial, hipokalemia y astenia son efectos adversos comunes. El precio en Europa es de unos 5.000 euros por un mes de tratamiento. El fármaco incrementó la supervivencia global en pacientes que no habían respondido a quimioterapia.

La formulación de una "vacuna" (en realidad, un condicionamiento ex-vivo, en laboratorio, de los leucocitos del paciente en presencia de un antígeno tumoral + un "adyuvante", y la posterior reinfusión al paciente de estos leucocitos "condicionados" o tratados) está disponible en unos pocos centros de los EEUU y Canadá, con un precio de 93.000 dólares por el tratamiento completo (tres infusiones). Requiere leucoféresis, y la colocación de una vía central, y esto mismo es responsable de algunas de las graves complicaciones infecciosas reportadas con este producto, denominado sipuleucel-T, y ofrecido comercialmente con el nombre de Provenge. Este producto no es curativo: prolonga la supervivencia en unos cuantos meses.

Hay una variedad de nuevas terapias en etapa de investigación clínica, que permitirían quizás explotar nuevos mecanismos moleculares para su modulación terapéutica.

Como vemos, hay que manejarse con cuidado entre la gama de opciones, y sortear las dificultades. Un esfuerzo compartido entre el paciente, su médico y su familia.

Dr. Pedro M. Politi