Alternativas no-quimioterapia en cáncer de pulmón

El paisaje de los ensayos clínicos está siendo modificado: moléculas pequeñas, activas por vía oral, inhibidoras de un sector de la cascada de señalización celular, parecen recuperar la iniciativa. Pero persiste la duda: ¿están listas para ocupar el centro de la escena?

Dos inhibidores orales de la tirosina-quinasa acoplada al receptor al factor de crecimiento epidérmico (EGFR) han sido aprobados por la FDA y la EMEA hace unos años para la terapia de segunda línea en cáncer de pulmón: gefitinib (de Astra Zeneca) y erlotinib (de OSI/Genentech/Roche).

Los primeros ensayos clínicos con gefitinib parecían interesantes, pero este fármaco no logró prolongar la supervivencia de pacientes con enfermedad avanzada o metastásica (Thatcher et al. Lancet 2005;366:1527-1537; ensayo ISEL), y fue dejado de lado a los fines prácticos, al menos en los Estados Unidos. La controversia, en su momento, fue sobre la búsqueda de una explicación para el (modesto) efecto del gefitinib como segunda o tercera línea (es decir, luego que el paciente hubiese sido expuesto a quimioterapia), contrastado con la ausencia de beneficio cuando el gefitinib era utilizado en combinación con quimioterapia en la primera línea. Nunca hubo un consenso al respecto. Se postuló, entre otras hipótesis, que serían necesarias determinadas mutaciones en el gen de EGFR para poder obtener beneficio con gefitinib. Posteriormente, un ensayo de fase III publicado en el año 2008 mostró "no-inferioridad" del gefinitib en comparación con quimioterapia estándar con docetaxel, como segunda línea de tratamiento, en pacientes previamente tratados con quimioterapia basada en derivados de platino (Kim et al, Lancet 2008;372:1809-1818). Los pacientes con un alto número de copias del gen EGFR no mostraron mayor beneficio con gefitinib. Este ensayo planteó la alternativa: ¿"quimioterapia o pastilla"?, pero no es conveniente apresurarse a aceptar que nos marquen el espacio de ese modo. La "pastilla" causa diarrea y rash cutáneo importante.

El erlotinib tuvo sus quince minutos de fama al demostrar una discreta (y estadísticamente significativa) mejora en la supervivencia respecto de placebo, en la terapia de segunda línea en cáncer de pulmón en su variante más común (el conglomerado de histologías que denominamos "a células no pequeñas") (Shepherd et al. N Engl J Med 2005;353:123-132). ¿No podría comentarse, acaso, que el erlotinib sería poco más que "un corticoide caro"? Razonemos: ¿varios miles de dólares al mes, en tratamiento de duración indefinida, para incrementar la supervivencia en un mes y medio? La tasa de respuesta objetiva fue de un dígito -nada más. Los efectos adversos comunes incluyen erupción cutánea acneiforme, a veces severa, trastornos gastrointestinales y alteraciones en el laboratorio clínico. Diversos grupos demostraron que el beneficio clínico se restringe a los pacientes cuyo tumor exhibe determinadas mutaciones del gen del EGFR (Pao et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:13306-13311), pero ... no hay test comercialmente disponible, y no parece que vaya a haberlo en el futuro próximo. Pensando con desconfianza, tal test reduciría el universo de pacientes consumidores del fármaco, que genera una facturación mundial de varios miles de millones de dólares anuales.

Por otra parte, los oncólogos tenemos algunos indicios clínicos (torpes e incompletos) que permitirían guiar preliminarmente la asignación de esta terapia: mujeres, no fumadoras (idealmente, nunca fumadoras) con adenocarcinoma - no con carcinoma epidermoide - tendrían mejor probabilidad de beneficio con erlotinib.

Hasta el momento, el uso de gefitinib o erlotinib como terapia inicial ("primera línea") en cáncer de pulmón no ha sido aprobado por agencias regulatorias europeas o americanas, pero ha habido ensayos de fase II, en particular en pacientes añosos o malos candidatos para quimioterapia, y en pacientes con la histología broncoalveolar (o "bronquíolo-alveolar"), variante del adenocarcinoma. En este subgrupo (broncoalveolar) se publicó una tasa de respuesta de 18% con erlotinib, pero el ensayo fue de naturaleza no controlada (tratamiento único), lo que impide ponderar la eficacia.

En esta semana, un ensayo de fase III realizado en Asia mostró superioridad del gefitinib frente a quimioterapia estándar con dos drogas (carboplatino y paclitaxel) en primera línea en adenocarcinoma pulmonar avanzado. El estudio fue publicado en forma completa, en su versión electrónica solamente (Mok et al, N Engl J Med 2009, agosto 19; www.nejm.org). Hay dos detalles a señalar: a diferencia de la estrategia elegida para erlotinib, en el ensayo asiático con gefitinib, se examinó una muestra de tumor para establecer si exhibía mutaciones del gen de EGFR que maximizaran la probabilidad de respuesta al fármaco, y por otra parte, el endpoint del estudio fue la tasa de supervivencia libre de progresión a 12 meses de iniciado el tratamiento. Así fijadas las reglas, el gefitinib se asoció con 24.9% de supervivencia libre de progresión a 12 meses, versus sólo 6.7% con paclitaxel / carboplatino - en el grupo total - pero... en el subgrupo con mutación del gen EGFR, gefitinib fue superior, en tanto que en el grupo con gen de EGFR no mutado, carboplatino + paclitaxel fue la terapia superior.

Digamos claramente que estos resultados son demasiado peculiares, y que cuesta tomarlos a valor nominal. Buscando explicaciones, puede uno plantearse:

¿Serán diferentes pacientes? La preselección en función del test de mutación del EGFR podría haber generado "un tipo diferente de adenocarcinoma".

¿Habrá diferencias farmacogenómicas importantes en los pacientes asiáticos? ¿Qué explicaría la pobre performance de paclitaxel/ carboplatino? Recordemos que en ensayos de fase III, los resultados con paclitaxel /carboplatino han sido muy superiores - pero se trata de ensayos en Norteamérica y en Europa.

Lo único que parece factible y creíble es que si no está presente la mutación del EGFR que confiere sensibilidad a gefitinib (y la quimioterapia es superior), en tanto que lo opuesto es cierto ante determinadas mutaciones del gen de EGFR. Hay que tener el test genético-molecular para decidir. Esto se ve fortalecido por el reciente artículo de Rosell et al, del grupo del Instituto Catalán de Oncología en más de 2100 pacientes con cáncer de pulmón avanzado (http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMoa0904554).

Son demasiadas dudas, para una mañana de sábado. No estamos listos para considerar el uso rutinario de estos fármacos en la primera línea de tratamiento del cáncer de pulmón. Y en la segunda línea... aún carecemos de herramientas adecuadas para identificar qué pacientes serían los mejores candidatos a "beneficiarse". Más allá de preferencias, nivel de evidencia clínica y costos (para nada despreciables), tenemos limitaciones para asignar racional y prudentemente la mejor opción a cada paciente. Tener disponibles los tests genético-moleculares que permitieran identificar la presencia o ausencia de mutaciones clave en el gen del EGFR sería un buen primer paso. Los resultados deberían estar disponibles en tiempo razonable (una semana). En realidad, hay talento profesional y capacidad instalada suficientes en la Argentina como para poner a disposición estos tests.

Entendámonos: "no hay enfermedades, sino enfermos" y "cada paciente es un mundo", de modo que podría haber circunstancias extenuantes para decidir el uso de alguno de estos productos, pero de ninguna manera como conducta rutinaria.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Un poco de historia

 

Hoy en día sabemos que los ensayos controlados, randomizados, son el mejor método que tenemos los profesionales dedicados a la oncología para enfrentar los problemas, las preguntas, y la incertidumbre que nos plantea esta enfermedad.

¿Pero desde cuándo contamos con esta herramienta?

El primer estudio clínico randomizado se llevó a cabo entre los años 1946 y 1948, en el contexto de una creciente preocupación por una enfermedad que no contaba con un tratamiento probado y que, luego de un curso extremadamente variable, con frecuencia llevaba al paciente a la muerte: La tuberculosis.

Durante más de cien años se habían realizado experimentos sin ningún control, intentando encontrar la cura para esta patología, pero los resultados habían sido tan fallidos como difíciles de interpretar.

Ahora había surgido una nueva droga, la estreptomicina, aunque solo se hallaba disponible en cantidad limitada, y se ignoraba su grado de eficacia. Pocos imaginaban que su puesta a prueba determinaría el comienzo de una nueva etapa en la historia de la medicina.

Sir Austin Bradford Hill, especialista en epidemiología y estadística, y el Dr. Philip D´Arcy Hart, experto en TBC, fueron impulsores y protagonistas de este primer estudio randomizado. Sus argumentos para ponerlo en marcha fueron, por un lado, la escasez de estreptomicina y por otro, el hecho de que el curso de la enfermedad era tan impredecible, que la mejoría de un paciente con determinado tratamiento no podía considerarse prueba de su utilidad.

Este primer ensayo clínico demostró en dos años que el tratamiento con estreptomicina más reposo era superior al reposo. Un avance importantísimo. No solo en la búsqueda de una cura para esta enfermedad, sino, y más importante aún, en la medicina como ciencia, inagurando una nueva era en la investigación clínica.

Un muy interesante y ameno relato sobre los comienzos de la investigación clínica puede leerse en el libro “Clinical Trials in Oncology”, de S. Green, J. Benedetti y J. Crowley.

Decisiones de la FDA: trabectedina; fentanilo gel oral

Dos interesantes novedades provenientes de la FDA:

Por una parte, el Comité Asesor sobre Drogas Oncológicas (ODAC, por su sigla en inglés) decidió abrumadoramente (14 a 1) rechazar la solicitud de aprobación de la combinación de trabectedina (antitumoral de origen marino, aprobado en Europa para sarcomas de tejidos blandos recaídos o refractarios) más doxorrubicina liposomal pegilada (Caelyx en Europa y Argentina; Doxil en USA) en primera línea en cáncer epitelial ovárico. El rechazo se fundamentó en dudas sobre la calidad de la evaluación de respuesta por imágenes, entre otros puntos.

La FDA no está obligada a seguir las recomendaciones de ODAC o de cualquier otro comité de expertos que convoque, pero habitualmente lo hace.

En contraste, la FDA anunció hoy la aprobación de una nueva formulación de fentanilo: gel adhesivo para la mucosa oral. Este producto (con el nombre comercial Onsolis, desarrollado inicialmente por una pequeña empresa, BioDelivery Science International) llevará una fuerte advertencia ("black box warning") en su prospecto, señalando que sólo es adecuado para el tratamiento del dolor emergente ("breakthrough pain") en pacientes con cáncer avanzado, ya en tratamiento crónico con narcóticos. La advertencia indicará que este fármaco no está indicado para dolores comunes, cefaleas, ni para pacientes que no hayan desarrollado cierta tolerancia a narcóticos, ya que podría causar depresión del sensorio y depresión respiratoria, potencialmente serias, en individuos nunca tratados con opioides. Adicionalmente, la distribución y uso de este fármaco se verá restringida y monitoreada por la FDA.

La idea básica de esta formulación de fentanilo es proveer un efecto analgésico intenso, en corto tiempo (pocos minutos), de modo de controlar el dolor emergente severo.

Otra formulación de fentanilo disponible en los EEUU es el "chupetín" (lollypop) o "lozenge oral" (material esponjoso embebido con el narcótico, desleíble en la cavidad oral, sostenido por un segmento de plástico rígido: un chupetín), aprobado para la misma indicación.

Atentamente,

Dr. Pedro M. Politi

Sobre el uso del PET en la estadificación del cáncer de pulmón

Vale la pena utilizar el PET para la estadificación del NSCLC (cáncer de pulmón no a células pequeñas) ?

El primer punto a aclarar sería si éste realmente mejora la detección de adenopatías y/o metástasis con respecto a la TC. De acuerdo a un estudio prospectivo publicado por el NEJM en 2003 (Lardinois et al; “Staging of Non-Small-Cell Lung Cancer with Integrated Positron-Emission Tomography and Computed Tomography”), que compara la precisión en el diagnóstico y estadificación de NSCLC de TC, PET, PET+TC correlacionados visualmente, PET+TC integrados, “Tumor staging was significantly more accurate with integrated PET-CT than with CT alone (P=0.001), PET alone (P<0.001), or visual correlation of PET and CT (P=0.013).” Y agrega: “In metastasis staging, integrated PET-CT increased the diagnostic certainty in two out of eight patients”. Numerosos ensayos han corroborado estos datos.

Una vez establecido que el PET mejora el diagnóstico y la estadificación del NSCLC, cabe preguntarse qué beneficios derivan de esta mayor precisión diagnóstica.

En el año 2008, en el Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., se publicó un artículo (Mac Manus et al., “The use of PET in the staging/evaluation, treatment, and follow-up of patients with lung cancer: A Critical Review”), donde puede leerse: “FDG-PET can help prevent unnecesary surgery by detecting intrathoracic LN metastasis or distant metastasis”, y agrega: “Poor patient selection and inappropiate target volume determination, both of which are consequences of inadequate tumor staging, have undoubtedly contributed to the historically dismal results of radical RT in NSCLC. We now know that about one third of patients treated with radical RT in the pre-PET era had disease that would be considered incurable at the outset with our current treatment protocols”.

Entonces, el PET modifica conductas terapéuticas. Evita cirugías innecesarias en pacientes que presentan metástasis ganglionares o a distancia no detectadas por TC, por ejemplo, o ayuda a seleccionar mejor los pacientes candidatos a RT radical.

Y, finalmente, cabe pensar que, si pacientes que por TC son M0 y por PET son M1 (“stage migration”), utilizando el PET se lograría mejorar los resultados terapéuticos de ambas categorías, ya que comenzarían a incluírse en M1 pacientes con metástasis de bajo volumen tumoral, y quedarían excluídos de M0 aquellos pacientes con metástasis no detectadas por TC.

Podríamos concluir que las ganacias obtenidas al utilizar el PET en la estadificación del cáncer de pulmón superan ampliamente a los costos, y éste debería, en la medida de lo posible de acuerdo al contexto, formar parte de los procedimientos standard a realizar a la hora de evaluar a un paciente portador de NSCLC.

Dra. Ana Cagnoni

Profilaxis antiemética adecuada: un derecho básico

En 1995, el PAMI brindaba gratuitamente los medicamentos citotóxicos (quimioterapia) a un afiliado que tuviese la indicación del especialista en Oncología, pero... sólo cubría parcialmente la medicación antiemética. Este desfasaje, señal indudable de un deterioro en las prioridades de calidad asistencial y en el nivel de la gestión profesional, fue solucionado. Adicionalmente, en 1996 entró en efecto el Programa Médico Obligatorio, que ( lamentablemente) sólo mencionaba al ondansetrón como fármaco antiemético a ser cubierto al 100%.

Actualmente, la "letra chica" del PMO no ha variado en lo relativo a la profilaxis y tratamiento antiemético asociado a la quimioterapia antitumoral, lo que pone al descubierto el grado de desinterés en el tema, por parte de la gestión actual y de las previas - por los últimos 13 años.

El problema se complica por la proliferación de esquemas de quimioterapia particularmente intensos, con mayor tendencia al manejo ambulatorio de los pacientes, y el consiguiente desplazamiento de los costos (la medicación en internación debe ser provista sin cargo al paciente; la medicación "no-oncológica" tiene solamente un descuento del 40% para el uso ambulatorio). Por otra parte, el progreso en la profilaxis de la emesis aguda y tardía se ha plasmado en sistemáticas nuevas, recomendadas por la American Society of Clinical Oncology (Kris MG et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2932) y otras refrendadas por la European Society of Medical Oncology (Herrstedt J et al. Annals Oncol 2007; 18 (2): iii83; link: http://annonc.oxfordjournals.org/cgi/reprint/18/suppl_2/ii83).

Actualmente no hay excusa para el oncólogo clínico: no indicar (y monitorear) la profilaxis antiemética adecuada, según alguna de las normativas existentes, representa una falla ética seria, una falta de compromiso con la calidad de vida de los pacientes - y de sus familias.

La selección comienza por estimar el riesgo de emesis asociado a cada esquema de quimioterapia, y continúa con la indicación de un esquema de profilaxis de emesis aguda y tardía adecuado al potencial emetizante previamente identificado.

Dexametasona, ondansetron y aprepitant son tres medicamentos básicos para la profilaxis antiemética cuando se emplean esquemas de quimioterapia de riesgo moderado-alto o elevado. Situaciones de menor riesgo podrán manejarse con dexametasona + ondansetrón; otras de riesgo bajo, quizás con dexametasona solamente o aún sin profilaxis (en decisión individualizada, según el tratamiento propuesto y la situación clínica del paciente).

Es cierto que en nuestro país (proclamado "federal" pero tan centralista en sus decisiones ejecutivas y en su distribución de recursos y poder) las oportunidades y el acceso a una atención médica (y a una cobertura en medicamentos, métodos diagnósticos y terapias) son muy dispares e injustas. Pero no habiendo esos recursos, quedará claro qué reclamar, y habiéndolos... no hay excusa.

¿Qué estamos esperando?

Cordialmente,

Dr. Pedro M. Politi

Melanoma: un mes que vale por un año

La terapia adyuvante (post-operatoria) estándar de pacientes con melanoma localizado fue definida hace unos cuantos años, con el ensayo clínico aleatorizado E1684, en que altas dosis de interferón alfa intravenoso por 4 semanas, seguido de dosis bajas por vía subcutánea por un año mejoraron la sobrevida libre de recaída respecto de observación. Sin embargo, otros ensayos clínicos con interferón subcutáneo habían resultado negativos, por lo que correspondía preguntarse si la ventaja obtenida en el ensayo E1684 podría deberse solamente a la etapa de altas dosis intravenosas por un mes.

A fin de responder esta pregunta, un grupo de investigadores griegos condujo un interesante ensayo clínico, recientemente publicado en forma completa: http://jco.ascopubs.org/cgi/content/abstract/27/6/939 Pectasides D, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 939-944.

El ensayo incorporó pacientes con melanoma en estadíos IIB, IIC y III, dentro de los 56 días post-cirugía con intención curativa. Los pacientes fueron asignados al azar a recibir interferón intravenoso (IFN--2b 15 x 10⁶ U/m² IV x 5/7 días semanales x 4 semanas; rama A) versus el mismo esquema, seguido de FN--2b 10 x 10⁶ U (dosis "plana", igual para todos los pacientes) por vía s.c. tres veces semanales, por 48 semanas (rama B). Resultados: El reclutamiento de 364 pacientes tomó entre 1998 y 2004. De ellos, 353 fueron elegibles (rama A, n = 177; rama B, n = 176). Las características pronósticas y demográficas estuvieron bien balanceadas entre las ramas: 48 y 43% con espesor Breslow > 4 mm, 60 y 61% con ulceración tumoral, 59 y 60% con compromiso ganglionar regional. Luego de un seguimiento mediano de 63 meses, la supervivencia libre de recaída fue de 24.1 meses versus 27.9 meses (P = .9) y la supervivencia global, 64.4 versus 65.3 meses, respectivamente (P = .49). Los pacientes en la rama B tuvieron más hepatotoxicidad, náusea, emesis, alopecia y neurotoxicidad, generalmente, grados 1 y 2. Recordemos que ambas ramas tuvieron cuatro semanas de tratamiento intravenoso e intenso, y que esto se asoció con toxicidades serias (grados 3-4): neutropenia (8-15%), hepatotoxicidad (6%), náusea/vómito (1%), cuadro pseudogripal (10-11%), trastornos neurológicos y psiquiátricos (incluyendo depresión y delirio) en 6%. Hubo una muerte tóxica (distress respiratorio) en la rama B.

En conclusión: "más no es mejor". Un esquema de terapia adyuvante intravenosa intensa con interferón alfa 2 beta por 4 semanas brinda resultados a largo plazo similares al esquema de 4 semanas por vía intravenosa más completar un año con interferón por vía subcutánea. Paralelamente, se reducen la toxicidad, molestias y costos. Sin duda, una buena noticia. Y un excelente ensayo clínico.

Cordialmente,

Pedro Politi

Buprenorfina en parche: ¿para el dolor severo en cáncer?

Los pacientes con cáncer avanzado enfrentan una alta probabilidad de experimentar dolor severo. La abrumadora mayoría de estos cuadros puede ser controlada adecuadamente con el uso inteligente de los medicamentos analgésicos disponibles. Sin embargo, este objetivo no se logra en muchos casos, por una conjunción de factores, sea del paciente, de expectativas y prejuicios sociales, de pobre información y formación médica, injustificado temor a adicción y a problemas legales, y consideraciones de índole económica y otras, indicativas de un bajo nivel de compromiso profesional con la calidad de vida y el alivio del dolor.

El objetivo de este comentario es evaluar si el parche de buprenorfina, recientemente lanzado al mercado farmacéutico en la Argentina, constituye o no una herramienta a tener en cuenta en la terapia analgésica de pacientes con dolor severo asociado a cáncer. La aclaración en negrita es válida, ya que para el dolor moderado o moderado-severo hay una cantidad suficiente (en mi opinión) de fármacos disponibles en diversas formulaciones.

Aprobación regulatoria de buprenorfina transdérmica

El parche de buprenorfina ha sido aprobado en numerosos países de Europa, pero aún no recibió autorización de la FDA. En los EEUU hay formulaciones orales (como monodroga y en combinación) e inyectables de buprenorfina.

¿Por qué buprenorfina?

La buprenorfina no representa, a priori, una opción relevante para la terapia del dolor severo asociado a cáncer. Se trata de un agonista parcial de los receptores "mu", y agonista "kappa" (Virk M et al. J Neurosci . 2009 Jun 3;29(22):7341-8). Por ser agonista parcial, su efecto analgésico presenta un "techo", y puede precipitar un síndrome de abstinencia en pacientes tratados con agonistas plenos (morfina, fentanilo, metadona y otros). Un efecto adverso potencialmente preocupante de la buprenorfina es la disforia y el delirio.

Un detalle relevante es que la evaluación post-marketing en más de tres mil pacientes tratados sugiere que no sería necesario un ajuste de dosis ante deterioro de la función renal (Tschirner M et al. MMW Forthschr Med 2008 Sep 18;150 Suppl 3:142-8).

Revisemos la evidencia que surge de ensayos clínicos controlados, aleatorizados, a doble ciego, en pacientes con cáncer y dolor severo y enfrentaremos el primer problema: hay pocos ensayos clínicos en este contexto clínico, y ninguno compara la buprenorfina transdérmica con un tratamiento estándar, según lo revela una búsqueda en www.pubmed.com.

El primer ensayo en orden cronológico es el de Sittl R, et al. Clin Ther 2003 Jan;25(1):150-68. En el mismo, realizado en Alemania, se comparó la eficacia y seguridad de tres dosis (presentaciones comerciales) de buprenorfina transdérmica: 35.0, 52.5, y 70.0 microg/h, versus placebo, en forma aleatorizada, a doble ciego. Se reclutó pacientes con dolor crónico severo asociado a cáncer y otras patologías, inadecuadamente controlado con opioides débiles. Se aplicó la formulación transdérmica (parche) aleatoriamente seleccionada por hasta 15 días, cambiando el parche cada 72 horas (en total, 5 parches por paciente). Se permitió analgesia de rescate con buprenorfina 0.2 mg en comprimidos sublinguales. Sobre un total de 157 patients (86 mujeres, 71 varones), la tasa de respuesta analgésica con buprenorfina fue superior (36.6 y 47.5% con 35 y 52.5 mcg/h versus 16.2% con placebo). La tasa de respuesta con buprenorfina 70 mcg/h fue de 33.3%. Hubo reducción en el uso de rescate sublingual. Los efectos adversos fueron centrales y gastrointestinales. Pero este ensayo no nos brinda información alguna para decidir si el parche de buprenorfina es superior a otras terapias disponibles (parche de fentanilo, morfina oral de liberación lenta, etc).

Un segundo ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, fue realizado en el Instituto oncológico Gustave Roussy, de Francia (Poulain P, et al. J Pain Symptom Manage. 2008 Aug;36(2):117-25), en 289 pacientes oncológicos. Los autores compararon buprenorfina transdérmica, en la presentación de 70 mcg/h versus placebo, en pacientes con dolor severo asociado a cáncer, tolerantes a opioides, y que requerían el equivalente a 90-150 mg diarios de morfina. El ensayo tuvo una fase de "run-in", en la cual los pacientes fueron "transferidos" a tratamiento con parche de buprenorfina. Aquéllos que pudieron ser estabilizados con el parche, fueron aleatorizados a buprenorfina transdérmica 70 mcg/h o parche de placebo por otras 2 semanas (fase de mantenimiento), con buprenorfina sublingual (2 mg) de rescate. De los 289 pacientes en la fase "run-in", 100 abandonaron por falta de eficacia o efectos adversos (lo cual da una idea de las dificultades que enfrentaríamos, tratando de "transferir" este tipo de pacientes al parche de buprenorfina), en tanto que 189 pacientes continuaron (94 con buprenorfina y 95 con placebo), de los cuales otros 31 discontinuaron (7 buprenorfina, 24 placebo). La tasa de respuesta analgésica (predefinida como dolor < p="0.0003).">

Qué decir de este ensayo? Nos muestra las dificultades de conducir un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, "en la vida real" de los pacientes con cáncer y dolor severo: problemas, abandonos, necesidad de analgesia de rescate. Notemos que la diferencia en tasa de respuestas (luego de abandonos en el "run-in") es significativa pero no tan espectacular: 74% vs 50%. No salió tan mal el placebo (claro que con acceso a buprenorfina sublingual "canilla libre") si bien se consideraría inadecuado manejar estos pacientes con placebo, habiendo otras medidas más efectivas. Nuevamente: ¿qué concluir? Si bien es un ensayo mucho más creíble, las dificultades abundan, y no tenemos un comparador que resulte aceptable como terapia estándar. En otras palabras, hasta ahora, la buprenorfina "no le ganó a nadie".

Un problema infrecuente, pero reportado en la literatura, es la dermatitis alérgica asociada al uso de parche de buprenorfina (Vander Hulst K et al. Contact Dermatitis 2008 Dec;59(6):366-9.

El seguimiento prolongado de 239 pacientes inicialmente enrolados en diversos ensayos de fase III con buprenorfina transdérmica (134 pacientes con dolor por cáncer) Likar R. Clin Ther 2006 Jun;28(6):943-52) mostró que los efectos adversos en el uso prolongado fueron náusea, mareos, vómito, constipación y astenia (entre 2 y 10% de incidencia), en tanto que hubo eritema y prurito en 10-12%, y erupción cutánea (exantema) en 9%.

También a tener en cuenta: la buprenorfina ha sido ubicada en la categoría C de riesgo fetal de la FDA: evaluar la relación riesgo / beneficio en cada caso.

Presentaciones disponibles en la Argentina

Aquí tenemos un nuevo desencanto: hay tres presentaciones, las tres son caras, y contienen 1 (un) parche por envase: lo suficiente para 3 (tres) días de tratamiento. Para más inconveniente, la presentación de 70 mcg/h no está disponible en la Argentina.

Dado el elevado precio de lista de este producto (122 pesoe por un parche de 10 mg, que entrega 10 mcg/h, y 148 pesos por un parche de 20 mg, que entrega 20 mcg/h).

Conclusiones

Del análisis de la evidencia, más la consideración de presentaciones y precios, no surge ningún motivo evidente por el cual pueda avalarse el uso de esta formulación en dolor severo o moderado-severo en pacientes con cáncer.

El tratamiento del dolor severo, dirigido por un profesional competente y dedicado, generalmente no es costoso, y suele ser efectivo. Son otras las herramientas.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi