Ipilimumab en la terapia de pacientes con melanoma metastásico: preguntas abiertas

El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal, recientemente autorizado por la FDA para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico, como segunda línea de tratamiento, post-quimioterapia. Este agente biológico, cuyo rol potencial en la terapia del melanoma requiere más ensayos clínicos aún, plantea diversos desafíos:

1. el de la evaluación adecuada de la respuesta: ¿cómo y cuándo? Sucede que este agente biológico causa una reacción inflamatoria peritumoral que puede incrementar diámetros y volúmenes de las lesiones preexistentes - y este hecho quizás no debería ser considerado progresión de la enfermedad, debiendo continuarse la terapia por hasta 12 semanas (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2935787/) : todo un cambio conceptual, que genera incomodidad en la situación clínica.

2. el de la "verdadera" tasa de respuestas completas duraderas (remisiones sotenidas), verdadera expectativa de pacientes, médicos y sociedad en general. Ha habido reportes de casos notables (tanto por su magnitud como por su rara frecuencia). Recordemos que las altas dosis de interleuquina 2 se asocian con 9% de remisiones completas sostenidas, lo cual motivó su autorización regulatoria en los años 90. Habría forma de aumentar la tasa de respuestas completas? Un ensayo clínico combinó el citotóxico estándar DTIC con ipilimumab en pacientes con melanoma avanzado (sin previa exposición a quimioterapia), pero sólo mostró 2 respuestas completas en 35 pacientes tratados con la combinación. http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/9022

3. el del "lugar en la estrategia terapéutica": al momento, el ipilimumab está disponible (si la expresión "disponible" resulta adecuada para una terapia con un precio superior a 120.000 dólares) para pacientes en que la quimioterapia no dio resultado. Para buscar otra indicación (por ejemplo, su uso en primera línea terapéutica), hay ensayos clínicos: un ensayo en fase II aleatorizada que comparó ipilimumab versus DTIC + ipilimumab http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20082117 y otro, más relevante clínicamente, en que se aleatorizó entre DTIC y DTIC + ipilimumab http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21639810. En este último, la supervivencia mediana fue modestamente superior para la combinación, manteniendo superiores resultados a 1, 2 y 3 años respecto de DTIC solo, pero a expensas de duplicar la probabilidad de eventos adversos serios (56% versus 27%). La toxicidad seria más frecuente fue la diarrea, y en menor grado, rash cutáneo, elevación de enzimas hepáticas, reacciones de hipersensibilidad, autoinmunidad y pirexia. No hubo muertes tóxicas.

4. el de identificar elementos clínicos o biológicos que pudieran señalar qué pacientes tienen mayor probabilidad de beneficiarse con un producto de alta frecuencia de toxicidad y alto costo. ¿No se dice que estamos en la era de la "medicina personalizada" y de los marcadores moleculares? Qué hay de la política de la FDA de requerir un marcador biológico predictivo de respuesta o beneficio clínico? Al día de hoy, nada de esto para el ipilimumab. En contraste, el otro producto recientemente autorizado para comercialización en melanoma avanzado es un compuesto oral (vemurafenib) cuyo blanco molecular es el sistema de transducción de señal (quinasa) del oncogen BRAF que presenta la mutación somática denominada "V600E", y que requiere este test genético-molecular en el tumor como condición para su uso. Pero este fármaco requiere un análisis por separado, ya que hay diferencias en lo relativo a la calidad y duración de respuestas, y como era de esperarse, en el mecanismo de resistencia.

En resumen, faltan más ensayos clínicos para saber si el ipilimumab es solamente otra "prueba de concepto" que muestra que la inmunoterapia puede tener un rol más relevante en la terapia del melanoma avanzado o metastásico, o bien si es un producto precursor que pueda ser superado por futuros desarrollos.

Evolución de la tasa de mortalidad por cáncer en la Argentina

Hoy se proclama que "la tasa de mortalidad por cáncer ha descendido" en la Argentina:http://www.clarin.com/sociedad/salud/muertes-cancer-bajaron-anos_0_634136656.html

Haría falta aclarar que esa tasa se calcula en base a los certificados de defunción - bastante defectuosos en general. Baste hacer notar que "cáncer - sitio de origen sin especificar" representa la quinta o sexta "causa" de muerte por cáncer según tales certificados. Es lo que hay, pero no justifica extraer conclusiones de este tipo con tales datos.
Las explicaciones ofrecidas son pobres: que se come mejor (?), que la alta tecnología en diagnóstico y tratamiento estaría mostrando su impacto (?). "En Dios confiamos; todos los demás, muestren las pruebas". Como esas "pruebas" podrían tardar mucho en materializarse, un abordaje (parcial, limitado) sería examinar la consistencia interna del anuncio: la mortalidad por cáncer de cuello uterino tuvo una "leve reducción", y la mortalidad por cáncer de colon y recto aumentó, a pesar de contarse con herramientas adecuadas de "screening" (tamizaje, diagnóstico precoz) tales como el Pap y los estudios endoscópicos (colonoscopía, rectosigmoidoscopía). Una interpretación sugeriría que el Pap "no llega" en tiempo y forma a las poblaciones en riesgo. ¿"Leve reducción" en mortalidad del cáncer de cuello uterino, en la era del Pap? Debiera darnos vergüenza.

Un elemento adicional: la distribución geográfica de la mortalidad por cáncer en la Argentina no ha cambiado mucho en varias décadas: la provincia de La Pampa lidera, con 40% de exceso por sobre la tasa "promedio" nacional, seguida por Santa Cruz, Santa Fe, Entre Ríos y Chubut: http://www.asarca.org.ar/archivos/AtlasMortalidadCancerArg97-01.pdf

Estas diferencias regionales son notables, mantenidas en el tiempo, y requieren una urgente y profunda investigación sobre sus causas.

Hay un Instituto Nacional del Cáncer, fundado por decisión del Poder Ejecutivo http://www.msal.gov.ar/inc/ . Claramente, este tema debería figurar entre sus más altas prioridades.

Eventos adversos músculo-esqueléticos en pacientes bajo terapia hormonal por cáncer mamario

Los oncólogos indicamos terapias hormonales a pacientes con cáncer mamario con dos objetivos claros: prolongar la vida - en condiciones de calidad - (incluye evitar recaídas) y mejorar la calidad de vida; esto es, controlar síntomas de la enfermedad (si ésta se hallase avanzada).

El balance entre beneficios y riesgos de las terapias hormonales en cáncer mamario ha sido examinado a lo largo de décadas. En esta reflexión, se aborda la cuestión de los trastornos músculo-esqueléticos presentados por las pacientes bajo terapia hormonal. Estos son diversos, e incluyen artralgias (dolores articulares, sin indicios de inflamación), artritis, mialgias (dolores musculares), osteoporosis y riesgo de fracturas, y finalmente, síndrome del túnel carpiano. Este último es un cuadro doloroso (y ocasionalmente, incapacitante) causado por la compresión del nervio mediano en su pasaje a través de un "túnel" o conducto óseo y fibroso en la cara anterior de la muñeca. Según su severidad, puede requerir corrección con cirugía descompresiva.

En líneas generales (hay excepciones) los eventos adversos músculo-esqueléticos son más comunes con la clase terapéutica denominada "inhibidores de aromatasa" (anastrozol, letrozol, exemestano) que con tamoxifeno y otros "moduladores del receptor estrogénico". Un estudio reciente comparó pacientes tratadas con exemestano con otras tratadas con tamoxifeno y halló un aumento del riesgo de síndrome del túnel carpiano. Un resumen en: http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(11)70328-X/abstract

La naturaleza retrospectiva de este análisis (análisis post hoc, una vez publicado el ensayo clínico "madre") puede introducir sesgos y error en las conclusiones. Se requerirá más investigación, sin duda.

Aún no queda claro si este evento es un "efecto de clase", común a los inhibidores de aromatasa. Por otra parte, esta clase terapéutica es levemente superior al tamoxifeno (si bien hay que "personalizar" la indicación según la situación única de cada paciente) y es muy apropiada para la terapia adyuvante extendida (una vez completados varios años con tamoxifeno)

Como mensaje básico para todos los/as oncólogos/as: "hable con ella" (con su paciente) y preste atención a los síntomas músculo-esqueléticos. Y para las pacientes: por favor, comunique sus molestias al médico. Hay opciones para manejar estos problemas, y es mejor si los detectamos tempranamente.

Cordialmente,

Dr. Pedro M. Politi

Terapias experimentales para cáncer mamario HER2-positivo

La disponibilidad del anticuerpo monoclonal humanizado, trastuzumab, brinda una herramienta terapéutica eficaz en el manejo de pacientes con cáncer mamario que sobre-expresa (o tiene amplificado) el oncogen HER-2. Es conocido que la proteína codificada por este oncogen es un receptor ubicado en la membrana celular, con dominios extracelular, transmembrana y citoplásmico, y que viene acoplado a una enzima tirosina-quinasa, cuya actividad catalítica motoriza la progresión tumoral, mediante la puesta en marcha de una compleja "cascada de señalización" que llega al núcleo celular.

En la terapia del cáncer mamario hay dos indicaciones de trastuzumab aprobadas por la FDA y la EMA: en la enfermedad metastásica y en la terapia adyuvante de tumores resecados, de alto riesgo de recaída. En ambos casos, se requiere demostración de la sobre-expresión de la proteína (mediante inmunomarcación) o de la amplificación del gen (mediante técnicas de fluorescencia como FISH o CISH; ésta última reconocida en Europa). El tratamiento es prolongado: formalmente, no se definió un límite temporal para la terapia con trastuzumab en pacientes con enfermedad HER-2 positiva metastásica o recaída. Para la terapia post-operatoria (adyuvante) en cambio, hay esquemas de aproximadamente un año de duración, y otro, de sólo 9 semanas.

Un ensayo aleatorizado reciente, denominado CLEOPATRA, mostró que la adición de pertuzumab, un segundo anticuerpo anti-HER2 (que se une a un sitio diferente del receptor HER-2 y bloquea su dimerización) incrementa la actividad del trastuzumab en pacientes con cáncer mamario avanzado o metastásico, HER-2 positivo, y extiende en 6 meses la supervivencia mediana libre de progresión. Falta un seguimento más extenso para examinar si la supervivencia global se ve modificada.

Otro ensayo (fase 2 aleatorizada) confirmó que docetaxel + pertuzumab + trastuzumab se asocia con mayor tasa de respuesta completa patológica que docetaxel + trastuzumab en pacientes con enfermedad localmente avanzada

http://www.lancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(11)70336-9/fulltext

Otra estrategia es la comparación directa entre el fármaco oral, lapatinib (que actúa desde el citoplasma, como inhibidor de la tirosina-quinasa acoplada a HER-2) y el anticuerpo trastuzumab (que se une al dominio extracelular de HER-2) en la terapia neoadyuvante (inicial) de pacientes con cáncer mamario HER-2 positivo localmente avanzado - en ambos casos, en combinación con docetaxel. El ensayo mostró superior tasa de respuesta completa patológica con trastuzumab + docetaxel que con lapatinib + docetaxel. Previamente, en otro ensayo clínico, la combinación lapatinib + trastuzumab no fue superior a trastuzumab solo en el contexto de la terapia neoadyuvante.

Finalmente, otro interesante inhibidor oral de tirosina-quinasa en evaluación clínica es el afatinib (BIBW 2992). Este fármaco es un inhibidor irreversible de tirosina-quinasas, tanto la acoplada a HER-2 como la asociada a HER-1 (EGFR). En lo que compete a cáncer mamario HER-2, el afatinib está en fase III en pacientes que han progresado bajo trastuzumab (Ensayo LUX-Breast2; http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01271725?term=afatinib+breast&rank=2) y también en una triple comparación (fase II aleatorizada) en neoadyuvancia (6 semanas de tratamiento) para cáncer mamario HER-2 positivo, localmente avanzado: trastuzumab versus lapatinib versus afatinib (http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00826267?term=afatinib+breast&rank=4).

¿Qué implicancias tienen estos resultados? Por el momento, y con la cautela que corresponde, ya que los datos aún no están "maduros" (en longitud de seguimiento) como para detectar impacto en supervivencia global, se puede afirmar que sería posible superar la marca de lo aportado por trastuzumab como único agente anti-HER-2... pero que aparentemente, eso no se logra con un "uno-dos" entre el anticuerpo y un inhibidor oral de la tirosina-quinasa (o al menos, no con lapatinib), y que sí sería posible con un segundo anticuerpo monoclonal.

Esta interpretación debe tenerse como muy preliminar, ya que hay diversos inhibidores orales de tirosina-quinasa, o de otros pasos de señalización intracelular, que aún se hallan en etapas precoces de su evaluación clínica.

En otro blog relacionado, http://farmacoymedicina.blogspot.com comento hoy sobre una combinación exclusivamente oral (sin interferón) que genera respuesta viral sostenida en hepatitis C crónica. ¿Llegará el día en que dispongamos de una terapia oral anti-HER-2 tanto o más efectiva que el trastuzumab? Creo que sí. Habrá que saber esperar.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Oferta de terapias anti-cáncer no validadas por el método científico

Todos los días hay un bombardeo mediático en que se ofrecen (y ensalzan) supuestas "nuevas terapias contra el cáncer". Esos anuncios van directamente a la población general, prometen resultados maravillosos "sin efectos adversos", y se expenden por mecanismos no convencionales. En su enorme mayoría, ni siquiera tienen la autorización regulatoria para su empleo clínico o para su comercialización como medicamento. Casi sin excepciones, no hay ensayos clínicos aleatorizados ("randomizados", si usamos el anglicismo) en que la "nueva maravilla" haya sido comparada con una terapia estándar, o con solamente el mejor control de síntomas.

La publicidad masiva apela a emociones básicas de la población general. Ocasionalmente, reclutan algún profesional (frecuentemente, no-especialista en el tema, o ya alejado de la práctica clínica, o quizás, que nunca se ocupó de la asistencia de pacientes y pasó su vida en un laboratorio) para que exalte las virtudes de la nueva panacea. Nunca se habla de efectos adversos ni de riesgos. Y a estar con la publicidad, pareciera que ... nadie que lo consume muere jamás.

Quienes arman este negocio "pescan" en la angustia y desesperación de mucha gente que desea ayudar a un ser querido. "La verdad os hará libres", decía San Pablo. La verdad es que así no ayudamos a quien está enfermo: le ofrecemos un escape, una negación, una ilusión, y mayormente, un engaño.

¿Que no creemos en la terapia estándar? Veamos... ¿de qué situación estamos hablando, exactamente? ¿Hubo una consulta de segunda opinión con otro especialista? En ocasiones, el entorno familiar y los amigos se desesperan... y el paciente está respondiendo muy bien al tratamiento indicado por su médico. En muchos casos, lo que la Medicina de hoy tiene para ofrecer se ve limitado. ¿Será éste un motivo para saltar al vacío? Honrar la vida, preservarla y cuidarla requiere mucho trabajo. ¿Estamos dispuestos a esforzarnos en el mundo real, con las estrategias reales? Algunos prefieren soñar y negar; será su libre elección.

Quien quiera examinar críticamente la situación, ponderar sus posibilidades, valorar pros y contra, y decidir una conducta con la guía y apoyo de su médico, elige no adormecerse sino luchar. Con la cabeza y el corazón.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

¿Quién (y cómo) habla de pronóstico con sus pacientes?

¿Cómo abordan el tema del pronóstico los médicos, al dialogar con sus pacientes? ¿Evitan tocar el tema? ¿Utilizan circunloquios y generalidades? ¿Descargan números y "estadísticas" que son básicamente caprichos o arbitrariedades? ¿Intentan individualizar la "pronosticación", o la relativizan?

La cultura y la percepción social influyen mucho en el enfoque, y la subjetividad del paciente (y del médico) también determinan una dinámica especial.

Sabemos que la predicción (pronosticación) médica tiene un margen enorme de error. ¿Cómo incorporamos eso?

Invito a los lectores a participar. Identificándose.

Lenta adaptación de los oncólogos argentinos al uso de tests farmacogenéticos

En los últimos años se ha acumulado importante evidencia en apoyo del uso de la herramienta genético-molecular en Oncología Clínica - pero los oncólogos argentinos parecen ser notablemente remisos para incorporar esta poderosa opción a su práctica cotidiana.

La evaluación genético-molecular ayuda en la correcta identificación diagnóstica de entidades neoplásicas de aspecto similar ("tumores de células redondas y azules", "carcinoma mucinoso" y otros), identifican la presencia (o ausencia) del blanco molecular que se piensa atacar con la terapia, identifican factores farmacogenéticos que pudieran causar resistencia a la terapia (y por tanto, la harían fútil, con toda la toxicidad a cambio de ningún beneficio), señalan pacientes con factores de riesgo diferente (sea para contraer una enfermedad o para desarrollar un curso clínico mejor o peor), e identifican pacientes en elevado riesgo de presentar toxicidad grave o letal (antes de indicar la terapia, con lo cual permiten modificar la estrategia).

Todo esto es alcanzable con una muestra de tejido (si buscamos examinar el genoma tumoral para mutaciones somáticas) o con una simple muestra de sangre periférica (si queremos establecer una mutación somática, como por ejemplo, de un sistema enzimático detoxificador de un agente antitumoral).

¡Por qué tanta resistencia a indicar estos tests, que se realizan una sola vez en la vida, guían la terapia y la hacen más segura y más racional ("personalizada" desde lo molecular), y cuestan lo mismo o menos que una resonancia magnética? ¿Se trata de un déficit de información, de una falta de interés o de poco compromiso para con los pacientes? ¿Responde a un deseo de "no complicarse la vida" o más bien refleja la frustración de los especialistas ante las numerosas y formidables barreras burocráticas impuestas por las coberturas?

¿Por qué motivo un "tercer pagador" (obra social, prepaga, Estado) dudaría en invertir - por única vez - el equivalente en dinero a una resonancia magnética para aumentar la seguridad de los tratamientos, asegurar que un producto de alto costo esté correctamente indicado, o para evitar una complicación devastadora o letal?

¿Será que las consecuencias médico-legales se perciben como una posibilidad remota, ya que la sociedad argentina define al cáncer como una "lenta y penosa enfermedad" de la cual no se habla, y de la cual se espera invariablemente un desenlace fatal? Esa misma perversa percepción ha estado a la base de estrategias de sub-prestación absolutamente inaceptables.

Personalmente, creo que si el conjunto de los especialistas no toma una acción decidida, es posible que la sociedad exija estas medidas ya disponibles en nuestro medio, o bien busque enfrentar las consecuencias adversas con una mayor litigiosidad. En tal caso, habrá sido un daño irreparable... y auto-infligido.

La Oncologia argentina tiene (pocas) oportunidades de poner su casa en orden.

Saludos,

Dr. Pedro Politi