Interacciones farmacológicas riesgosas en pacientes con cáncer

Hay dos extendidas (y erróneas) impresiones sobre las interacciones farmacológicas: que son demasiadas, imposibles de abarcar, y que casi todas son clínicamente relevantes o de serias consecuencias adversas.

Los pacientes con cáncer se hallan en una situación de especial vulnerabilidad, y algunas (sólo algunas) interacciones farmacológicas presentan riesgos importantes. Un grupo particular de ellas son las que se producen cuando un fármaco bloquea el metabolismo o detoxificación de otro, elevando así las concentraciones plasmáticas del segundo.

Así como los inhibidores de la monoamino-oxidasa (MAO) elevan peligrosamente los niveles de catecolaminas y serotonina, y se halla contraindicada la asociación de aquéllos con antidepresivos tricíclicos o con inhibidores de la recaptación de serotonina y/o noradrenalina, los inhibidores de enzimas de diversas familias de citocromos P450 (CYP) tienen el potencial de generar interacciones serias, relevantes.
Cabe señalar que hay inhibidores de la MAO que los médicos no siempre recordamos como tales: es el caso del linezolid, y en menor grado, de la isoniazida.

La paroxetina, un antidepresivo, es un importante ejemplo de inhibidor "fuerte" de CYP 2 D6 y puede interferir con el metabolismo de bloqueantes beta-adrenérgicos, de otros antidepresivos. Además, puede generar niveles tóxicos de serotonina. Esto sucedería potencialmente al combinarse sustancias liberadoras de serotonina, como por ejemplo, el antiemético metoclopramida (ver http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11816261 ) o el agonista de receptores de serotonina 5HT1 A y D, sumatriptan, usado en la terapia de la cefalea vascular (jaqueca o migraña).

Algunos opioides (meperidina, y en menor grado, morfina y oxicodona) en combinación con paroxetina u otros inhibidores de la recaptación de serotonina pueden causar esta seria complicación.

Hay didácticas descripciones del cuadro clínico del Síndrome de Serotonina: http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/serotonin-syndrome/basics/definition/con-20028946 . Incluye un espectro de severidad de reacciones adversas que incluyen inestabilidad autonómica (hipertermia, taquicardia, diarrea), manifestaciones conductuales (agitación, delirio, luego coma) y neurológicas (clonus, rigidez, hiperreflexia). En casos extremos, puede ser letal.

También el antiemético ondansetron podría causar este peligroso cuadro (en realidad, es antagonista de los receptores de serotonina 5HT3; ver alerta de la FDA sobre riesgo de síndrome de serotonina, tanto como monodroga cuanto en combinación con inhibidores de CYP 2D6 y otros: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm418818.htm)

Los inhibidores fuertes de CYP 2D6 tienen el potencial de bloquear la bioactivación metabólica de codeína (se metaboliza a morfina, su metabolito activo) y de tamoxifeno (hacia su metabolito activo, endoxifeno).

Del mismo modo, inhibidores fuertes de CYP 3 A4 como antibióticos macrólidos (eritromicina, claritromicina), antifúngicos (itraconazol, voriconazol), inhibidores de proteasa (ritonavir, indinavir, etc), anticonvulsivantes (ácido valproico), antiarrítmicos (amiodarona) podrían elevar peligrosamente las concentraciones de fármacos detoxificados a través de este sistema enzimático.

Por otra parte, los inductores fuertes de CYP 3 A4 (rifampicina, difenilhidantoína, fenobarbital) tienen el potencial de acelerar la depuración plasmática de fármacos que utilicen este sistema (por ej, anticonvulsivantes, inhibidores de proteasa, anticonceptivos hormonales, etc) pudiendo llevar a fracaso terapéutico. Cabe destacar que hay suplementos dietarios con esta actividad inductora de CYP 3 A 4, tales como el hipérico o "hierba de San Juan" (St John´s wort, en inglés).

Finalmente, un estudio de observación publicado en The New England Journal of Medicine identifica CUATRO grupos de fármacos responsables de la gran mayoría de las internaciones por reacciones adversas a drogas en pacientes ancianos: 

antiplaquetariosanticoagulantes orales (ej, warfarina, un antagonista de la vitamina K)
insulinahipoglucemiantes orales

Como vemos, no es difícil identificar mecanismos posibles y cuadros involucrados: sangrado para los dos primeros; hipoglucemia para los dos segundos pares de fármacos.Que sepamos usarlos con prudencia. 

Conclusión: Un grupo limitado de fármacos es responsable de la gran mayoría de las internaciones por eventos adversos severos en pacientes ancianos. 

Por tanto... aprendamos a ser muy hábiles y cuidadosos cuando usemos fármacos antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes, o bien, hipoglucemiantes. No es mucho pedir...

Estamos hablando de temas muy relevantes para la práctica clínica. Va el enlace:

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsa1103053

Métodos de estudio de productos carcinogénicos

Escribe: Dr. Pedro M. Politi. 
Oncólogo Clínico
Nota: publicación original: http://www.cancerteam.com.ar/poli108.html

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Introducción

        Vivimos literalmente sumergidos en un mar de sustancias químicas (naturales o artificiales). Toman contacto con la piel, las inhalamos, o las ingerimos. Algunas de estas sustancias son vitales (oxígeno, agua, nutrientes), y algunas (pocas, o muchas, según dónde y cómo vivamos) tienen la potencialidad de causar enfermedad. A estas últimas las consideramos contaminantes ambientales. En este breve artículo se describe a grandes rasgos la metodología a seguir para establecer si una sustancia química causa cáncer o no.

Primero, lo primero

        Llamamos carcinógeno a una sustancia capaz de causar cáncer en animales o en humanos.

        Es útil manejarse con un modelo mental sobre los mecanismos utilizados por las sustancias que causan cáncer. La mayoría de ellas lo hace modificando nuestro código genético, es decir, causando daño a la cadena de ADN - el tipo de molécula que lleva nuestro código genético en un sistema "cifrado" de cuatro "letras", correspondiente cada una a una "base", llamada A, T, C, o G. En otras palabras, la mayoría de las sustancias que causan cáncer, ataca al ADN de un modo u otro, y como consecuencia de esta acción, puede causar modificaciones (mutaciones) en el código genético, algunas de las cuales pueden ser transmitidas a la descendencia - es decir, se trata de sustancias mutagénicas. La minoría de las sustancias que causan cáncer lo hace por una variedad de otros mecanismos, incluyendo efectos hormonales, formación de productos tóxicos, etc. Son los llamados carcinógenos no-mutagénicos.

        Así que si hay preocupación sobre los riesgos que podría causar a la salud la presencia de un contaminante ambiental, primero lo primero: hay que fijarse si ese contaminante (si uno conoce su nombre químico, o su grupo - ej. PCBs, o anilinas, etc -) figura o no en registros internacionales de sustancias reconocidad como carcinogénicas. La Agencia Norteamericana de Protección del Medio Ambiente (E.P.A, por sus siglas en inglés) en su página web: www.epa.gov, e instituciones no gubernamentales, tienen listados disponibles en Internet. Puede consultarse además la legislación nacional - por lo que hubiere. Si el producto figura... listo! Pero aquí comienza todo otra vez. La Constitución Argentina desde 1994 protege - en principio - las acciones destinadas a conservar el medio ambiente. El punto difícil es la implementación. Consulte a un abogado.

Cómo comienza la investigación científica?

        Una forma común de comienzo para establecer si una sustancia es un carcinógeno o no, es a partir de la observación inteligente de hechos comunes. Por ejemplo, Sir Percival Pott fue el primero en registrar que era frecuente que los deshollinadores de Londres (siglo XIX) desarrollaban "a menudo" cáncer en el escroto (la cubierta de piel que rodea los testículos). En base a esta observación, Pott elaboró una hipótesis: habría una relación causa-efecto entre la exposición directa a los productos del hollín y la formación de este tipo de cáncer. Estos estudios de observación reciben el nombre de epidemiológicos. Requieren una actitud muy despierta (saber qué pistas se explorarán), y una recolección cuidadosa de datos. Tienen una limitación, sin embargo: no son herramientas útiles para establecer una relación de causalidad, sino sólo una asociación entre hechos. Pero sirven para orientar estudios ulteriores.

        Del mismo modo, fueron estudios de observación los que indicaron una asociación entre el humo del tabaco y el cáncer de pulmón (y el de laringe, de vejiga.... siguen los cánceres), entre la exposición a colorantes industriales (anilinas) y cáncer de vejiga, la infección con el virus VIH/HIV y una variante del tumor llamado sarcoma de Kaposi (entre otros).

        Los estudios de observación robustecen o debilitan una sospecha inicial, y son de dos tipos básicos:

• Caso-control: se identifican ¨"casos" (personas que desarrollaron cierto tipo de cáncer, por ej, leucemia), y se examina qué tienen en común (y qué tienen de diferente) esos "casos" con otro grupo de individuos (llamados "controles") que vivan en la misma área geográfica, tengan edades en el mismo rango, etc, etc. Si por ejemplo sucede que los "casos" habían recibido con cierta frecuencia un determinado medicamento - o trabajaban en una usina nuclear , por ej..-, y que en los "controles" esa exposición fuese infrecuente... allí hay algo.
  Pero ese "algo", a lo que llamaríamos "un antecedente más frecuente de cierta exposición (medicamento? Trabajo en usina nuclear?) entre los que tienen leucemia que entre los que no la tienen", es sólo un indicio preliminar. Deliberadamente se eligió la usina nuclear: qué pasaría allí? Sería un único factor? Dentro de la usina, en sus alrededores? Podría haber otro factor en común entre los trabajadores de la usina? Y si viven todos cerca de una línea de alta tensión? Y si la mayoría fuma? Como se ve, en ocasiones, este tipo de estudios sólo abre más pistas. Pero alcanza sin duda para salir en los medios!
• Estudio de cohortes: Se toma de una expresión del léxico militar romano. Una cohorte era un regimiento, aproximadamente. En el estudio de cohortes, se definen previamente las características comunes (rango de edad, sexo, ocupación, área geográfica, etc) con excepción de una (o al menos, eso es lo que piensan los investigadores!). Un ejemplo sería organizar cohortes con mujeres que utilizan anticonceptivos orales, y otra cohorte con las que no los utilicen, y observar si hay diferencias en la aparición de nuevos casos (incidencia) de cáncer de mama, por ejemplo. De nuevo, este tipo de estudios sugiere una pista inicial, no establece relación causa-efecto (por ej, podría ser que hubiese más mujeres con antecedentes familiares en un grupo que en otro, y una modesta diferencia en la distribución de edades podría alterar marcadamente la incidencia espontánea de este cáncer, que tiene una distribución típica según la edad).

        En realidad, sólo con este tipo de datos recopilados y analizados puede uno "salir a decir" que "algo está sucediendo aquí". Una golondrina no hace verano, por más que a nivel personal sea un hecho dramático. Hay que documentar una tendencia consistente.

Otros métodos de estudio

        Qué puede hacerse si se recolecta evidencia que, por ejemplo, hay mayor incidencia de cáncer (de qué tipo o tipos? en gente de qué rango de edad? Fumadores o no fumadores?) en quienes viven cerca de... una planta petroquímica, por ejemplo?

        Lo primero sería establecer claramente que hay un aumento (estadísticamente significativo, no atribuible a una fluctuación al azar) de los casos de un tipo de cáncer, con los estudios citados arriba. Luego, si se puede plantear la sospecha de si cierta sustancia o sustancias serían las responsables... aquí se dividen los caminos:

• Si la idea es presentar un recurso legal, que diga más o menos : "Hey! Esta planta petroquímica nos está envenenando!", quizás (quizás solamente) no haga falta demostrar en experimentos en animales que alguna de las sustancias procesadas o emitidas por la planta causa cáncer. Quizás (habrá que ver qué evidencia se presenta, cómo lo analiza el juez) pudiera bastar con demostrar fehacientemente la presencia de niveles de cierto carcinógeno internacionalmente reconocido como tal en los efluentes, o en la zona que se estudia.
• Si la idea es identificar una sustancia carcinógena nueva, entonces la tarea es mucho más ardua (bueno... habría que ver qué es más arduo en estos días en la Argentina: curar el cáncer, o tener justicia?). Habría que utilizar mezclas o extractos de los efluentes y analizarlos químicamente, además habría que aplicarlos a animales de experimentación y observarlos por un tiempo, a ver si desarrollan tumores. Todo es laborioso y lento.

Tener una buena hipótesis ayuda mucho

        La búsqueda se facilita si uno tiene una pista, intuitiva o no. Pero seguir cada pista cuesta tiempo, esfuerzo, y consume recursos (entre ellos, dinero). Si uno sospecha que un derivado de la cocción de la carne vacuna causa cáncer... en ese caso, lo primero es tomar muestras y analizarlas químicamente. Ya está hecho: se hallaron varias sustancias carcinógenas en la carne asada (Perdón, no quería Ud. saber?).

        En cambio, con un medicamento nuevo, puede no saberse si provoca cáncer. Como en líneas generales, se requiere una exposición muy prolongada (habitualmente, años, o décadas) para causar la serie de lesiones y cambios genéticos necesarios, hay muchos medicamentos que son aprobados y ... no se sabe si causan cáncer o no. Se supone, o se sospecha, o se cree... que no - ojalá... Los productos más peligrosos (sin contar el humo del tabaco, el alcohol, la carne asada y otros elementos del cotidiano vivir) son precisamente... los medicamentos antitumorales. Es así, los medicamentos que combaten el cáncer tienen una probabilidad (en general, baja) de causar cáncer ellos mismos. Cómo se estudia esto? Si conocemos que, por ejemplo, un medicamento se liga al ADN y forma un complejo estable con él (llamado técnicamente, aducto), esto representa una mutación o daño del ADN. Los mecanismos de reparación de la célula podrán removerlo y reemplazarlo, ... o no, .... o quizás lo hagan, pero con errores, dejando atrás una mutación. En este caso, la detección de la lesión molecular en el ADN sería el primer paso para indicar el peligro. Pero no basta, porque podría suceder que esta lesión fuese reparada con cierta lentitud.

        En otras palabras, el riesgo de cáncer por agentes químicos (u otros) depende de una ecuación en que, por un lado, se halla la capacidad de causar cáncer propia del agente químico, y por otra, la capacidad de reparación del daño que pueda montar el propio organismo, con más las lesiones previas del ADN con que "venga cargando" acumulativamente en la vida - o transmitidas por la herencia.

        El cáncer (cada uno de los 200 o más enfermedades que conocemos con este nombre) es la resultante de un complejo juego de factores. Lo mejor es, en lo posible, no dar ventaja...

Prevención y diagnóstico precoz del cáncer. Consideraciones generales

Dr. Pedro M. Politi
Oncólogo clínico, Equipo de Oncología Personalizada, Buenos Aires.
Profesor Adjunto, II Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA

Nota: publicación original ubicada en http://www.cancerteam.com.ar/poli171_diagnostico_precoz_cancer.html

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        La prevención y "control" del cáncer representan áreas prioritarias de investigación y desarrollo, así como verdaderas "asignaturas pendientes". El concepto moderno de la carcinogénesis como un proceso con múltiples etapas, en lugar de un evento único, permite plantear una serie de estrategias durante la prolongada "ventana de intervención" dada por la serie de lesiones genéticas y moleculares necesarias para transformar una célula normal en una maligna, con potencial de invasión y metástasis.

        Es necesario clarificar algunos puntos y plantear definiciones. La prevención es un conjunto de estrategias orientadas a reducir el riesgo de una enfermedad. Lo que no siempre queda claro es que este concepto no necesariamente implica que una medida preventiva eficaz lleve el riesgo a cero. En general, prevención suele implicar una reducción relativa en un riesgo. La expresión "prevención primaria" concierne a la identificación y manipulación de los factores genéticos, biológicos y ambientales en el mecanismo causal(1). El objetivo de la prevención primaria es reducir los nuevos casos (incidencia) y la mortalidad por la enfermedad, con medidas como por ejemplo, cesación del hábito de fumar y de la exposición al tabajo ambiental o "pasivo", adopción de estilos de vida saludables en lo referente a dieta, ejercicio y evitación de la exposición solar, y finalmente, la aplicación de medidas farmacológicas (llamadas estrategias de "quimioprevención") u otras. En contraste, la "prevención secundaria" se refiere a las actividades de identificación de enfermedad antes de que cause síntomas, de modo de instituir prontamente una terapia apropiada. La prevención secundaria consta entonces de instancias de diagnóstico precoz, que pueden instrumentarse a través de técnicas de diagnóstico aplicadas masivamente a la población general ("tamizaje", o "rastreo", o en inglés, "screening").

        De todas las estrategias, el rastreo sistemático o screening es percibido por la población como "una buena idea", y aureolado con valoraciones positivas. Sin embargo, estos rastreos masivos consumen recursos y son laboriosos, y al emplear herramientas imperfectas de diagnóstico, exhiben ventajas y riesgos, así como errores de tipo sistemático, llamados sesgos. Por estos motivos, es conveniente aclarar las ventajas y limitaciones de tal estrategia.

        En principio, detectar tempranamente un cáncer debería ser útil: se aplicaría una terapia efectiva en forma temprana, y habría mayores probabilidades de alcanzar la curación, posiblemente con menores sacrificios o riesgos. Esta línea de razonamiento no siempre se cumple, y admite muchas modificaciones en la "vida real". Una estrategia de rastreo o screening podría parecer beneficiosa cuando realmente fuese inefectiva o dañina, y por ello es importante examinar las fuentes potenciales de error sistemático (sesgo).

        Un rastreo sistemático puede crear la impresión de una epidemia, al aumentar el número de cánceres diagnosticados. Esto sucede al implementar políticas como la determinación del antígeno PSA en la sangre de varones mayores de 50 años, o al difundir el uso de la mamografía en mujeres de 40 o más años. Toma varios años lograr una estabilización en el número de casos nuevos (incidencia) y a su vez, puede entonces interpretarse - erróneamente - que "algo que estamos haciendo" logra, entonces, una moderación de la incidencia. Siempre existe la posibilidad de que alguien "tome el crédito" por un acontecimiento.
        En segundo lugar, al detectarse más casos "silenciosos" con el rastreo sistemático, se amplía la "base" sobre la cual se calcula el porcentaje de pacientes con una enfermedad que sobreviven un cierto número de años (tasa de sobrevida o de supervivencia a 5 años, por ejemplo), pero esto no reduce la mortalidad (es decir, el número de muertes causadas por un determinado cáncer, relativo al número de personas en riesgo en la población, en un año: tasa de mortalidad específica). En estos casos, lo que sucede es que la duración aparente de la sobrevida aumenta, pero no se han salvado vidas, ni ha cambiado la expectativa de vida. Solamente se ha modificado el denominador (casos detectados) y el numerador (muertes) ha quedado intacto.
        En otras ocasiones, un test podría brindar un diagnóstico temprano de una enfermedad para la cual el tratamiento es muy poco eficaz y no modifica el curso natural. En este caso, la sobrevida parece haber sido extendida, pero el test solamente ha prolongado el tiempo en que el paciente conoce que tiene la enfermedad, sin beneficio alguno.
        Otra situación compleja se plantea si un rastreo sistemático detecta cánceres de lento crecimiento o de evolución indolente. En contraste, las variantes más agresivas de un determinado cáncer suelen manifestarse espontáneamente en el intervalo entre consultas de control, y frecuentemente son detectados por los propios pacientes. Muchos de los tumores sólidos comunes del adulto (y en particular, cánceres de próstata, de tiroides y de mama) presentan formas de lenta evolución que tienden a no ser diagnosticadas y por tanto, los expertos señalan que la población general "contiene un gran reservorio de estos cánceres" - que tendrían baja probabilidad de causar enfermedad avanzada o muerte. Algunos de ellos reciben la denominación de "cánceres clínicamente irrelevante" y son meramente hallazgos de series de autopsias, en personas que fallecieron a edad avanzada, por otros motivos. Esto puede llevar a situaciones verdaderamente problemáticas, especialmente en pacientes añosos: es de imaginar la confusión que puede generarse al "tropezar" accidentalmente con un hallazgo de este tipo. Se requerirá todo un esfuerzo de discernimiento clínico para establecer si el cáncer hallado verdaderamente tiene el potencial de amenazar la salud o la vida en ese paciente individual, en su condición clínica particular.
        Un caso extremo de lo planteado en el párrafo precedente es la situación de "sobrediagnóstico", o expresado de otro modo, la detección de "pseudoenfermedad", que puede suceder más frecuentemente al modificarse los criterios diagnósticos, incluyendo en algunos casos estudios moleculares o tests de elevada sensibilidad.
        Finalmente, el sesgo de selección es una consideración importante. Al ofrecerse un test o invitarse a participar de un rastreo sistemático, ¿quiénes participan?. Con más frecuencia, se acercan a recibir el test personas que se muestran preocupadas por su riesgo individual (real o percibido), y en especial, quienes tienen antecedentes familiares de la enfermedad (lo cual las ubica en una posición de mayor riesgo que el de la población general). En otras palabras, es importante asegurarse que el rastreo se realiza en la "población general".


Cuál es la mejor prueba del valor de un test o de una estrategia de rastreo?

        Una decisión de rastreo sistemático (screening) de la población implica un serio compromiso y una masiva asignación de recursos económicos, técnicos y humanos, y tiene una logística formidable. Antes de tomar esas decisiones, es conveniente saber si el test o estrategia ha sido probado como eficaz y seguro en una población general. A tal fin, la mejor herramienta de evaluación son los ensayos clínicos en que la población general es asignada al azar, sea al "manejo estándar usual" (que para algunas enfermedades es la ausencia de tests rutinarios de diagnóstico) o a la estrategia o test de rastreo sistemático. En este contexto, en que los sesgos se ven minimizados, el test de rastreo deberá mostrar una mejora estadísticamente significativa (no debida al azar) de la mortalidad específica por la enfermedad (número de muertos por la enfermedad / número de personas vivas, en riesgo, por año de seguimiento). Tales ensayos clínicos requieren la participación de decenas o centenares de miles de personas, por varios años, y tienen un costo sustancial. Actualmente, sólo los gobiernos de países con amplios recursos económicos asginados a la salud se hallan en condiciones de financiar tales investigaciones.


¿Todos los tests o estrategias de diagnóstico están libres de riesgos?

        Absolutamente no. Por ejemplo, el empleo de mamografía anual en mujeres de 50 años o más reduce las muertes por cáncer de mama. Salva vidas. Pero aproximadamente la mitad de las pacientes que realizan una mamografía anual requerirá algún estudio adicional, incluyendo algunas de ellas que necesitarán una biopsia. La colonoscopía mostró su capacidad de detectar tumores en el colon, mucho antes de que se hallaran avanzados en la etapa de carcinogénesis. Sin embargo, una mínima fracción de los pacientes puede presentar una perforación (según las estadísticas, hasta 3 por mil, dependiendo de la condición clínica y de aspectos técnicos).
        Es importante tener en cuenta los riesgos y molestias debidos a los tests confirmatorios (ej, biopsia mamaria en el caso de la mamografía), más los eventuales efectos tóxicos de un tratamiento administrado a pacientes que no lo necesitaran realmente, ya que su cáncer no tendría capacidad de invasión y metástasis. Y en ese caso - si a uno pudieran brindarle apropiado reaseguro - no parece necesario que se remueva la próstata con cirugía, por ejemplo. Pero hay que poder establecer firmemente que se trata de un cáncer irrelevante.
        En el caso del diagnóstico de una enfermedad indolente, de curso natural no mejorable con tratamiento, debe tenerse en cuenta el potencial de sufrimiento psicológico, por el hecho de "saber" que se tiene un cáncer, sin mayor ventaja práctica operativa. Muchos años de vida, "sabiendo", y "no habiendo un tratamiento eficaz establecido" no son una buena perspectiva, aunque uno viva muchas décadas. Sería dudoso si uno debiera estaragradecido por ese tipo de diagnóstico precoz que no conlleva un curso específico de acción ni determina una conducta terapéutica.


¿Qué hay de las recomendaciones de diversas sociedades y organizaciones, respecto de los "chequeos"?

        Un profesional, o una asociación de profesionales, o una organización, pueden emitir recomendaciones, que se espera estén sólidamente fundamentadas, dadas las profundas implicancias para la salud de la población. Sin embargo, la mejor evidencia posible (las investigaciones clínicas descriptas en el párrafo previo) conforman un número limitado de estuidos, y no siempre han logrado avalar una política de rastreo sistemático en forma incontrovertible. Por lo tanto, hay controversia, la cual surge de la información o evidencia científica relativamente limitada, y de la diferente lectura e interpretación que hacen de ella las sociedades, las organizaciones, o los expertos en el tema.

        Para los médicos, se trata de una llamada a perfeccionar la búsqueda de la evidencia que soporta (o no) diversas recomendaciones, las cuales son discordantes en algunos casos. Para los pacientes, se trata de hallar su médico de confianza para plantear las preguntas y recibir respuestas francas, claras, sólidas en lo científico, y adecuadas a su situación individual.

        Ante cualquier duda, consulte a su médico.

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1. Brawley OW, Kramer BS. Prevention and early detection of cancer. En: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS et al. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 16th Edition. McGraw-Hill, N. York; 2005: p 441-447.

Incertidumbre y terapias en cáncer prostático hormono-resistente

Los pacientes con cáncer prostático en los cuales se eleva progresivamente el PSA en suero, a pesar de una adecuada supresión de la testosterona, navegan la situación clínica denominada "cáncer prostático resistente a la castración" u "hormono-resistente". Se sabe que la resistencia a la terapia de deprivación hormonal (con análogo LHRH y antiandrógeno, o bien con castración quirúrgica) es un concepto relativo. Se describe un fenómeno heterogéneo, ya que un paciente con cáncer "hormono-resistente" puede responder a ulteriores manipulaciones terapéuticas hormonales.

Una de las explicaciones mecanísticas propuestas es la mutación del receptor androgénico, de modo tal que se vuelve hipersensible a bajos niveles de andrógenos, o que los propios antiandrógenos utilizados médicamente pudieran generar una cascada de señalización con efecto proliferativo.

Qué otras opciones terapéuticas habría? Quimioterapia? Por cierto, pero se trata de una alternativa con importante toxicidad.
¿Cuál es la causa de la elevación progresiva del PSA? En general, se trata de enfermedad diseminada, oculta a los métodos convencionales de detección hasta que alcanzan un cierto volumen.  Los sitios de compromiso más frecuente son el esqueleto (a partir de células que migran por la médula ósea), los ganglios linfáticos y en menor grado, hígado, pulmón y otros órganos internos. Por este motivo, las medidas "locales" de tratamiento son insatisfactorias en esta etapa (cirugía, radioterapia), porque no logran erradicar totalmente una enfermedad que compromete simultáneamente numerosos sitios.

A lo largo de décadas se utilizó una variedad de terapias para controlar la enfermedad "hormono-resistente", entre las cuales se destacan ulteriores manipulaciones hormonales: drogas inhibidoras de la síntesis de andrógenos, más o menos selectivas (generalmente, poco selectivas), de modo que se hace necesario suplementar con otra hormona esteroide cuya deficiencia se causa; por ejemplo, hidrocortisona. Es el caso del ketoconazol, inhibidor de la síntesis de esteroides y de la aminoglutetimida (en desuso por neurotoxicidad central).

Alternativamente, ensayos clínicos limitados exploraron el uso del agente antiangiogénico, talidomida, y observaron tasas de respuesta (medida por reducción del PSA) del orden de 15-20%, y temporarias. Esto, a expensas de somnolencia (la talidomida fue desarrollada como sedante), xerostomía, constipación y neuropatía periférica. Pero... con una sola toma nocturna, y con bajo precio, quienes derivan beneficio por este fármaco (y además, cumplen responsablemente con su deber de mantener el medicamento lejos del alcance de otras personas, debido a su gravísimo potencial de teratogénesis) pueden sentirse afortunados.

Quienes no responden a manipulaciones hormonales pueden optar por controlar sintomáticamente la enfermedad (por ej, con corticoides: prednisona oral) y prevenir complicaciones esqueléticas (con infusiones mensuales de ácido zoledrónico, por ej, o si eso no fuese posible, por deterioro de la función renal, con inyecciones subcutáneas del anticuerpo monoclonal, denosumab. Pero en algún momento se planteará la pregunta: ¿quimioterapia?

El esquema más establecido es docetaxel intravenoso + prednisona oral, y tiene sus efectos adversos importantes: alopecia, mielosupresión, astenia, rash cutáneo, edemas. No es uniformemente efectivo, y se hace necesario tener a mano opciones terapéuticas para la etapa "post-quimioterapia".

Recientemente se aprobó en Europa, EEUU y en la Argentina la abiraterona, otro inhibidor de la síntesis de esteroides androgénicos, activo por vía oral. Su sitio de acción (17 hidroxilasa) es diferente del que exhibe el ketoconazol. La reducción de la producción de esteroides da origen a una respuesta compensadora con elevación de ACTH e hipercortisolismo, por lo que se requiere adicionar bajas dosis de prednisona.  Hipertensión arterial, hipokalemia y astenia son efectos adversos comunes. El precio en Europa es de unos 5.000 euros por un mes de tratamiento. El fármaco incrementó la supervivencia global en pacientes que no habían respondido a quimioterapia.

La formulación de una "vacuna" (en realidad, un condicionamiento ex-vivo, en laboratorio, de los leucocitos del paciente en presencia de un antígeno tumoral + un "adyuvante", y la posterior reinfusión al paciente de estos leucocitos "condicionados" o tratados) está disponible en unos pocos centros de los EEUU y Canadá, con un precio de 93.000 dólares por el tratamiento completo (tres infusiones). Requiere leucoféresis, y la colocación de una vía central, y esto mismo es responsable de algunas de las graves complicaciones infecciosas reportadas con este producto, denominado sipuleucel-T, y ofrecido comercialmente con el nombre de Provenge. Este producto no es curativo: prolonga la supervivencia en unos cuantos meses.

Hay una variedad de nuevas terapias en etapa de investigación clínica, que permitirían quizás explotar nuevos mecanismos moleculares para su modulación terapéutica.

Como vemos, hay que manejarse con cuidado entre la gama de opciones, y sortear las dificultades. Un esfuerzo compartido entre el paciente, su médico y su familia.

Dr. Pedro M. Politi

Invitación a inscribirse en el Curso anual a distancia: "Nuevas Drogas y Agentes Biológicos en Oncología. 2012"

Estimados/as colegas:

Sabemos que la FDA y la EMEA aprueban un número importante de drogas, agentes biológicos y "terapias contra nuevos blancos moleculares" cada año, así como nuevas indicaciones de productos ya aprobados. Entretanto, el problema pasa a ser: "ahora: cómo integramos esas nuevas drogas?

Por otra parte, el empuje hacia la "medicina personalizada" (desde lo molecular, empero) complejiza más las opciones, y requiere herramientas intelectuales y prácticas nuevas.

Se hace necesario tener un panorama claro y ordenado. Y el tiempo no abunda...

Por eso, esta invitación a un nuevo curso de actualización a distancia, via correo electrónico: "Nuevas Drogas y Agentes Biológicos en Oncología. 2012".

El plan es examinar críticamente las nuevas moléculas aprobadas por FDA y/o EMEA en tumores sólidos del adulto.

Iniciamos en abril 2012, con la expectativa de continuar hasta fines de marzo 2013 (con el lógico descanso por las Fiestas de fin de año y por el mes de enero).

Todo, bajo una mirada de análisis crítico. Redactado por y para

oncólogos. Realmente aplicable en la práctica.

• Con envíos semanales o quincenales, según el ritmo y relevancia de las novedades.

• Con "alertas" por novedades que requieran urgente difusión.

• Con comentarios sobre presentaciones más relevantes en congresos ASCO y ESMO, entre otros.

Dos grandes ventajas de este curso:

- Cada uno/a va a su ritmo. Consultas, dudas y comentarios: todo es bienvenido.

- Sin moverse de casa o del consultorio, con comodidad, y sin horarios

preestablecidos.

El curso no tiene examen, porque se interpreta que es un esfuerzo de

los oncólogos para reflexionar sobre su práctica y mantenerse al día.

Certificado de participación: se envía por e-mail (en formato JPG) al finalizar. Cada

uno/a lo imprime como desee.

Para más información, comunicarse a mi correo electrónico, via la página web en mi información de contacto.

Nota: el curso se ofrece solamente a profesionales de la Salud.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Ipilimumab en la terapia de pacientes con melanoma metastásico: preguntas abiertas

El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal, recientemente autorizado por la FDA para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico, como segunda línea de tratamiento, post-quimioterapia. Este agente biológico, cuyo rol potencial en la terapia del melanoma requiere más ensayos clínicos aún, plantea diversos desafíos:

1. el de la evaluación adecuada de la respuesta: ¿cómo y cuándo? Sucede que este agente biológico causa una reacción inflamatoria peritumoral que puede incrementar diámetros y volúmenes de las lesiones preexistentes - y este hecho quizás no debería ser considerado progresión de la enfermedad, debiendo continuarse la terapia por hasta 12 semanas (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2935787/) : todo un cambio conceptual, que genera incomodidad en la situación clínica.

2. el de la "verdadera" tasa de respuestas completas duraderas (remisiones sotenidas), verdadera expectativa de pacientes, médicos y sociedad en general. Ha habido reportes de casos notables (tanto por su magnitud como por su rara frecuencia). Recordemos que las altas dosis de interleuquina 2 se asocian con 9% de remisiones completas sostenidas, lo cual motivó su autorización regulatoria en los años 90. Habría forma de aumentar la tasa de respuestas completas? Un ensayo clínico combinó el citotóxico estándar DTIC con ipilimumab en pacientes con melanoma avanzado (sin previa exposición a quimioterapia), pero sólo mostró 2 respuestas completas en 35 pacientes tratados con la combinación. http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/9022

3. el del "lugar en la estrategia terapéutica": al momento, el ipilimumab está disponible (si la expresión "disponible" resulta adecuada para una terapia con un precio superior a 120.000 dólares) para pacientes en que la quimioterapia no dio resultado. Para buscar otra indicación (por ejemplo, su uso en primera línea terapéutica), hay ensayos clínicos: un ensayo en fase II aleatorizada que comparó ipilimumab versus DTIC + ipilimumab http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20082117 y otro, más relevante clínicamente, en que se aleatorizó entre DTIC y DTIC + ipilimumab http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21639810. En este último, la supervivencia mediana fue modestamente superior para la combinación, manteniendo superiores resultados a 1, 2 y 3 años respecto de DTIC solo, pero a expensas de duplicar la probabilidad de eventos adversos serios (56% versus 27%). La toxicidad seria más frecuente fue la diarrea, y en menor grado, rash cutáneo, elevación de enzimas hepáticas, reacciones de hipersensibilidad, autoinmunidad y pirexia. No hubo muertes tóxicas.

4. el de identificar elementos clínicos o biológicos que pudieran señalar qué pacientes tienen mayor probabilidad de beneficiarse con un producto de alta frecuencia de toxicidad y alto costo. ¿No se dice que estamos en la era de la "medicina personalizada" y de los marcadores moleculares? Qué hay de la política de la FDA de requerir un marcador biológico predictivo de respuesta o beneficio clínico? Al día de hoy, nada de esto para el ipilimumab. En contraste, el otro producto recientemente autorizado para comercialización en melanoma avanzado es un compuesto oral (vemurafenib) cuyo blanco molecular es el sistema de transducción de señal (quinasa) del oncogen BRAF que presenta la mutación somática denominada "V600E", y que requiere este test genético-molecular en el tumor como condición para su uso. Pero este fármaco requiere un análisis por separado, ya que hay diferencias en lo relativo a la calidad y duración de respuestas, y como era de esperarse, en el mecanismo de resistencia.

En resumen, faltan más ensayos clínicos para saber si el ipilimumab es solamente otra "prueba de concepto" que muestra que la inmunoterapia puede tener un rol más relevante en la terapia del melanoma avanzado o metastásico, o bien si es un producto precursor que pueda ser superado por futuros desarrollos.

Evolución de la tasa de mortalidad por cáncer en la Argentina

Hoy se proclama que "la tasa de mortalidad por cáncer ha descendido" en la Argentina:http://www.clarin.com/sociedad/salud/muertes-cancer-bajaron-anos_0_634136656.html

Haría falta aclarar que esa tasa se calcula en base a los certificados de defunción - bastante defectuosos en general. Baste hacer notar que "cáncer - sitio de origen sin especificar" representa la quinta o sexta "causa" de muerte por cáncer según tales certificados. Es lo que hay, pero no justifica extraer conclusiones de este tipo con tales datos.
Las explicaciones ofrecidas son pobres: que se come mejor (?), que la alta tecnología en diagnóstico y tratamiento estaría mostrando su impacto (?). "En Dios confiamos; todos los demás, muestren las pruebas". Como esas "pruebas" podrían tardar mucho en materializarse, un abordaje (parcial, limitado) sería examinar la consistencia interna del anuncio: la mortalidad por cáncer de cuello uterino tuvo una "leve reducción", y la mortalidad por cáncer de colon y recto aumentó, a pesar de contarse con herramientas adecuadas de "screening" (tamizaje, diagnóstico precoz) tales como el Pap y los estudios endoscópicos (colonoscopía, rectosigmoidoscopía). Una interpretación sugeriría que el Pap "no llega" en tiempo y forma a las poblaciones en riesgo. ¿"Leve reducción" en mortalidad del cáncer de cuello uterino, en la era del Pap? Debiera darnos vergüenza.

Un elemento adicional: la distribución geográfica de la mortalidad por cáncer en la Argentina no ha cambiado mucho en varias décadas: la provincia de La Pampa lidera, con 40% de exceso por sobre la tasa "promedio" nacional, seguida por Santa Cruz, Santa Fe, Entre Ríos y Chubut: http://www.asarca.org.ar/archivos/AtlasMortalidadCancerArg97-01.pdf

Estas diferencias regionales son notables, mantenidas en el tiempo, y requieren una urgente y profunda investigación sobre sus causas.

Hay un Instituto Nacional del Cáncer, fundado por decisión del Poder Ejecutivo http://www.msal.gov.ar/inc/ . Claramente, este tema debería figurar entre sus más altas prioridades.

Eventos adversos músculo-esqueléticos en pacientes bajo terapia hormonal por cáncer mamario

Los oncólogos indicamos terapias hormonales a pacientes con cáncer mamario con dos objetivos claros: prolongar la vida - en condiciones de calidad - (incluye evitar recaídas) y mejorar la calidad de vida; esto es, controlar síntomas de la enfermedad (si ésta se hallase avanzada).

El balance entre beneficios y riesgos de las terapias hormonales en cáncer mamario ha sido examinado a lo largo de décadas. En esta reflexión, se aborda la cuestión de los trastornos músculo-esqueléticos presentados por las pacientes bajo terapia hormonal. Estos son diversos, e incluyen artralgias (dolores articulares, sin indicios de inflamación), artritis, mialgias (dolores musculares), osteoporosis y riesgo de fracturas, y finalmente, síndrome del túnel carpiano. Este último es un cuadro doloroso (y ocasionalmente, incapacitante) causado por la compresión del nervio mediano en su pasaje a través de un "túnel" o conducto óseo y fibroso en la cara anterior de la muñeca. Según su severidad, puede requerir corrección con cirugía descompresiva.

En líneas generales (hay excepciones) los eventos adversos músculo-esqueléticos son más comunes con la clase terapéutica denominada "inhibidores de aromatasa" (anastrozol, letrozol, exemestano) que con tamoxifeno y otros "moduladores del receptor estrogénico". Un estudio reciente comparó pacientes tratadas con exemestano con otras tratadas con tamoxifeno y halló un aumento del riesgo de síndrome del túnel carpiano. Un resumen en: http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(11)70328-X/abstract

La naturaleza retrospectiva de este análisis (análisis post hoc, una vez publicado el ensayo clínico "madre") puede introducir sesgos y error en las conclusiones. Se requerirá más investigación, sin duda.

Aún no queda claro si este evento es un "efecto de clase", común a los inhibidores de aromatasa. Por otra parte, esta clase terapéutica es levemente superior al tamoxifeno (si bien hay que "personalizar" la indicación según la situación única de cada paciente) y es muy apropiada para la terapia adyuvante extendida (una vez completados varios años con tamoxifeno)

Como mensaje básico para todos los/as oncólogos/as: "hable con ella" (con su paciente) y preste atención a los síntomas músculo-esqueléticos. Y para las pacientes: por favor, comunique sus molestias al médico. Hay opciones para manejar estos problemas, y es mejor si los detectamos tempranamente.

Cordialmente,

Dr. Pedro M. Politi

Terapias experimentales para cáncer mamario HER2-positivo

La disponibilidad del anticuerpo monoclonal humanizado, trastuzumab, brinda una herramienta terapéutica eficaz en el manejo de pacientes con cáncer mamario que sobre-expresa (o tiene amplificado) el oncogen HER-2. Es conocido que la proteína codificada por este oncogen es un receptor ubicado en la membrana celular, con dominios extracelular, transmembrana y citoplásmico, y que viene acoplado a una enzima tirosina-quinasa, cuya actividad catalítica motoriza la progresión tumoral, mediante la puesta en marcha de una compleja "cascada de señalización" que llega al núcleo celular.

En la terapia del cáncer mamario hay dos indicaciones de trastuzumab aprobadas por la FDA y la EMA: en la enfermedad metastásica y en la terapia adyuvante de tumores resecados, de alto riesgo de recaída. En ambos casos, se requiere demostración de la sobre-expresión de la proteína (mediante inmunomarcación) o de la amplificación del gen (mediante técnicas de fluorescencia como FISH o CISH; ésta última reconocida en Europa). El tratamiento es prolongado: formalmente, no se definió un límite temporal para la terapia con trastuzumab en pacientes con enfermedad HER-2 positiva metastásica o recaída. Para la terapia post-operatoria (adyuvante) en cambio, hay esquemas de aproximadamente un año de duración, y otro, de sólo 9 semanas.

Un ensayo aleatorizado reciente, denominado CLEOPATRA, mostró que la adición de pertuzumab, un segundo anticuerpo anti-HER2 (que se une a un sitio diferente del receptor HER-2 y bloquea su dimerización) incrementa la actividad del trastuzumab en pacientes con cáncer mamario avanzado o metastásico, HER-2 positivo, y extiende en 6 meses la supervivencia mediana libre de progresión. Falta un seguimento más extenso para examinar si la supervivencia global se ve modificada.

Otro ensayo (fase 2 aleatorizada) confirmó que docetaxel + pertuzumab + trastuzumab se asocia con mayor tasa de respuesta completa patológica que docetaxel + trastuzumab en pacientes con enfermedad localmente avanzada

http://www.lancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(11)70336-9/fulltext

Otra estrategia es la comparación directa entre el fármaco oral, lapatinib (que actúa desde el citoplasma, como inhibidor de la tirosina-quinasa acoplada a HER-2) y el anticuerpo trastuzumab (que se une al dominio extracelular de HER-2) en la terapia neoadyuvante (inicial) de pacientes con cáncer mamario HER-2 positivo localmente avanzado - en ambos casos, en combinación con docetaxel. El ensayo mostró superior tasa de respuesta completa patológica con trastuzumab + docetaxel que con lapatinib + docetaxel. Previamente, en otro ensayo clínico, la combinación lapatinib + trastuzumab no fue superior a trastuzumab solo en el contexto de la terapia neoadyuvante.

Finalmente, otro interesante inhibidor oral de tirosina-quinasa en evaluación clínica es el afatinib (BIBW 2992). Este fármaco es un inhibidor irreversible de tirosina-quinasas, tanto la acoplada a HER-2 como la asociada a HER-1 (EGFR). En lo que compete a cáncer mamario HER-2, el afatinib está en fase III en pacientes que han progresado bajo trastuzumab (Ensayo LUX-Breast2; http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01271725?term=afatinib+breast&rank=2) y también en una triple comparación (fase II aleatorizada) en neoadyuvancia (6 semanas de tratamiento) para cáncer mamario HER-2 positivo, localmente avanzado: trastuzumab versus lapatinib versus afatinib (http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00826267?term=afatinib+breast&rank=4).

¿Qué implicancias tienen estos resultados? Por el momento, y con la cautela que corresponde, ya que los datos aún no están "maduros" (en longitud de seguimiento) como para detectar impacto en supervivencia global, se puede afirmar que sería posible superar la marca de lo aportado por trastuzumab como único agente anti-HER-2... pero que aparentemente, eso no se logra con un "uno-dos" entre el anticuerpo y un inhibidor oral de la tirosina-quinasa (o al menos, no con lapatinib), y que sí sería posible con un segundo anticuerpo monoclonal.

Esta interpretación debe tenerse como muy preliminar, ya que hay diversos inhibidores orales de tirosina-quinasa, o de otros pasos de señalización intracelular, que aún se hallan en etapas precoces de su evaluación clínica.

En otro blog relacionado, http://farmacoymedicina.blogspot.com comento hoy sobre una combinación exclusivamente oral (sin interferón) que genera respuesta viral sostenida en hepatitis C crónica. ¿Llegará el día en que dispongamos de una terapia oral anti-HER-2 tanto o más efectiva que el trastuzumab? Creo que sí. Habrá que saber esperar.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Oferta de terapias anti-cáncer no validadas por el método científico

Todos los días hay un bombardeo mediático en que se ofrecen (y ensalzan) supuestas "nuevas terapias contra el cáncer". Esos anuncios van directamente a la población general, prometen resultados maravillosos "sin efectos adversos", y se expenden por mecanismos no convencionales. En su enorme mayoría, ni siquiera tienen la autorización regulatoria para su empleo clínico o para su comercialización como medicamento. Casi sin excepciones, no hay ensayos clínicos aleatorizados ("randomizados", si usamos el anglicismo) en que la "nueva maravilla" haya sido comparada con una terapia estándar, o con solamente el mejor control de síntomas.

La publicidad masiva apela a emociones básicas de la población general. Ocasionalmente, reclutan algún profesional (frecuentemente, no-especialista en el tema, o ya alejado de la práctica clínica, o quizás, que nunca se ocupó de la asistencia de pacientes y pasó su vida en un laboratorio) para que exalte las virtudes de la nueva panacea. Nunca se habla de efectos adversos ni de riesgos. Y a estar con la publicidad, pareciera que ... nadie que lo consume muere jamás.

Quienes arman este negocio "pescan" en la angustia y desesperación de mucha gente que desea ayudar a un ser querido. "La verdad os hará libres", decía San Pablo. La verdad es que así no ayudamos a quien está enfermo: le ofrecemos un escape, una negación, una ilusión, y mayormente, un engaño.

¿Que no creemos en la terapia estándar? Veamos... ¿de qué situación estamos hablando, exactamente? ¿Hubo una consulta de segunda opinión con otro especialista? En ocasiones, el entorno familiar y los amigos se desesperan... y el paciente está respondiendo muy bien al tratamiento indicado por su médico. En muchos casos, lo que la Medicina de hoy tiene para ofrecer se ve limitado. ¿Será éste un motivo para saltar al vacío? Honrar la vida, preservarla y cuidarla requiere mucho trabajo. ¿Estamos dispuestos a esforzarnos en el mundo real, con las estrategias reales? Algunos prefieren soñar y negar; será su libre elección.

Quien quiera examinar críticamente la situación, ponderar sus posibilidades, valorar pros y contra, y decidir una conducta con la guía y apoyo de su médico, elige no adormecerse sino luchar. Con la cabeza y el corazón.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

¿Quién (y cómo) habla de pronóstico con sus pacientes?

¿Cómo abordan el tema del pronóstico los médicos, al dialogar con sus pacientes? ¿Evitan tocar el tema? ¿Utilizan circunloquios y generalidades? ¿Descargan números y "estadísticas" que son básicamente caprichos o arbitrariedades? ¿Intentan individualizar la "pronosticación", o la relativizan?

La cultura y la percepción social influyen mucho en el enfoque, y la subjetividad del paciente (y del médico) también determinan una dinámica especial.

Sabemos que la predicción (pronosticación) médica tiene un margen enorme de error. ¿Cómo incorporamos eso?

Invito a los lectores a participar. Identificándose.

Lenta adaptación de los oncólogos argentinos al uso de tests farmacogenéticos

En los últimos años se ha acumulado importante evidencia en apoyo del uso de la herramienta genético-molecular en Oncología Clínica - pero los oncólogos argentinos parecen ser notablemente remisos para incorporar esta poderosa opción a su práctica cotidiana.

La evaluación genético-molecular ayuda en la correcta identificación diagnóstica de entidades neoplásicas de aspecto similar ("tumores de células redondas y azules", "carcinoma mucinoso" y otros), identifican la presencia (o ausencia) del blanco molecular que se piensa atacar con la terapia, identifican factores farmacogenéticos que pudieran causar resistencia a la terapia (y por tanto, la harían fútil, con toda la toxicidad a cambio de ningún beneficio), señalan pacientes con factores de riesgo diferente (sea para contraer una enfermedad o para desarrollar un curso clínico mejor o peor), e identifican pacientes en elevado riesgo de presentar toxicidad grave o letal (antes de indicar la terapia, con lo cual permiten modificar la estrategia).

Todo esto es alcanzable con una muestra de tejido (si buscamos examinar el genoma tumoral para mutaciones somáticas) o con una simple muestra de sangre periférica (si queremos establecer una mutación somática, como por ejemplo, de un sistema enzimático detoxificador de un agente antitumoral).

¡Por qué tanta resistencia a indicar estos tests, que se realizan una sola vez en la vida, guían la terapia y la hacen más segura y más racional ("personalizada" desde lo molecular), y cuestan lo mismo o menos que una resonancia magnética? ¿Se trata de un déficit de información, de una falta de interés o de poco compromiso para con los pacientes? ¿Responde a un deseo de "no complicarse la vida" o más bien refleja la frustración de los especialistas ante las numerosas y formidables barreras burocráticas impuestas por las coberturas?

¿Por qué motivo un "tercer pagador" (obra social, prepaga, Estado) dudaría en invertir - por única vez - el equivalente en dinero a una resonancia magnética para aumentar la seguridad de los tratamientos, asegurar que un producto de alto costo esté correctamente indicado, o para evitar una complicación devastadora o letal?

¿Será que las consecuencias médico-legales se perciben como una posibilidad remota, ya que la sociedad argentina define al cáncer como una "lenta y penosa enfermedad" de la cual no se habla, y de la cual se espera invariablemente un desenlace fatal? Esa misma perversa percepción ha estado a la base de estrategias de sub-prestación absolutamente inaceptables.

Personalmente, creo que si el conjunto de los especialistas no toma una acción decidida, es posible que la sociedad exija estas medidas ya disponibles en nuestro medio, o bien busque enfrentar las consecuencias adversas con una mayor litigiosidad. En tal caso, habrá sido un daño irreparable... y auto-infligido.

La Oncologia argentina tiene (pocas) oportunidades de poner su casa en orden.

Saludos,

Dr. Pedro Politi

Denosumab versus ácido zoledrónico para metástasis óseas: análisis de costo-efectividad

Hace pocos meses, la FDA aprobó el uso del anticuerpo monoclonal denosumab para retrasar la aparición de "eventos esqueléticos" (dolor, fractura, compresión radicular o medular, necesidad de radioterapia paliativa o cirugía ortopédica o descompresiva) en pacientes con metástasis óseas. Esta aprobación se realizó en base a ensayos clínicos aleatorizados que compararon el denosumab con ácido zoledrónico, una terapia estándar para la indicación.

Anteriormente, la FDA había aprobado una dosis menor (60 mg s.c. cada 6 meses) para tratamiento de osteoporosis menopáusica y para prevención de osteoporosis en varones con cáncer de próstata no-metastásico, bajo terapia de supresión hormonal.

El denosumab es un anticuerpo monoclonal contra el ligando del receptor NFkB, también llamado RANKL, el cual pone en marcha una serie de mecanismos moleculares que contribuyen a la resorción ósea y a la proliferación tumoral, entre otros. Una característica atractiva del denosumab es que tanto en ensayos realizados en osteoporosis como en metástasis óseas, se observa una pronta reducción de los marcadores séricos y urinarios de resorción ósea (en días). Pero... lo que vale es el endpoint "duro":¿ el denosumab reduce la aparición de fracturas o sólo las retrasa?

En tres ensayos aleatorizados de fase III, el denosumab subcutáneo fue no-inferior al ácido zoledrónico intravenoso en pacientes con metástasis óseas de cáncer mamario, o de cáncer prostático resistente a la castración, y en un grupo reducido de pacientes con mieloma múltiple.

Finalmente, la aprobación de la FDA para esta posología de denosumab (120 mg s.c. cada 4 semanas) fue para "metástasis óseas de tumores sólidos", con la aclaración "no aprobado para mieloma múltiple".

En promedio, el denosumab retrasó unos 3-4 meses la aparición de "eventos esqueléticos". Parece poco beneficio, a la luz de un precio en USA de 1650 dólares por dosis - frente a un precio de lista en Argentina de unos 420 dólares (1750 pesos) por cada dosis de zoledrónico 4 mg. Cierto es que al zoledrónico hay que sumarle el arancel sanatorial y los descartables, y también que el precio de lista de la formulación de denosumab 60 mg (aprobada para osteoporosis) fue de 1770 pesos, con lo que la brecha económica podría ser de 2 a 1 versus zoledrónico.

El punto central es que el denosumab, si bien exhibe un mecanismo novedoso, no parece ser ninguna panacea.

Quién va a pagar todos estos tratamientos?

Finalmente, The New England Journal of Medicine, una de las mejores y más prestigiosas revistas de Medicina clínica del planeta, lo expresa con claridad meridiana: el presente ritmo de aumento de los costos de los tratamientos para el cáncer resulta insostenible - aún para la opulenta sociedad estadounidense. Se impone una reflexión, una búsqueda de criterios razonables, quizás una negociación para evitar el colapso del "sistema".

Un artículo cuidadosamente redactado (http://healthpolicyandreform.nejm.org/index.php?p=14541&query=home#comment-10852) plantea el problema y sugiere algunas estrategias posibles para enfrentarlo: decisiones basadas en la evidencia - proveniente de ensayos aleatorizados - y algunos criterios fuertemente establecidos en la formación médica podrían ayudar a brindar un abordaje costo-efectivo. Los oncólogos tenemos una doble responsabilidad: hacia nuestro paciente individual (primero y principal) y ante la sociedad.

El tema no bien definido es: hacia dónde fluirían los "ahorros" generados por un cuidado más afiatado, cauteloso y consciente de los costos? Esperemos que no sea simplemente otro "ajuste". No se trata simplemente de racionar la atención médica, ni de incurrir en inaceptable y antiética sub-prestación - como vemos a menudo en nuestro medio - sino de utilizar el mejor criterio para lograr lo mejor posible con herramientas adecuadas. Hay vidas en juego.

Atentamente,

Dr. Pedro Politi

Disparidades en la asistencia oncológica en la Argentina

Se dice que "Dios está en todas partes, pero atiende en Buenos Aires". En varias provincias argentinas, esta dura realidad golpea fuertemente en la salud de la población. Y no por falta de programas, planes, documentos, sistemáticas, y toda la serie de productos típicos de la burocracia gubernamental. Papeles ... sobran. Faltan acciones concretas.

Hay capitales de provincia que carecen de un acelerador lineal de electrones, y por lo tanto, no pueden atender adecuadamente la radioterapia de un paciente en emergencia oncológica ni la radioterapia estándar de la mayoría de los tumores sólidos del adulto. Recordemos que desplazar al paciente y a algún familiar cercano a una gran ciudad por la duración del tratamiento completo (más el pago del arancel por ese tratamiento) suma importantes erogaciones, caso por caso.

La magnitud de la inversión necesaria no puede ser abordada con el mismo criterio con el que se plantean obras viales, eventos culturales o deportivos para celebrar aniversarios patrios, y otras iniciativas de importante repercusión mediática: se trata de la salud y la seguridad de la población.

En ocasiones, faltan nombramientos de Enfermería para habilitar una sala o quirófano, o falta equipamiento de costo moderado (menos de 20.000 dólares, como es el caso de endoscopios), o falta una red de derivación y logística de muestras de sangre o tejidos para estudios patológicos o genéticos sofisticados. A veces, una simple comunicación via internet hubiera podido poner un experto a disposición en una situación compleja.

Falta decisión política.

Novedades en la terapia del cáncer prostático avanzado o metastásico

Los últimos dos años están cambiando la perspectiva de los pacientes con cáncer prostático avanzado o metastásico: se han producido aprobaciones de nuevos tratamientos, tanto en Europa como en Estados Unidos. Si bien ninguno de ellos es una panacea, y todos ellos tienen efectos adversos de consideración - en algún caso, graves - estos productos vienen a cubrir, en parte, una necesidad médica.

Se han aprobado fármacos para pacientes cuya enfermedad no ha respondido a las terapias hormonales estándar, ni tampoco a la quimioterapia con docetaxel. Para esta situación hay dos abordajes: o bien administrar otro tipo de quimioterapia ("de segunda línea") con cabazitaxel, un fármaco que interfiere con la formación del "citoesqueleto", que se administra por vía intravenosa cada 21 días, y que tiene toxicidad hematológica, alopecia y otras, y fue aprobado por la EMA en 2009, o bien se utiliza un producto hormonal (abiraterona, aprobado por la FDA el 28 de abril de este año).

Por otra parte, la preparación con células autólogas denominada sipuleucel-T fue aprobada por la FDA para la terapia de pacientes con enfermedad metastásica, hormono-refractaria, pero asintomáticos, pero no expuestos previamente a quimioterapia. Esta preparación se realiza en forma individualizada para cada paciente (a partir de "células dendríticas", obtenidas por leucoféresis a través de una vía venosa central, luego expuestas "ex-vivo" a un antígeno tumoral - fosfatasa ácida prostática - más un adyuvante - GM- CSF). La complejidad del procedimiento, el limitado número de centros que pueden ofrecerlo, las complicaciones infecciosas graves asociadas con la naturaleza invasiva del mismo, y finalmente, el precio solicitado (93.000 dólares por tres infusiones) hacen que no pueda considerarse una alternativa realista en países de ingresos medios o bajos. Además, quedan pendientes temas de seguridad: un pequeño porcentaje de pacientes ha fallecido como consecuencia de las complicaciones infecciosas asociadas al catéter venoso central.

Por comparación, un fármaco oral como la abiraterona parece una alternativa relativamente simple (¿engañosamente simple?).

Como suele ocurrir, serán los primeros años de uso amplio de estos fármacos en la comunidad los que proveerán más adecuada información. Sabemos que la aprobación de un nuevo fármaco nos deja con más preguntas que antes. Al menos, hay ahora algunas nuevas alternativas. Será cuestión de realizar ensayos clínicos para delinear el verdadero rol y la contribución de estos nuevos productos en el manejo del cáncer prostático avanzado o metastásico, con enfermedad aparentemente resistente a la terapia hormonal.

La necesidad de permanente actualización en Oncología Clínica lleva a buscar mecanismos de información independientes de los laboratorios farmacéuticos. Existe la posibilidad de realizar cursos a distancia (via correo electrónico), restringidos a oncólogos clínicos en este caso, para mantenerse al día con la información relevante, evaluada en forma imparcial e independiente.

Es cuestión de buscarlos.

Dr. Pedro Politi

Pacientes con una, dos, tres neoplasias malignas

¿Cuán frecuente es - para un oncólogo - recibir un paciente con un historial de dos o tres neoplasias malignas diferentes?

Algunos cánceres exhiben alta incidencia y prevalencia, por lo que pudieran coexistir "casualmente" (por ejemplo, cáncer prostático + pulmonar o colo-rectal, o bien cáncer de tiroides + alguna otra neoplasia maligna frecuente en los adultos). Otros son resultado de similares mecanismos: por ejemplo, aquellos tumores asociados con un nivel elevado de exposición a estrógenos (fueran éstos exógenos o endógenos) o con obesidad y sedentarismo (cáncer mamario, cáncer endometrial, cáncer pancreático). Ni qué decir si hablamos de los cánceres asociados con la exposición a tabaco (cáncer de la cavidad oral, pulmón, páncreas, riñón, vejiga), o de los dependientes de mutaciones críticas en un gen (cáncer de ovario + cáncer mamario con agregación familiar; cáncer de colon, endometrio, y sarcomas como parte del síndrome de Lynch, por ejemplo).

Estas consideraciones valen especialmente para quien detecta la primera neoplasia maligna de la (futura) serie: debemos alertar al (a la) paciente sobre medidas de prevención de otras enfermedades malignas que pudieran tener conexión. Hoy en día no está disponible el estudio completo del genoma de un paciente a un precio razonable, pero sí sabemos qué conexiones frecuentes tiene un tumor maligno con otros. Se va delineando un "mapa de vinculación entre enfermedades". No es cierto que "nuestro destino está escrito en las estrellas": se va haciendo camino al andar. Los médicos podemos y debemos guiar a nuestros pacientes en ese camino.

Las recomendaciones generales son bien conocidas: moderar la exposición a tóxicos y carcinógenos conocidos (alcohol, tabaco, grasas animales saturadas), seguir estilos de vida saludable (mantener el peso ideal mediante una combinación de dieta y ejercicio), utilizar las medidas preventivas razonables disponibles (vacunación contra virus oncogénicos como hepatitis B, por ej; moderar y reducir la exposición a radiaciones y a la luz solar en horarios pico; evitar otras fuentes de radiación UV como las "camas solares").

Nuestra sociedad, en cambio, sigue prisionera de lo que difunden los medios: "hágase chequeos; consuma nuestros productos". Hay pocos "chequeos" que sirvan para salvar la vida: el Pap, la mamografía, el peso corporal, la presión arterial, y la consulta médica periódica. ¿Le contaron otra cosa? Si así fuera, Ud necesita hablar con su médico/a.

Que los datos nos guíen. No hace falta tanta nueva información, sino difundir la ya existente.

Atentamente,

Dr. Pedro Politi

Terapia "personalizada" en cáncer de pulmón y en melanoma

La disponibilidad de métodos de diagnóstico molecular para detectar "blancos" (dianas, en correcto español) en el tejido tumoral está cambiando progresivamente la práctica de la Oncología Clínica.

Ante una paciente no-fumadora o poco expuesta al tabaco, con diagnóstico de adenocarcinoma pulmonar (más aún si fuese un carcinoma broncoalveolar, y menos, si se tratase de un carcinoma a grandes células o un adenocarcinoma pobremente diferenciado), el "estado del arte" impone examinar el tejido (en fresco o en taco de parafina) para investigar la posible presencia de "mutaciones activadoras" del gen EGFR, en los exones 18 a 21. Esto habilitaría el uso de un inhibidor de tirosina quinasa acoplada al EGFR como primera línea de tratamiento en cáncer de pulmón metastásico(por el momento, la mejor evidencia publicada corresponde al gefitinib, con una tasa de respuesta de 71%, más que el doble de la obtenida con quimioterapia estándar - Maemondo et al. N Engl J Med 2010: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0909530). La tasa de supervivencia libre de progresión también se prolonga significativamente, en tanto que los datos de supervivencia global requieren más amplia evaluación. El mismo estudio genético responderá si hay alguna mutación que confiera resistencia a inhibidores de tirosina quinasa.

Este tipo de mutación no es la única bien caracterizada en cáncer de pulmón: se estima que 4% de los pacientes exhiben una mutación en el gen de fusión ALK-EML4 que predice alta tasa de respuesta a un inhibidor oral, específico, actualmente en investigación clínica (crizotinib). La presencia de esta mutación parece ser mutuamente excluyente con una "mutación activadora" del EGFR.

Adicionalmente, el desarrollo de resistencia a inhibidores de tirosina quinasa se asocia en buen porcentaje con amplificación del oncogen MET, para el cual se están desarrollando clínicamente inhibidores orales.

Con este panorama, es hora de cambiar el abordaje de los pacientes con cáncer de pulmón metastásico: la primera línea de tratamiento es la situación en la cual esta disyuntiva (inhibidor oral de tirosina quinasa versus quimioterapia estándar). En contraste, el margen de maniobra en segunda o tercera línea es más acotado. Y por supuesto, indicar erlotinib o gefitinib en este contexto clínico, sin examinar el gen EGFR, brinda un magro 8% de respuestas objetivas. No es correcto usar estos costosos productos en forma indiscriminada: no se benefician los pacientes, se los expone a toxicidad cutánea, osteoarticular y hepática sin justificación, y se malgastan recursos.

Dar "a cada uno según su necesidad", utilizando el "factor conocimiento": ¿qué mejor uso del avance científico y tecnológico?

Un comentario para enlazar antiguos paradigmas con nuevos descubrimientos: ¿hay diferencia en respuesta a la terapia según la histopatología tumoral? Esta pregunta era un clásico en los tiempos en que sólo disponíamos de quimioterapia. En principio, se pensaría que en plena "era genético-molecular", estaríamos "más allá de la histopatología", pero... todo suma. Por ejemplo, los tumores epidermoides de pulmón (y los a células pequeñas) prácticamente no exhiben las lesiones moleculares aquí descriptas, y no tendría sentido buscarlas en estos casos. De modo que el algoritmo 2011 sí tiene en cuenta la histopatología, para dirigir el flujo de estudios y las decisiones terapéuticas.

Lo mismo sucede en la terapia del melanoma maligno: los melanomas lentiginosos acrales o mucosos tienen más probabilidad de expresar c-kit y se está evaluando el rol del imatinib oral; un 25% de los melanomas exhiben la mutación V600E en el oncogen BRAF y muestran importante tasa de respuesta a inhibidores orales dirigidos contra esta quinasa (en fase II) y finalmente, los pacientes cuyos tumores tienen mutaciones de MEK 1/2 son buenos candidatos a fármacos orales (experimentales) desarrollados para inhibir su mecanismo de transducción de señal.

¿Podría ser "el fin del principio" en el cambio que necesitamos en la terapia del melanoma?

Estos son años interesantísimos en la investigación clínico-farmacológica.

Atentamente,

Dr. Pedro Politi

Hay una duración máxima en la terapia con bisfosfonatos intravenosos?

Esta entrada surge ante el dato que un centro universitario en la Ciudad de Buenos Aires tiene por norma limitar estrictamente a 24 meses la duración máxima de tratamiento con ácico zoledrónico intravenoso, en pacientes con metástasis osteolíticas y cáncer mamario.

La pregunta surge inmediatamente: ¿habrá evidencia que respalde esta política, o será un "capricho institucional"?

Si examinamos en orden cronológico reverso los ensayos clínicos aleatorizados publicados en www.pubmed.com, notaremos que muchos de ellos utilizaron un tope de 21-24 meses de tratamiento, probablemente para poder "cerrar" la recopilación de datos del ensayo y publicar los resultados. Nada criticable, en el contexto de enfermedad metastásica ósea: da tiempo suficiente para detectar una potencial reducción de eventos esqueléticos, y no es tan extenso que implique quizás cambios en la terapia antineoplásica sistémica.

Como elemento de prueba tenemos:

1. Stopeck A et al. J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5132-9. Ensayo que compara denosumab versus ácido zoledrónico en pacientes con cáncer mamario metastásico óseo. El endpoint primario fue el tiempo hasta el primer evento adverso esquelético (definido como fractura, radioterapia o cirugía ósea, o compresión medular).

2. Ensayos de tipo preliminar prescribieron un período tentativo, más breve, de tratamiento: 12 meses, en el contexto de una comparación aleatorizada con pamidronato (Rosen SL et al. Cancer. 2004 Jan 1;100(1):36-43).

En el diverso contexto de la prevención de osteoporosis por inhibidores de aromatasa, el uso de bisfosfonatos se realiza en otra posología: cada 6 meses, mayormente. En estos casos, los ensayos clínicos tienen una prolongada duración de tratamiento con ácido zoledrónico (o placebo): 36 meses o más.

Referencias al caso:

1. Brufsky AM et al. Clin Breast Cancer. 2009 May;9(2):77-85. Ensayo Z-FAST. La evaluación se realizó a los 36 meses de tratamiento.

2. Gnant et al. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):679-91. Ensayo ABCSG-12 en terapia adyuvante: goserelina + tamoxifeno, con o sin ácido zoledrónico, por 3 (tres) años.

3. Ensayos previos, de naturaleza exploratoria, se comprometieron a evaluar los eventos adversos esqueléticos con o sin ácido zoledrónico por menos tiempo: un año de tratamiento, concomitantemente con terapia adyuvante con inhibidores de aromatasa (Hershman DL et al. J Clin Oncol. 2008 Oct 10;26(29):4739-45 y Brufsky A et al. J Clin Oncol. 2007 Mar 1;25(7):829-36)

En pacientes con cáncer de pulmón y metástasis óseas, pareció razonable evaluar los resultados a 21 meses de tratamiento con ácido zoledrónico versus placebo, en adición a otras medidas terapéuticas a criterio de médico tratante (Rosen LS et al. Cancer. 2004 Jun 15;100(12):2613-21).

En un grupo heterogéneo de pacientes con metástasis óseas, incluidos pacientes con mieloma múltiple, la duración de la terapia según protocolo fue fijada en 21 meses (lo cual parece razonable en este escenario clínico en que se buscaba la aprobación regulatoria del ácido zoledrónico para esta indicación; Rosen SL et al. Cancer. 2003 Oct 15;98(8):1735-44). Otro ensayo evaluó casi simultáneamente pacientes con metástasis óseas por cáncer de pulmón, con dosis de ácido zoledrónico de 4 y 8 mg, por hasta 9 meses, lo que sirvió para desistir de la dosis más elevada, por excesiva toxicidad renal (Rosen Sl et al. J Clin Oncol. 2003 Aug 15;21(16):3150-7).

En resumen:

a. No se halla evidencia en la literatura para sostener la política institucional de este centro, en el sentido de limitar (prohibir) el uso de ácido zoledrónico más allá de un "número mágico" de meses de terapia. Esta iniciativa institucional no corresponde al dominio científico, y puede rotularse de "capricho". El daño causado por la misma se amplifica: no sólo los pacientes, sino también los jóvenes médicos en formación (futuros especialistas) están recibiendo - en esa institución - información sesgada, distorsionada. ¡Que los datos nos guíen!

b. No hay publicaciones que alerten sobre riesgo de un evento adverso o indeseable si se traspone el "sacrosanto límite" fijado en la mentada institución. No "se desploma el techo" si un paciente continúa con el problema y los médicos continúan tratándolo.

Pero sí habrá problemas si se supera la dosis recomendada, o se infunde en tiempo más breve que el recomendado, o no se presta atención a la recomendación de la FDA, en el sentido de chequear la función renal (creatininemia, como mínimo) antes de cada dosis de ácido zoledrónico.

La educación de los futuros especialistas debería estar en buenas manos. Debería basarse en evidencia. Después de todo, decimos que la Universidad es "una casa de conocimiento", no?

Atentamente,

Dr. Pedro M. Politi