Evolución de la tasa de mortalidad por cáncer en la Argentina

Hoy se proclama que "la tasa de mortalidad por cáncer ha descendido" en la Argentina:http://www.clarin.com/sociedad/salud/muertes-cancer-bajaron-anos_0_634136656.html

Haría falta aclarar que esa tasa se calcula en base a los certificados de defunción - bastante defectuosos en general. Baste hacer notar que "cáncer - sitio de origen sin especificar" representa la quinta o sexta "causa" de muerte por cáncer según tales certificados. Es lo que hay, pero no justifica extraer conclusiones de este tipo con tales datos.
Las explicaciones ofrecidas son pobres: que se come mejor (?), que la alta tecnología en diagnóstico y tratamiento estaría mostrando su impacto (?). "En Dios confiamos; todos los demás, muestren las pruebas". Como esas "pruebas" podrían tardar mucho en materializarse, un abordaje (parcial, limitado) sería examinar la consistencia interna del anuncio: la mortalidad por cáncer de cuello uterino tuvo una "leve reducción", y la mortalidad por cáncer de colon y recto aumentó, a pesar de contarse con herramientas adecuadas de "screening" (tamizaje, diagnóstico precoz) tales como el Pap y los estudios endoscópicos (colonoscopía, rectosigmoidoscopía). Una interpretación sugeriría que el Pap "no llega" en tiempo y forma a las poblaciones en riesgo. ¿"Leve reducción" en mortalidad del cáncer de cuello uterino, en la era del Pap? Debiera darnos vergüenza.

Un elemento adicional: la distribución geográfica de la mortalidad por cáncer en la Argentina no ha cambiado mucho en varias décadas: la provincia de La Pampa lidera, con 40% de exceso por sobre la tasa "promedio" nacional, seguida por Santa Cruz, Santa Fe, Entre Ríos y Chubut: http://www.asarca.org.ar/archivos/AtlasMortalidadCancerArg97-01.pdf

Estas diferencias regionales son notables, mantenidas en el tiempo, y requieren una urgente y profunda investigación sobre sus causas.

Hay un Instituto Nacional del Cáncer, fundado por decisión del Poder Ejecutivo http://www.msal.gov.ar/inc/ . Claramente, este tema debería figurar entre sus más altas prioridades.

Eventos adversos músculo-esqueléticos en pacientes bajo terapia hormonal por cáncer mamario

Los oncólogos indicamos terapias hormonales a pacientes con cáncer mamario con dos objetivos claros: prolongar la vida - en condiciones de calidad - (incluye evitar recaídas) y mejorar la calidad de vida; esto es, controlar síntomas de la enfermedad (si ésta se hallase avanzada).

El balance entre beneficios y riesgos de las terapias hormonales en cáncer mamario ha sido examinado a lo largo de décadas. En esta reflexión, se aborda la cuestión de los trastornos músculo-esqueléticos presentados por las pacientes bajo terapia hormonal. Estos son diversos, e incluyen artralgias (dolores articulares, sin indicios de inflamación), artritis, mialgias (dolores musculares), osteoporosis y riesgo de fracturas, y finalmente, síndrome del túnel carpiano. Este último es un cuadro doloroso (y ocasionalmente, incapacitante) causado por la compresión del nervio mediano en su pasaje a través de un "túnel" o conducto óseo y fibroso en la cara anterior de la muñeca. Según su severidad, puede requerir corrección con cirugía descompresiva.

En líneas generales (hay excepciones) los eventos adversos músculo-esqueléticos son más comunes con la clase terapéutica denominada "inhibidores de aromatasa" (anastrozol, letrozol, exemestano) que con tamoxifeno y otros "moduladores del receptor estrogénico". Un estudio reciente comparó pacientes tratadas con exemestano con otras tratadas con tamoxifeno y halló un aumento del riesgo de síndrome del túnel carpiano. Un resumen en: http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(11)70328-X/abstract

La naturaleza retrospectiva de este análisis (análisis post hoc, una vez publicado el ensayo clínico "madre") puede introducir sesgos y error en las conclusiones. Se requerirá más investigación, sin duda.

Aún no queda claro si este evento es un "efecto de clase", común a los inhibidores de aromatasa. Por otra parte, esta clase terapéutica es levemente superior al tamoxifeno (si bien hay que "personalizar" la indicación según la situación única de cada paciente) y es muy apropiada para la terapia adyuvante extendida (una vez completados varios años con tamoxifeno)

Como mensaje básico para todos los/as oncólogos/as: "hable con ella" (con su paciente) y preste atención a los síntomas músculo-esqueléticos. Y para las pacientes: por favor, comunique sus molestias al médico. Hay opciones para manejar estos problemas, y es mejor si los detectamos tempranamente.

Cordialmente,

Dr. Pedro M. Politi

Terapias experimentales para cáncer mamario HER2-positivo

La disponibilidad del anticuerpo monoclonal humanizado, trastuzumab, brinda una herramienta terapéutica eficaz en el manejo de pacientes con cáncer mamario que sobre-expresa (o tiene amplificado) el oncogen HER-2. Es conocido que la proteína codificada por este oncogen es un receptor ubicado en la membrana celular, con dominios extracelular, transmembrana y citoplásmico, y que viene acoplado a una enzima tirosina-quinasa, cuya actividad catalítica motoriza la progresión tumoral, mediante la puesta en marcha de una compleja "cascada de señalización" que llega al núcleo celular.

En la terapia del cáncer mamario hay dos indicaciones de trastuzumab aprobadas por la FDA y la EMA: en la enfermedad metastásica y en la terapia adyuvante de tumores resecados, de alto riesgo de recaída. En ambos casos, se requiere demostración de la sobre-expresión de la proteína (mediante inmunomarcación) o de la amplificación del gen (mediante técnicas de fluorescencia como FISH o CISH; ésta última reconocida en Europa). El tratamiento es prolongado: formalmente, no se definió un límite temporal para la terapia con trastuzumab en pacientes con enfermedad HER-2 positiva metastásica o recaída. Para la terapia post-operatoria (adyuvante) en cambio, hay esquemas de aproximadamente un año de duración, y otro, de sólo 9 semanas.

Un ensayo aleatorizado reciente, denominado CLEOPATRA, mostró que la adición de pertuzumab, un segundo anticuerpo anti-HER2 (que se une a un sitio diferente del receptor HER-2 y bloquea su dimerización) incrementa la actividad del trastuzumab en pacientes con cáncer mamario avanzado o metastásico, HER-2 positivo, y extiende en 6 meses la supervivencia mediana libre de progresión. Falta un seguimento más extenso para examinar si la supervivencia global se ve modificada.

Otro ensayo (fase 2 aleatorizada) confirmó que docetaxel + pertuzumab + trastuzumab se asocia con mayor tasa de respuesta completa patológica que docetaxel + trastuzumab en pacientes con enfermedad localmente avanzada

http://www.lancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(11)70336-9/fulltext

Otra estrategia es la comparación directa entre el fármaco oral, lapatinib (que actúa desde el citoplasma, como inhibidor de la tirosina-quinasa acoplada a HER-2) y el anticuerpo trastuzumab (que se une al dominio extracelular de HER-2) en la terapia neoadyuvante (inicial) de pacientes con cáncer mamario HER-2 positivo localmente avanzado - en ambos casos, en combinación con docetaxel. El ensayo mostró superior tasa de respuesta completa patológica con trastuzumab + docetaxel que con lapatinib + docetaxel. Previamente, en otro ensayo clínico, la combinación lapatinib + trastuzumab no fue superior a trastuzumab solo en el contexto de la terapia neoadyuvante.

Finalmente, otro interesante inhibidor oral de tirosina-quinasa en evaluación clínica es el afatinib (BIBW 2992). Este fármaco es un inhibidor irreversible de tirosina-quinasas, tanto la acoplada a HER-2 como la asociada a HER-1 (EGFR). En lo que compete a cáncer mamario HER-2, el afatinib está en fase III en pacientes que han progresado bajo trastuzumab (Ensayo LUX-Breast2; http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01271725?term=afatinib+breast&rank=2) y también en una triple comparación (fase II aleatorizada) en neoadyuvancia (6 semanas de tratamiento) para cáncer mamario HER-2 positivo, localmente avanzado: trastuzumab versus lapatinib versus afatinib (http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00826267?term=afatinib+breast&rank=4).

¿Qué implicancias tienen estos resultados? Por el momento, y con la cautela que corresponde, ya que los datos aún no están "maduros" (en longitud de seguimiento) como para detectar impacto en supervivencia global, se puede afirmar que sería posible superar la marca de lo aportado por trastuzumab como único agente anti-HER-2... pero que aparentemente, eso no se logra con un "uno-dos" entre el anticuerpo y un inhibidor oral de la tirosina-quinasa (o al menos, no con lapatinib), y que sí sería posible con un segundo anticuerpo monoclonal.

Esta interpretación debe tenerse como muy preliminar, ya que hay diversos inhibidores orales de tirosina-quinasa, o de otros pasos de señalización intracelular, que aún se hallan en etapas precoces de su evaluación clínica.

En otro blog relacionado, http://farmacoymedicina.blogspot.com comento hoy sobre una combinación exclusivamente oral (sin interferón) que genera respuesta viral sostenida en hepatitis C crónica. ¿Llegará el día en que dispongamos de una terapia oral anti-HER-2 tanto o más efectiva que el trastuzumab? Creo que sí. Habrá que saber esperar.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi