Pacientes con una, dos, tres neoplasias malignas

¿Cuán frecuente es - para un oncólogo - recibir un paciente con un historial de dos o tres neoplasias malignas diferentes?

Algunos cánceres exhiben alta incidencia y prevalencia, por lo que pudieran coexistir "casualmente" (por ejemplo, cáncer prostático + pulmonar o colo-rectal, o bien cáncer de tiroides + alguna otra neoplasia maligna frecuente en los adultos). Otros son resultado de similares mecanismos: por ejemplo, aquellos tumores asociados con un nivel elevado de exposición a estrógenos (fueran éstos exógenos o endógenos) o con obesidad y sedentarismo (cáncer mamario, cáncer endometrial, cáncer pancreático). Ni qué decir si hablamos de los cánceres asociados con la exposición a tabaco (cáncer de la cavidad oral, pulmón, páncreas, riñón, vejiga), o de los dependientes de mutaciones críticas en un gen (cáncer de ovario + cáncer mamario con agregación familiar; cáncer de colon, endometrio, y sarcomas como parte del síndrome de Lynch, por ejemplo).

Estas consideraciones valen especialmente para quien detecta la primera neoplasia maligna de la (futura) serie: debemos alertar al (a la) paciente sobre medidas de prevención de otras enfermedades malignas que pudieran tener conexión. Hoy en día no está disponible el estudio completo del genoma de un paciente a un precio razonable, pero sí sabemos qué conexiones frecuentes tiene un tumor maligno con otros. Se va delineando un "mapa de vinculación entre enfermedades". No es cierto que "nuestro destino está escrito en las estrellas": se va haciendo camino al andar. Los médicos podemos y debemos guiar a nuestros pacientes en ese camino.

Las recomendaciones generales son bien conocidas: moderar la exposición a tóxicos y carcinógenos conocidos (alcohol, tabaco, grasas animales saturadas), seguir estilos de vida saludable (mantener el peso ideal mediante una combinación de dieta y ejercicio), utilizar las medidas preventivas razonables disponibles (vacunación contra virus oncogénicos como hepatitis B, por ej; moderar y reducir la exposición a radiaciones y a la luz solar en horarios pico; evitar otras fuentes de radiación UV como las "camas solares").

Nuestra sociedad, en cambio, sigue prisionera de lo que difunden los medios: "hágase chequeos; consuma nuestros productos". Hay pocos "chequeos" que sirvan para salvar la vida: el Pap, la mamografía, el peso corporal, la presión arterial, y la consulta médica periódica. ¿Le contaron otra cosa? Si así fuera, Ud necesita hablar con su médico/a.

Que los datos nos guíen. No hace falta tanta nueva información, sino difundir la ya existente.

Atentamente,

Dr. Pedro Politi

Terapia "personalizada" en cáncer de pulmón y en melanoma

La disponibilidad de métodos de diagnóstico molecular para detectar "blancos" (dianas, en correcto español) en el tejido tumoral está cambiando progresivamente la práctica de la Oncología Clínica.

Ante una paciente no-fumadora o poco expuesta al tabaco, con diagnóstico de adenocarcinoma pulmonar (más aún si fuese un carcinoma broncoalveolar, y menos, si se tratase de un carcinoma a grandes células o un adenocarcinoma pobremente diferenciado), el "estado del arte" impone examinar el tejido (en fresco o en taco de parafina) para investigar la posible presencia de "mutaciones activadoras" del gen EGFR, en los exones 18 a 21. Esto habilitaría el uso de un inhibidor de tirosina quinasa acoplada al EGFR como primera línea de tratamiento en cáncer de pulmón metastásico(por el momento, la mejor evidencia publicada corresponde al gefitinib, con una tasa de respuesta de 71%, más que el doble de la obtenida con quimioterapia estándar - Maemondo et al. N Engl J Med 2010: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0909530). La tasa de supervivencia libre de progresión también se prolonga significativamente, en tanto que los datos de supervivencia global requieren más amplia evaluación. El mismo estudio genético responderá si hay alguna mutación que confiera resistencia a inhibidores de tirosina quinasa.

Este tipo de mutación no es la única bien caracterizada en cáncer de pulmón: se estima que 4% de los pacientes exhiben una mutación en el gen de fusión ALK-EML4 que predice alta tasa de respuesta a un inhibidor oral, específico, actualmente en investigación clínica (crizotinib). La presencia de esta mutación parece ser mutuamente excluyente con una "mutación activadora" del EGFR.

Adicionalmente, el desarrollo de resistencia a inhibidores de tirosina quinasa se asocia en buen porcentaje con amplificación del oncogen MET, para el cual se están desarrollando clínicamente inhibidores orales.

Con este panorama, es hora de cambiar el abordaje de los pacientes con cáncer de pulmón metastásico: la primera línea de tratamiento es la situación en la cual esta disyuntiva (inhibidor oral de tirosina quinasa versus quimioterapia estándar). En contraste, el margen de maniobra en segunda o tercera línea es más acotado. Y por supuesto, indicar erlotinib o gefitinib en este contexto clínico, sin examinar el gen EGFR, brinda un magro 8% de respuestas objetivas. No es correcto usar estos costosos productos en forma indiscriminada: no se benefician los pacientes, se los expone a toxicidad cutánea, osteoarticular y hepática sin justificación, y se malgastan recursos.

Dar "a cada uno según su necesidad", utilizando el "factor conocimiento": ¿qué mejor uso del avance científico y tecnológico?

Un comentario para enlazar antiguos paradigmas con nuevos descubrimientos: ¿hay diferencia en respuesta a la terapia según la histopatología tumoral? Esta pregunta era un clásico en los tiempos en que sólo disponíamos de quimioterapia. En principio, se pensaría que en plena "era genético-molecular", estaríamos "más allá de la histopatología", pero... todo suma. Por ejemplo, los tumores epidermoides de pulmón (y los a células pequeñas) prácticamente no exhiben las lesiones moleculares aquí descriptas, y no tendría sentido buscarlas en estos casos. De modo que el algoritmo 2011 sí tiene en cuenta la histopatología, para dirigir el flujo de estudios y las decisiones terapéuticas.

Lo mismo sucede en la terapia del melanoma maligno: los melanomas lentiginosos acrales o mucosos tienen más probabilidad de expresar c-kit y se está evaluando el rol del imatinib oral; un 25% de los melanomas exhiben la mutación V600E en el oncogen BRAF y muestran importante tasa de respuesta a inhibidores orales dirigidos contra esta quinasa (en fase II) y finalmente, los pacientes cuyos tumores tienen mutaciones de MEK 1/2 son buenos candidatos a fármacos orales (experimentales) desarrollados para inhibir su mecanismo de transducción de señal.

¿Podría ser "el fin del principio" en el cambio que necesitamos en la terapia del melanoma?

Estos son años interesantísimos en la investigación clínico-farmacológica.

Atentamente,

Dr. Pedro Politi

Hay una duración máxima en la terapia con bisfosfonatos intravenosos?

Esta entrada surge ante el dato que un centro universitario en la Ciudad de Buenos Aires tiene por norma limitar estrictamente a 24 meses la duración máxima de tratamiento con ácico zoledrónico intravenoso, en pacientes con metástasis osteolíticas y cáncer mamario.

La pregunta surge inmediatamente: ¿habrá evidencia que respalde esta política, o será un "capricho institucional"?

Si examinamos en orden cronológico reverso los ensayos clínicos aleatorizados publicados en www.pubmed.com, notaremos que muchos de ellos utilizaron un tope de 21-24 meses de tratamiento, probablemente para poder "cerrar" la recopilación de datos del ensayo y publicar los resultados. Nada criticable, en el contexto de enfermedad metastásica ósea: da tiempo suficiente para detectar una potencial reducción de eventos esqueléticos, y no es tan extenso que implique quizás cambios en la terapia antineoplásica sistémica.

Como elemento de prueba tenemos:

1. Stopeck A et al. J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5132-9. Ensayo que compara denosumab versus ácido zoledrónico en pacientes con cáncer mamario metastásico óseo. El endpoint primario fue el tiempo hasta el primer evento adverso esquelético (definido como fractura, radioterapia o cirugía ósea, o compresión medular).

2. Ensayos de tipo preliminar prescribieron un período tentativo, más breve, de tratamiento: 12 meses, en el contexto de una comparación aleatorizada con pamidronato (Rosen SL et al. Cancer. 2004 Jan 1;100(1):36-43).

En el diverso contexto de la prevención de osteoporosis por inhibidores de aromatasa, el uso de bisfosfonatos se realiza en otra posología: cada 6 meses, mayormente. En estos casos, los ensayos clínicos tienen una prolongada duración de tratamiento con ácido zoledrónico (o placebo): 36 meses o más.

Referencias al caso:

1. Brufsky AM et al. Clin Breast Cancer. 2009 May;9(2):77-85. Ensayo Z-FAST. La evaluación se realizó a los 36 meses de tratamiento.

2. Gnant et al. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):679-91. Ensayo ABCSG-12 en terapia adyuvante: goserelina + tamoxifeno, con o sin ácido zoledrónico, por 3 (tres) años.

3. Ensayos previos, de naturaleza exploratoria, se comprometieron a evaluar los eventos adversos esqueléticos con o sin ácido zoledrónico por menos tiempo: un año de tratamiento, concomitantemente con terapia adyuvante con inhibidores de aromatasa (Hershman DL et al. J Clin Oncol. 2008 Oct 10;26(29):4739-45 y Brufsky A et al. J Clin Oncol. 2007 Mar 1;25(7):829-36)

En pacientes con cáncer de pulmón y metástasis óseas, pareció razonable evaluar los resultados a 21 meses de tratamiento con ácido zoledrónico versus placebo, en adición a otras medidas terapéuticas a criterio de médico tratante (Rosen LS et al. Cancer. 2004 Jun 15;100(12):2613-21).

En un grupo heterogéneo de pacientes con metástasis óseas, incluidos pacientes con mieloma múltiple, la duración de la terapia según protocolo fue fijada en 21 meses (lo cual parece razonable en este escenario clínico en que se buscaba la aprobación regulatoria del ácido zoledrónico para esta indicación; Rosen SL et al. Cancer. 2003 Oct 15;98(8):1735-44). Otro ensayo evaluó casi simultáneamente pacientes con metástasis óseas por cáncer de pulmón, con dosis de ácido zoledrónico de 4 y 8 mg, por hasta 9 meses, lo que sirvió para desistir de la dosis más elevada, por excesiva toxicidad renal (Rosen Sl et al. J Clin Oncol. 2003 Aug 15;21(16):3150-7).

En resumen:

a. No se halla evidencia en la literatura para sostener la política institucional de este centro, en el sentido de limitar (prohibir) el uso de ácido zoledrónico más allá de un "número mágico" de meses de terapia. Esta iniciativa institucional no corresponde al dominio científico, y puede rotularse de "capricho". El daño causado por la misma se amplifica: no sólo los pacientes, sino también los jóvenes médicos en formación (futuros especialistas) están recibiendo - en esa institución - información sesgada, distorsionada. ¡Que los datos nos guíen!

b. No hay publicaciones que alerten sobre riesgo de un evento adverso o indeseable si se traspone el "sacrosanto límite" fijado en la mentada institución. No "se desploma el techo" si un paciente continúa con el problema y los médicos continúan tratándolo.

Pero sí habrá problemas si se supera la dosis recomendada, o se infunde en tiempo más breve que el recomendado, o no se presta atención a la recomendación de la FDA, en el sentido de chequear la función renal (creatininemia, como mínimo) antes de cada dosis de ácido zoledrónico.

La educación de los futuros especialistas debería estar en buenas manos. Debería basarse en evidencia. Después de todo, decimos que la Universidad es "una casa de conocimiento", no?

Atentamente,

Dr. Pedro M. Politi

Uso indebido de material de un blog médico

Un colega me ha alertado recientemente sobre el uso indebido de un artículo sobre la prescripción de fármacos fuera de las indicaciones aprobadas (uso "off label"), publicado en este blog. Y justamente se manipulaba el sentido, a fin de - nada menos - alentar el uso "off label" de un producto muy altamente controvertido, que no ha demostrado extender la supervivencia en los cánceres para los que se desea promocionar.

El material impreso entregado a ese colega incluía un texto previo y otro documento posterior, sin una clara delimitación entre la transcripción del artículo y la opinión o "argumento de venta" del laboratorio.

Por otra parte, una rápida revisión de la literatura médica muestra que no hay sustento para recomendar ese producto. Intuyo que precisamente por ese motivo deben utilizar una estrategia tan cuestionable desde la ética.

Una conducta deplorable y condenable.

Por si hiciera falta aclarar, esta manipulación se realizó sin mi conocimiento, y absolutamente sin mi consentimiento. No tengo conflictos de interés en este tema, y no pienso que ese producto sea útil en Oncología - con la información disponible a la fecha. Nos basta el análisis crítico de la evidencia para decidir qué conducta médica tener.

Atentamente,
Dr. Pedro M. Politi