Perfil genético-molecular para la selección terapéutica en cáncer de pulmón

Un interesante ensayo clínico publicado esta semana en The New England Journal of Medicine fortalece la idea de la selección terapéutica en base al perfil genético-molecular en cáncer de pulmón a células no-pequeñas, en etapa metastásica.

El grupo de investigación oncológica autodenominado "del Norte-Este de Japón" asignó aleatoriamente 230 pacientes cuyo tumor exhibiera mutaciones activadoras del gen de EGFR (receptor al factor de crecimiento epidérmico; HER-1) a recibir quimioterapia estándar de primera línea con paclitaxel y carboplatino, o bien gefitinib (un inhibidor de la tirosina-quinasa acoplada al EGFR) y comunicó los resultados de supervivencia global y libre de progresión en los primeros 200 pacientes evaluables (Maemondo M et al. N Engl J Med 2010; 362: 2380).

La supervivencia mediana libre de progresión fue de 10.8 meses con gefitinib versus 5.4 meses con quimioterapia estándar (P <>P<0.001). La supervivencia global mediana no se modificó significativamente. El perfil de efectos adversos comunes con gefitinib fue rash y elevación de transaminasas, en tanto que con quimioterapia, la toxicidad conocida: neutropenia, anemia, hiporexia, alopecia y neuropatía periférica. Un paciente falleció por enfermedad pulmonar intersticial en la rama gefitinib.

Corresponde clarificar diversos puntos: en Japón en particular, y en el este de Asia en general, se ha comunicado una frecuencia de mutaciones del EGFR en cáncer de pulmón que triplica o quintuplica la tasa reportada en EEUU. Por otra parte, también se ha observado en Japón una incidencia de enfermedad pulmonar intersticial grave o letal que casi decuplica la reportada en EEUU.

Otro punto importante es que el diseño de este ensayo clínico no formuló recomendaciones ni lineamientos sobre la terapia de segunda línea (es decir, a la progresión de enfermedad). De este modo, asimetrías o falta de balance en la asignación no-aleatorizada de ulterior terapia podría influir en la supervivencia global.

El mensaje central de este ensayo clínico viene a apoyar el concepto del uso inteligente de la herramienta genético-molecular, o farmacogenética: si se detecta el blanco molecular, puede seleccionar adecuadamente la terapia. Es importante recordar que ninguna de estas terapias se halla exenta de toxicidad.

La perspectiva de investigación ha habierto un amplio panorama de blancos moleculares potencialmente tratables, como fuera presentado en Buenos Aires en la Tercera Conferencia sobre el tema:http://oncologiapersonalizada.blogspot.com/2009/10/nuevos-blancos-moleculares-en-la.html. Más recientemente, en el congreso de Oncología de la ASCO (American Society of Clinical Oncology) en junio 2010, se reportó una interesante tasa de respuestas en pacientes con cáncer pulmonar metastásico cuyo tumor expresara el oncogen ALK (quinasa asociada a linfoma anaplásico), tratados con un inhibidor de esa quinasa. En otras palabras: al desplegarse el "mapa genético-molecular" de una neoplasia, es posible identificar nuevos blancos moleculares, nuevos niveles de intervención. Poco importa que, como en este ejemplo, esa situación molecular represente 5% de los cánceres de pulmón; para esos pacientes, hay una diferencia.

Poco a poco, el péndulo se inclina hacia la definición molecular ("un código de barras oncológico") y hacia una terapia más a medida de los mecanismos biológicos de cada tumor.

Si examinamos estos resultados en el contexto de lo previamente publicado, incluido el ensayo denominado IPASS (Mok S et al. N Engl J Med 2009; 361: 947) , emerge un boceto de algoritmo terapéutico: si hay mutación activadora en el gen de EGFR, comenzar con un inhibidor oral de tirosina-quinasa, ya que esta terapia se asocia con mejores resultados. Si por el contrario, no hay mutaciones activadoras en el gen EGFR , comenzar con quimioterapia estándar, porque el uso de gefitinib o erlotinib en tales condiciones resulta inefectivo. En otras palabras, la evaluación genético-molecular alcanza un nivel importantísimo en la toma de decisión terapéutica en cáncer de pulmón, en la actualidad.

¿Qué mejor uso de la herramienta farmacogenética que permitir asignar "a cada uno lo suyo"? Esto despeja sesgos, transparenta las recomendaciones terapéuticas, y ayuda a que las erogaciones en Salud tomen un cariz más racional, a la vez que aleja tanto el lobby como las presiones de los laboratorios - y las contrapresiones de los terceros pagadores. A cada uno lo suyo, con base en la evidencia científica. Nada mal...

Como siempre, es necesario tener en cuenta las limitaciones: no se ha demostrado prolongación de la supervivencia global, y hace falta examinar el impacto en la calidad de vida de los pacientes. La toxicidad, si bien impresiona menor que la asociada con la quimioterapia, es de consideración. Y la necesidad de tratamiento ininterrumpido (con los costos elevados que conlleva) también representa otra dificultad seria.

Estudios preliminares con el otro inhibidor de tirosina-quinasa aprobado para cáncer de pulmón (erlotinib) sugieren que para este fármaco en particular, una dosis de un sexto de la habitual (25 mg) sería efectiva en pacientes portadores de "mutaciones activadoras" del EGFR. Si este hallazgo pudiese confirmarse en ensayos prospectivos, aleatorizados, quizás sería más costeable esta opción terapéutica.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Novedades del congreso de Oncología 2010

Todos los años vivimos la misma rutina: hay dos congresos de alta relevancia en el área de la Oncología Clínica: el de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO por sus siglas), en mayo o junio, en EEUU, y el de la Sociedad Europea (ESMO por sus siglas), en octubre.

En esta oportunidad, más de 25.000 participantes se reunieron en Chicago para analizar más de 2.000 presentaciones. El show mediático acoplado al congreso es un capítulo aparte: es la gran vidriera para "vender" y promocionar productos y servicios. La FDA observa, y en ocasiones advierte a quienes se pasan de la raya. El programa científico es vasto, y objeto de escrutinio por los investigadores, las instituciones y...Wall Street.

En medio de este show, ¿habrá algo para los pacientes? Aparentemente, sí. Por primera vez, un anticuerpo monoclonal brinda beneficio clínico en melanoma, se mejoran los resultados del imatinib con otros fámaco orales en leucemia mieloide crónica, se logra más del 55% de respuesta objetiva en un subgrupo de pacientes con cáncer pulmonar - molecularmente definido - y se afirma el rol de un anticuerpo monoclonal en cáncer de ovario.

Estos resultados pueden ser vistos como cambios incrementales, modestos. También podrían señalar un gradual pasaje a la madurez de ciertos productos dirigidos contra "nuevos blancos moleculares". La vieja quimioterapia aún no ha sido erradicada o superada en algunos tumores comunes. Queda mucho por lograr. Un gran problema es quién pagará por toda esta fiesta.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Diagnóstico molecular y farmacogenómica en Oncología

Con la creciente disponibilidad de herramientas para diagnóstico molecular (genético-molecular) y farmacogenómica, la práctica de la Oncología Clínica contempla un escenario interesantísimo: la posibilidad de "dar a cada uno según su necesidad", en base al factor conocimiento.

En efecto, estudios genético-moleculares disponibles en nuestro medio permiten: 1. refinar el diagnóstico, más allá de lo provisto por la microscopía óptica con tinción e inmunomarcación; 2. corroborar o descartar la presencia del blanco molecular que el médico desea atacar; en otras palabras, selección racional de la terapia; 3. identificación de factores predictivos de respuesta, o por el contrario, de resistencia a una terapia en particular (de modo de no exponer al paciente a los efectos tóxicos de una terapia predestinada a fallar); 4. identificación de pacientes en riesgo de presentar toxicidad grave o letal por la terapia que se consideraba indicar (farmacogenética).

Los tres primeros objetivos requerirán una muestra de tejido tumoral, sea fresco o fijado en parafina. De esa muestra se extraerá ADN y se lo amplificará mediante la técnica de PCR, para luego examinar (sea mediante tecnología de microarrays o mediante electroforesis capilar) las secuencia de bases, y establecer si se halla presente la mutación, deleción, inserción de interés.

La consecuencia clínica es que se selecciona racionalmente la terapia, se racionaliza también la asignación de recursos costosos en drogas o agentes biológicos (decenas de miles de pesos - o dólares- mensuales), y se obtiene una mejor tasa de respuestas y beneficio clínico, porque estamos preseleccionando a los pacientes con buena chance de responder a las terapias. Esto también es útil a los fines de la investigación clínica.

Hay más ejemplos: la presencia de un oncogen mutado (K-RAS; BRAF) en determinados codones predice resistencia al anticuerpo monoclonal cetuximab. Estas mutaciones explican algo más del 40% de la resistencia al producto. De otro modo: proveer este test evita que 40% de los pacientes con cáncer de colon o recto reciban un producto destinado a darles solamente inconvenientes y toxicidad - con un costo de decenas de miles de pesos mensuales en la Argentina. Del mismo modo, si testeamos el gen del EGFR (receptor al factor de crecimiento epidérmico), identificaremos ese 16% de los pacientes que tienen buena chance de responder a erlotinib o gefitinib - y que NO se beneficiarían con quimioterapia. De un plumazo, cae la prescripción irracional de estos dos productos costosos, y simultáneamente, quien lo recibe tendrá al menos 60-70% de chance de beneficiarse. Más aún, nadie que no presente alguna de las "mutaciones activadoras" sufrirá toxicidad (alopecia parcial, rash acneiforme, diarrea) por estos fármacos sin posibilidad de beneficio. El factor conocimiento puesto a buen uso.

El estudio farmacogenómico busca en cambio identificar, a partir de una muestra de sangre venosa, secuencias genéticas (en los leucocitos) que identifiquen pacientes heterocigotas u homocigotas para un polimorfismo genético preestablecido, que sabemos lleva a una reducción sustancial de la actividad de una o varias enzimas detoxificadoras del fármaco en cuestión. Sabemos que en la leucemia linfática aguda, uno de cada 200 niños porta un polimorfismo homocigoto de la enzima TPMT (tiopurina-metiltransferasa), detoxificadora de la mercaptopurina. Este niño de entre 200 está destinado a morir por toxicidad si no ajustamos la dosis. Del mismo modo, los pacientes con determinados polimorfismos genéticos de la enzima DPD, detoxificadora del fluorouracilo y de la capecitabina (1 en 300 aprox) enfrentan un riesgo de toxicidad grave o potencialmente letal, y también el 15-30% de quienes reciban el citotóxico intravenoso, irinotecan, si exhiben un polimorfismo especial (llamado TA indel*28) en el gen de la enzima detoxificadora, UGT 1A1 o glucuroniltransferasa.

Por lo tanto, este conocimiento anticipado permite al médico tomar medidas de protección, tales como cambiar la droga, modificar el esquema o la dosis, modificar las medidas de protección. Que nadie sufra (ni muera) si hay algo que pudiéramos hacer razonablemente para evitarlo.

Un argumento más? La recomendación de estos estudios genéticos ya ha sido incorporada a los respectivos prospectos (definición de prospecto: papel que los médicos despreciamos, y que leen en detalle los pacientes... y sus abogados).

Cada uno de estos tests se hace una sola vez en la vida, y su costo es, en general, menor que el de una resonancia nuclear magnética con gadolinio (de las que ordenamos los oncólogos diariamente sin pestañear).

La adopción de esta tecnología será beneficiosa para todos. Qué esperamos para mejorar la calidad de nuestra práctica oncológica clínica?

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Hepatitis C y cáncer renal: ¿asociación?

Un interesante trabajo recientemente publicado sugiere asociación entre infección por el virus de hepatitis C y riesgo incrementado de cáncer renal (Gordon SC, Moonka D, Brown KA, Rogers C, Huang MA, Bhatt N, Lamerato L. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Apr;19(4):1066-73).

Es bien conocido que la infección crónica con el virus de hepatitis C (HCV) se asocia con un riesgo incrementado de desarrollar hepatocarcinoma. Pero quizás nuestra visión médica sobre la hepatitis C requiere ser re-educada: se trata de una patología sistémica, que en ocasiones se acompaña de crioglobulinemia y vasculitis, con capacidad de integrar secuencias en el genoma de las células huésped, potencialmente, en cualquier tejido del organismo. Una interesante revisión plantea las complicaciones extra-hepáticas de la hepatitis C, clasificándolas en vinculadas con crioglobulinemia o no (Sterling RK, Bralow S. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 53-9). Las asociadas con crioglobulinemia mixta exhiben manifestaciones dermatológicas, neurológicas, renales y reumatológicas, en tanto que las no-crioglobulinémicas (o no claramente vinculadas a crioglobulinemia) incluyen vasculitis sistémica, linfoma, porfiria cutánea tarda y los síndromes sicca.

Por otra parte, la incidencia del cáncer renal está en aumento (ver entradas previas en este blog) sin una explicación clara y convincente. Un grupo de investigadores del Hospital Henry Ford de Detroit, USA, examinó una base de datos del sistema de salud de esa institución, analizando los registros administrativos de más de 67.000 pacientes a los que se realizó al menos un test para hepatitis C entre 1997 y 2006, y que fueron seguidos hasta 2008. En esta cohorte de pacientes, se diagnosticó cáncer renal en 17 de 3.057 pacientes seropositivos para HCV (0.6%). En contraste, ese tumor se diagnosticó en 0.3% (177 de 64.000) de los pacientes HCV-negativos. El hazard ratio para cáncer renal fue 2.20 para los pacientes HCV-positivos, con un intervalo de confianza de 1.32-3.67; P = 0.0025. Mediante análisis multivariado que incluyó sexo, raza y presencia o no de enfermedad renal crónica, el hazard ratio para cáncer renal en los pacientes HCV-positivos fue 1.77 (intervalo de confianza: 1.05-2.98; P = 0.0313).

Si bien hacen falta más estudios para corroborar esta asociación, y en caso de confirmación, delinear adecuadas estrategias de monitoreo y prevención, es importante tener en cuenta esta posibilidad. Los mecanismos que explicarían esta potencial asociación aún no quedan claros, pero es tentador especular que la inserción de secuencias virales en el genoma pudiera jugar un rol.

Quién debería hacerse cargo del control de síntomas y terapia del dolor de los pacientes oncológicos?

Por años vengo dando mi opinión a quien quiera oírla: sostengo que somos los oncólogos los que debemos hacernos cargo del "control de síntomas", de la terapia del dolor y de asegurar la mejor calidad de vida posible de los pacientes oncológicos - porque es parte de nuestra responsabilidad de cuidado integral, y porque creo que emana de nuestro compromiso profesional.

Hay otras visiones, con sus respetables argumentos: que hace falta un alto nivel de dedicación y de entrenamiento especializado para manejar óptimamente esos temas - capacidades y entrenamiento que no todos los oncólogos tenemos - y que la visión de los oncólogos, de estar tan enfocada a "tratar el cáncer" puede comprometer nuestra visión global del paciente. Dicho en inglés, que los oncólogos pondríamos "cure" por encima de "care" (cura por encima de cuidado, atención integral).

Tanto la Oncología Clínica como los Cuidados Paliativos representan una formación "post-básica", es decir, vienen naturalmente luego de una formación clínica general.

El amplio espectro de los desafíos clínicos que se presentan (dolor, disnea, eventos tromboembólicos, complicaciones gastrointestinales, neurológicas y otras, deshidratación y trastornos hidroelectrolíticos, alimentación, aspectos filosóficos, éticos, culturales, religiosos, psicológicos) se supone sería mejor manejado en equipo, y en lo posible, con miembros que tuviesen una formación amplia.

Por otra parte, se observa una tendencia a "tercerizar el dolor", a "tercerizar el manejo del sufrimiento" por parte de algunas especialidades.

Cómo lo ven?

Saludos cordiales,
Pedro Politi

Cáncer de riñón: ¿en aumento? ¿por qué?

No suele fallar: una vez que los laboratorios farmacéuticos desarrollan nuevas terapias para una condición clínica, el ojo y el "spot" de la atención de los medios de comunicación se posa sobre esa condición. ¿Estrategia de marketing, publicidad indirecta, sincero interés ("justo ahora, que hay nuevas terapias")?.

A fin de examinar someramente los datos disponibles de incidencia y mortalidad por cáncer renal, recurrí a la página del ministerio de salud argentino: lamentablemente, la última compilación estadística publicada recolecta sólo los datos de mortalidad (datos de incidencia o prevalencia: ni lo sueñen!) hasta el año 2006 incluido. Y para peor, no desglosa la información para cáncer renal, sino que la engloba bajo "otras neoplasias malignas".

A modo de resumen, para los lectores muy ocupados:

• El carcinoma renal representa poco menos que el 3% de todos los cánceres – en estadísticas de USA, lo cual se traduce en 39.000 casos nuevos anuales y 13.000 muertes por año en ese país (Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics 2006. CA Cancer J Clin 2006;56:106-130).

• Los datos locales no son extremadamente confiables, pero esta enfermedad no es rara en nuestro medio. El Atlas de Mortalidad por Cáncer de la Republica Argentina, en parte financiado por el mismo ministerio, provee una aproximación: 4.388 muertes por cáncer de riñón entre 1997-2001, para una tasa de mortalidad promedio – ajustada por edad - de 5.1/ 100.000 habitantes/ año, en varones, frente a 2.045 muertes por la misma causa en mujeres, en el mismo período, para una tasa de mortalidad promedio – ajustada por edad– de 1.7/ 100.000 (Matos E, et al. Atlas de mortalidad por cáncer en la Argentina. 1997-2001. http://www.asarca.org.ar/archivos/AtlasMortalidadCancerArg97-01.pdf. ).
• En resumen, algo menos que 1.500 muertes anuales por cáncer renal en la Argentina de 1997-2001, computando ambos sexos. Y sin datos recientes.

• En la República de Chile, los datos registrados para el año 1998 arrojan tasas de mortalidad ajustada por cáncer renal de 3.9 y 2.3/100.000 para varones y mujeres, respectivamente. (Medina E, Kaempffer A. Mortalidad por cancer en Chile: consideraciones epidemiológicas. Rev Méd Chile 2001; 129 (10) . doi: 10.4067/S0034-98872001001000014 http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034-98872001001000014&script=sci_arttext)

• La incidencia de cáncer renal parece hallarse en aumento en España, con estimaciones de incremento del 3% anual en la tasa de incidencia, con unos 3.000 casos nuevos por año ( http://www.portalesmedicos.com/noticias/curso_tratamiento_cancer_renal_070402.htm ).

• La mortalidad por cáncer renal aumentó en Chile, pasando de 3.1 a 3.9/ 100.000, entre 1990 y 1998.

• Entre los factores de riesgo para contraer cáncer renal se hallan: predisposición genética (diversos síndromes infrecuentes, y en especial, mutaciones como la de Von Hippel-Lindau o VHL), obesidad, sedentarismo, tabaquismo, hipertensión arterial y enfermedad renal poliquística.
• Es posible que la amplia difusión del hábito tabáquico, el estilo de vida sedentario, la dieta más rica en grasas y calorías, la obesidad o sobrepeso, y la diabetes mellitus sean factores que - hipotéticamente - estuvieran impulsando este aparente aumento en incidencia y mortalidad por cáncer de riñón.

Saludos cordiales,

Pedro Politi

Linfomas cutáneos: conceptos introductorios

En conjunto, los linfomas cutáneos representan un pequeño porcentaje de los linfomas no-Hodgkin. Las entidades nosológicas que acuden primero a la mente incluyen dos grupos (linfomas cutáneos a células T, y linfomas periféricos a células T - no todos). Adicionalmente, algunos linfomas B pueden comprometer secundariamente la piel, si bien esto es infrecuente.

El grupo de linfomas a células T que comprometen la piel está conformado por células relativamente maduras. ¿Cómo llegan a la piel estas células, o cómo se quedan allí? Se piensa que exhiben proteínas de superficie específicas, las cuales se ligan con moléculas de adhesión. Por ejemplo, el antígeno cutáneo linfoide (CLA), que es reconocido por E-selectina (molécula de adhesión). Los linfocitos que conforman los linfomas T cutáneos son del tipo CD4+, helper. Estimulan la producción de inmunoglobulinas, mediante la secreción de citoquinas (IL-4 y otras), y exhiben receptores a quimioquinas en su membrana.
Clínicamente, los linfomas T cutáneos exhiben un curso dilatado, y su diagnóstico suele eludir los esfuerzos médicos por años. Los pacientes reciben "etiquetas diagnósticas" variadas: prurigo, eritema, rosácea (??), erupción cutánea por fármacos... casi de todo. Esto no es casual: la etapa inicial se caracteriza por un eritema macular, en tronco y áreas generalmente no expuestas al sol. Puede haber prurito. No es común que se indique una biopsia con inmunomarcación en tales casos; muchas veces se indica tratamiento empírico, que puede mejorar temporalmente el eritema.
Mucho tiempo después, la erupción macular se consolida en forma de placas, y mucho después son verdaderos tumores, de aspecto vegetante, y ocasionalmente, de "brillo metálico". Este es el ciclo evolutivo de lo que llamamos "micosis fungoide", (que no es una micosis, sino un linfoma T cutáneo), por el aspecto fungante, vegetante, de los tumores en etapa tardía.
Recordemos que hay una forma con extenso y severo compromiso sistémico, el Síndrome de Sézary, con células circulantes características (también denominado Baccareda-Sézary en nuestro medio).

Los linfomas periféricos a células T representan un amplio espectro de formas clínicas, de las cuales algunas comprometen la piel; la mayoría presenta linfadenopatía importante. Son más agresivos que los linfomas B "indolentes", por lo que suele agrupárselos con los de curso intermedio o agresivo. La respuesta a la quimioterapia estándar también es menos satisfactoria que en los linfomas B.

En el segundo semestre del 2009, la FDA aprobó dos fármacos antitumorales para la terapia sistémica (intravenosa) de linfomas T cutáneos y linfomas T periféricos, respectivamente. Se trata del romidepsin, un inhibidor de histona deacetilasa (para linfomas T cutáneos, segunda línea de terapia sistémica) y del pralatrexate, un antimetabolito antifolato (para linfomas T periféricos en segunda línea de quimioterapia).

Ambos productos presentan un perfil de toxicidad con mielosupresión en las tres progenies (anemia, neutropenia y trombocitopenia), trastornos gastrointestinales y deshidratación. El perfil de toxicidad característico del pralatrexate incluye mucositis y hepatotoxicidad, en tanto que para el romidepsin, las alteraciones ECG y prolongación del intervalo QT son una consideración importante. Ambos fármacos son teratogénicos: categoría D - usar si no hay otra alternativa.

El pralatrexate (del mismo modo que el metotrexato) se administra en inyección intravenosa rápida, semanalmente por 6 semanas , con ciclos de 7 semanas (una de descanso). Se excreta en un buen porcentaje (30-40%) como droga inalterada por la orina. Su depuración se ve enlentecida ante deterioro de la función renal, y como es un ácido orgánico, utiliza el transportador tubular, por lo que la co-administración de antiinflamatorios no-esteroideos, trimetoprima/sulfametoxazol o probenecid prolonga su estadía en el organismo. Se requiere suplementar al paciente con vitamina B12 intramuscular y ácido fólico oral.

El romidepsin se infunde a lo largo de 4 hs por vía intravenosa, por tres semanas consecutivas, con ciclos cada 28 días.

El precio de lista de estos medicamentos en USA puede provocar reacciones agudas: 30.000 dólares (treinta mil) cada mes de tratamiento con pralatrexato.

Saludos,
Pedro Politi