El paisaje de los ensayos clínicos está siendo modificado: moléculas pequeñas, activas por vía oral, inhibidoras de un sector de la cascada de señalización celular, parecen recuperar la iniciativa. Pero persiste la duda: ¿están listas para ocupar el centro de la escena?
Dos inhibidores orales de la tirosina-quinasa acoplada al receptor al factor de crecimiento epidérmico (EGFR) han sido aprobados por la FDA y la EMEA hace unos años para la terapia de segunda línea en cáncer de pulmón: gefitinib (de Astra Zeneca) y erlotinib (de OSI/Genentech/Roche).
Los primeros ensayos clínicos con gefitinib parecían interesantes, pero este fármaco no logró prolongar la supervivencia de pacientes con enfermedad avanzada o metastásica (Thatcher et al. Lancet 2005;366:1527-1537; ensayo ISEL), y fue dejado de lado a los fines prácticos, al menos en los Estados Unidos. La controversia, en su momento, fue sobre la búsqueda de una explicación para el (modesto) efecto del gefitinib como segunda o tercera línea (es decir, luego que el paciente hubiese sido expuesto a quimioterapia), contrastado con la ausencia de beneficio cuando el gefitinib era utilizado en combinación con quimioterapia en la primera línea. Nunca hubo un consenso al respecto. Se postuló, entre otras hipótesis, que serían necesarias determinadas mutaciones en el gen de EGFR para poder obtener beneficio con gefitinib. Posteriormente, un ensayo de fase III publicado en el año 2008 mostró "no-inferioridad" del gefinitib en comparación con quimioterapia estándar con docetaxel, como segunda línea de tratamiento, en pacientes previamente tratados con quimioterapia basada en derivados de platino (Kim et al, Lancet 2008;372:1809-1818). Los pacientes con un alto número de copias del gen EGFR no mostraron mayor beneficio con gefitinib. Este ensayo planteó la alternativa: ¿"quimioterapia o pastilla"?, pero no es conveniente apresurarse a aceptar que nos marquen el espacio de ese modo. La "pastilla" causa diarrea y rash cutáneo importante.
El erlotinib tuvo sus quince minutos de fama al demostrar una discreta (y estadísticamente significativa) mejora en la supervivencia respecto de placebo, en la terapia de segunda línea en cáncer de pulmón en su variante más común (el conglomerado de histologías que denominamos "a células no pequeñas") (Shepherd et al. N Engl J Med 2005;353:123-132). ¿No podría comentarse, acaso, que el erlotinib sería poco más que "un corticoide caro"? Razonemos: ¿varios miles de dólares al mes, en tratamiento de duración indefinida, para incrementar la supervivencia en un mes y medio? La tasa de respuesta objetiva fue de un dígito -nada más. Los efectos adversos comunes incluyen erupción cutánea acneiforme, a veces severa, trastornos gastrointestinales y alteraciones en el laboratorio clínico. Diversos grupos demostraron que el beneficio clínico se restringe a los pacientes cuyo tumor exhibe determinadas mutaciones del gen del EGFR (Pao et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:13306-13311), pero ... no hay test comercialmente disponible, y no parece que vaya a haberlo en el futuro próximo. Pensando con desconfianza, tal test reduciría el universo de pacientes consumidores del fármaco, que genera una facturación mundial de varios miles de millones de dólares anuales.
Por otra parte, los oncólogos tenemos algunos indicios clínicos (torpes e incompletos) que permitirían guiar preliminarmente la asignación de esta terapia: mujeres, no fumadoras (idealmente, nunca fumadoras) con adenocarcinoma - no con carcinoma epidermoide - tendrían mejor probabilidad de beneficio con erlotinib.
Hasta el momento, el uso de gefitinib o erlotinib como terapia inicial ("primera línea") en cáncer de pulmón no ha sido aprobado por agencias regulatorias europeas o americanas, pero ha habido ensayos de fase II, en particular en pacientes añosos o malos candidatos para quimioterapia, y en pacientes con la histología broncoalveolar (o "bronquíolo-alveolar"), variante del adenocarcinoma. En este subgrupo (broncoalveolar) se publicó una tasa de respuesta de 18% con erlotinib, pero el ensayo fue de naturaleza no controlada (tratamiento único), lo que impide ponderar la eficacia.
En esta semana, un ensayo de fase III realizado en Asia mostró superioridad del gefitinib frente a quimioterapia estándar con dos drogas (carboplatino y paclitaxel) en primera línea en adenocarcinoma pulmonar avanzado. El estudio fue publicado en forma completa, en su versión electrónica solamente (Mok et al, N Engl J Med 2009, agosto 19; www.nejm.org). Hay dos detalles a señalar: a diferencia de la estrategia elegida para erlotinib, en el ensayo asiático con gefitinib, se examinó una muestra de tumor para establecer si exhibía mutaciones del gen de EGFR que maximizaran la probabilidad de respuesta al fármaco, y por otra parte, el endpoint del estudio fue la tasa de supervivencia libre de progresión a 12 meses de iniciado el tratamiento. Así fijadas las reglas, el gefitinib se asoció con 24.9% de supervivencia libre de progresión a 12 meses, versus sólo 6.7% con paclitaxel / carboplatino - en el grupo total - pero... en el subgrupo con mutación del gen EGFR, gefitinib fue superior, en tanto que en el grupo con gen de EGFR no mutado, carboplatino + paclitaxel fue la terapia superior.
Digamos claramente que estos resultados son demasiado peculiares, y que cuesta tomarlos a valor nominal. Buscando explicaciones, puede uno plantearse:
¿Serán diferentes pacientes? La preselección en función del test de mutación del EGFR podría haber generado "un tipo diferente de adenocarcinoma".
¿Habrá diferencias farmacogenómicas importantes en los pacientes asiáticos? ¿Qué explicaría la pobre performance de paclitaxel/ carboplatino? Recordemos que en ensayos de fase III, los resultados con paclitaxel /carboplatino han sido muy superiores - pero se trata de ensayos en Norteamérica y en Europa.
Lo único que parece factible y creíble es que si no está presente la mutación del EGFR que confiere sensibilidad a gefitinib (y la quimioterapia es superior), en tanto que lo opuesto es cierto ante determinadas mutaciones del gen de EGFR. Hay que tener el test genético-molecular para decidir. Esto se ve fortalecido por el reciente artículo de Rosell et al, del grupo del Instituto Catalán de Oncología en más de 2100 pacientes con cáncer de pulmón avanzado (http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMoa0904554).
Son demasiadas dudas, para una mañana de sábado. No estamos listos para considerar el uso rutinario de estos fármacos en la primera línea de tratamiento del cáncer de pulmón. Y en la segunda línea... aún carecemos de herramientas adecuadas para identificar qué pacientes serían los mejores candidatos a "beneficiarse". Más allá de preferencias, nivel de evidencia clínica y costos (para nada despreciables), tenemos limitaciones para asignar racional y prudentemente la mejor opción a cada paciente. Tener disponibles los tests genético-moleculares que permitieran identificar la presencia o ausencia de mutaciones clave en el gen del EGFR sería un buen primer paso. Los resultados deberían estar disponibles en tiempo razonable (una semana). En realidad, hay talento profesional y capacidad instalada suficientes en la Argentina como para poner a disposición estos tests.
Entendámonos: "no hay enfermedades, sino enfermos" y "cada paciente es un mundo", de modo que podría haber circunstancias extenuantes para decidir el uso de alguno de estos productos, pero de ninguna manera como conducta rutinaria.
Cordialmente,
Dr. Pedro Politi
