1. el de la evaluación adecuada de la respuesta: ¿cómo y cuándo? Sucede que este agente biológico causa una reacción inflamatoria peritumoral que puede incrementar diámetros y volúmenes de las lesiones preexistentes - y este hecho quizás no debería ser considerado progresión de la enfermedad, debiendo continuarse la terapia por hasta 12 semanas (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2935787/) : todo un cambio conceptual, que genera incomodidad en la situación clínica.
2. el de la "verdadera" tasa de respuestas completas duraderas (remisiones sotenidas), verdadera expectativa de pacientes, médicos y sociedad en general. Ha habido reportes de casos notables (tanto por su magnitud como por su rara frecuencia). Recordemos que las altas dosis de interleuquina 2 se asocian con 9% de remisiones completas sostenidas, lo cual motivó su autorización regulatoria en los años 90. Habría forma de aumentar la tasa de respuestas completas? Un ensayo clínico combinó el citotóxico estándar DTIC con ipilimumab en pacientes con melanoma avanzado (sin previa exposición a quimioterapia), pero sólo mostró 2 respuestas completas en 35 pacientes tratados con la combinación. http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/9022
3. el del "lugar en la estrategia terapéutica": al momento, el ipilimumab está disponible (si la expresión "disponible" resulta adecuada para una terapia con un precio superior a 120.000 dólares) para pacientes en que la quimioterapia no dio resultado. Para buscar otra indicación (por ejemplo, su uso en primera línea terapéutica), hay ensayos clínicos: un ensayo en fase II aleatorizada que comparó ipilimumab versus DTIC + ipilimumab http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20082117 y otro, más relevante clínicamente, en que se aleatorizó entre DTIC y DTIC + ipilimumab http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21639810. En este último, la supervivencia mediana fue modestamente superior para la combinación, manteniendo superiores resultados a 1, 2 y 3 años respecto de DTIC solo, pero a expensas de duplicar la probabilidad de eventos adversos serios (56% versus 27%). La toxicidad seria más frecuente fue la diarrea, y en menor grado, rash cutáneo, elevación de enzimas hepáticas, reacciones de hipersensibilidad, autoinmunidad y pirexia. No hubo muertes tóxicas.
4. el de identificar elementos clínicos o biológicos que pudieran señalar qué pacientes tienen mayor probabilidad de beneficiarse con un producto de alta frecuencia de toxicidad y alto costo. ¿No se dice que estamos en la era de la "medicina personalizada" y de los marcadores moleculares? Qué hay de la política de la FDA de requerir un marcador biológico predictivo de respuesta o beneficio clínico? Al día de hoy, nada de esto para el ipilimumab. En contraste, el otro producto recientemente autorizado para comercialización en melanoma avanzado es un compuesto oral (vemurafenib) cuyo blanco molecular es el sistema de transducción de señal (quinasa) del oncogen BRAF que presenta la mutación somática denominada "V600E", y que requiere este test genético-molecular en el tumor como condición para su uso. Pero este fármaco requiere un análisis por separado, ya que hay diferencias en lo relativo a la calidad y duración de respuestas, y como era de esperarse, en el mecanismo de resistencia.
En resumen, faltan más ensayos clínicos para saber si el ipilimumab es solamente otra "prueba de concepto" que muestra que la inmunoterapia puede tener un rol más relevante en la terapia del melanoma avanzado o metastásico, o bien si es un producto precursor que pueda ser superado por futuros desarrollos.
Ipilimumab ha significado una revolucion para los que tenemos cierto interes en el tema. Revolucion, no solo porque demostro un beneficio en el tratamiento de estos pacientes, sino en notable mecanismo de accion de la droga. En forma agregada aparecen todos los puntos tratados mas arriba, que cambian el paradigma de la evaluacion de los pacientes. Es interesante recordar que se crearon modalidades de valoracion diferentes a partir del estudio pivotal (ver la publicacion final en http://clincancerres.aacrjournals.org/content/15/23/7412.full.pdf). Otro punto interesante es el de las respuestas y la supervicencia a largo plazo: Es notable que a pesar de la baja tasa de respuesta de ipilimumab (poco mas de 10%) la tasa de sobrevida a 3 años se mantiene por encima del 20% con una curva que recuerda a la observada con interleukina. Es claro que en ese 22 % se se encuentra el valor de esta droga. Que pacientes responderan? Ojala supieramos. Soy poco optimista a corto plazo... La seleccion de pacientes tal vez sea el punto mas importante, con las datos disponibles hasta ahora. ANMAT aprobo en nuestro pais el uso de ipilimumab tanto en primera como en segunda linea, cuando la evidencia madura se encuentra disponible para 3mg/kg en segunda linea, y en el estudio para primera linea se lo combino con DTIC y a 10 mg/kg (ANMAT lo aprobo como monodroga a 3 mg/kg). La comparacion entre 3 y 10 mg/kg esta por comenzar a evaluarse en un estudio fase III. Lamentablemente, a partir de la aparicion de ipilimumab en el mercado se ha visto cierta confusion entre dosis e indicaciones, para lo cual, el prospecto de ANMAT no colabora (aunque seria buena que el prospecto sea una simple guia de la droga y no la "literatura" al momento de prescribir un tratamiento). Hoy, el criterio clinico adecuado deberia primar al momento de indicar esta droga. Quedan dos complejos problemas con esta molecula: la toxicidad y el costo. La toxicidad requiere de un medico entrenado y con voluntad de estar pendiente del paciente 24 hs al dia. La astenia, como un simple ejemplo, puede estar asociada con hipotiroidismo, hiponatremia, hepatitis autoinmune, insuficiencia suprarrenal, etc, etc... Aquel que tenga un paciente en tratamiento con ipilimumab deberia tener un extenso conocimiento del brochure de la droga y de la medicina interna en general, de otro modo se pondra al paciente en peligro. La diarrea no tratada puede llevara la muerte al paciente (al momento del fase III, las guias de manejo de diarrea ya estaban disponible: recordar que esta diarrea es similar a la de la enfermedad injerto contra huesped y no es una simple diarrea!). El costo es un problema considerable, con consideraciones eticas pesadas en un pais como el nuestro. En fin,coincido que el tiempo y mas estudios nos mostraran el significado real de los resultados que tenemos hasta hoy de ipilimumab. Saludos.
ResponderEliminarquiero saber de que esta hecho el ipilimumab por favor
ResponderEliminarhttp://en.wikipedia.org/wiki/Ipilimumab
EliminarNo disponible en Wikipedia en español.
Anticuerpo monoclonal que se liga a CTL4 en el linfocito T citotóxico, modulando su función. Estructura química de IgG1, con secuencia "humana".