El uso de fármacos (oncológicos o no) por fuera de las indicaciones formalmente aprobadas por una agencia regulatoria es muy frecuente, tanto que hay una expresión acuñada en inglés para describirlo:
off label; que traducido significa "por fuera del prospecto". En una entrada previa en este blog, se comentó el rol y la finalidad de los prospectos.
¿Cuán bueno o malo es que haya usos fuera de indicación para los fármacos antineoplásicos?
Son muchas y muy evidentes las consecuencias adversas, cada una con sus particularidades:
1. Sustento por evidencia clínica: Dado que las indicaciones formalmente incorporadas al prospecto suelen ser avaladas por ensayos clínicos aleatorizados, bien diseñados y conducidos, la indicación por fuera de lo aprobado habitualmente conlleva un margen de incertidumbre y un aval científico menor, o muy endeble, o a veces inexistente. El contra-argumento más elevado posible frente a la declaración precedente es que hay varios miles de ensayos clínicos en curso (y tentativamente, más de mil ensayos aleatorizados en curso, registrados en bases de datos oficiales, como
www.clinicaltrials.gov), por lo que continuamente se comunican resultados de algún ensayo aleatorizado. De hecho, dos grandes reuniones anuales (una, en los EEUU: Sociedad Americana de Oncología Clínica, y otra en Europa: Sociedad Europea de Oncología Médica) son la mayor fuente de presentación oral de nuevos trabajos aleatorizados, multicéntricos, a lo cual debemos agregar un núcleo de publicaciones médicas de primer nivel, con referato independiente (Lancet y Lancet Oncology, Journal of Clinical Oncology, Blood, New England Journal of Medicine y Annals of Internal Medicine). En resumen: la información se renueva rápidamente, y las agencias regulatorias toman un tiempo hasta ponderar, analizar y aceptar (o no) que "se ha consagrado un nuevo estándar". De hecho, son los laboratorios patrocinadores quienes deben iniciar un trámite ante la agencia regulatoria (FDA, EMEA) para analizar una posible nueva indicación. El contra-argumento podría resumirse en que sería posible que un nuevo tratamiento fuese reconocido (con evidencia adecuada) por la comunidad científica (especialistas, expertos) en base a sus méritos, y aún no hubiese sido incorporado al prospecto por motivos burocráticos.
Otro contra-argumento surge del análisis del desarrollo histórico del proceso de aprobación "por indicaciones": este abordaje es relativamente reciente (décadas) en la historia de la Medicina, por lo que hay numerosos fármacos cuya introducción en la práctica ha precedido esta etapa, cuyas indicaciones lucen obsoletas o groseramente insuficientes a la luz de los conocimientos actuales. Es una ardua tarea para cualquier agencia regulatoria, ir depurando y modernizando los prospectos aprobados. Hay muchas antiguallas. La mera existencia de prospectos cuyo texto es obsoleto socava los principios de rigor científico y de toma de decisiones con base en evidencia. Es urgente acelerar el aggiornamiento de los prospectos antiguos (esta consideración se aplica especialmente al área extra-oncológica).
Un torpe contra-argumento es que en la Argentina, la agencia predecesora de la ANMAT (siempre dentro de la órbita del ministerio de salud) tuvo la triste idea de "aprobar medicamentos y no indicaciones". Un ejemplo (hipotético) de tal lenguaje sería: "Fármaco X. Indicaciones: antineoplásico". Sin ninguna caracterización adicional. Tal lenguaje brinda una verdadera "patente de corso" al médico prescriptor. El área no-oncológica, particularmente, rebosa de estos ejemplos. No puede ser utilizado como excusa.
2. Riesgos ocultos (o no tanto) de toxicidad grave o pérdida de la "ventana de oportunidad" de optar por mejores alternativas ("costo de oportunidad"): Es fundamental que los pacientes puedan acceder a la atención por un equipo especializado y experto, que maneje fluidamente el tipo de neoplasia a tratar, y con capacidad y voluntad de prevenir, detectar y tratar los efectos adversos esperables, más la apertura y lucidez para detectar los no esperables o los efectos tóxicos serios e infrecuentes.
Los esquemas terapéuticos evaluados en un número reducido de pacientes seleccionados pueden no representar (y habitualmente, no representan) ni lejanamente el balance riesgo/ beneficio para un paciente individual. Esto es más evidente si se aplica a un paciente extensamente pre-tratado la decisión de administrar una terapia que ha brindado resultados interesantes en un ensayo de fase II. Generalmente, nuestro paciente individual tiene más co-morbilidades y menos reserva funcional que los pacientes incluidos en el ensayo. O (muy importante) la magnitud e intensidad del tratamiento previo de nuestro paciente es tal que hubiese sido excluido de participar en ese ensayo de fase II. La resultante, entonces, puede ser: toxicidad excesiva, seria (a veces, letal), sin beneficio clínico - lo peor de ambos infiernos.
Respecto del "costo de oportunidad": utilizar una terapia experimental en una situación en que hubiese disponible un tratamiento con posibilidad de brindar curación sería una falta profesional grave (salvo extenuantes circunstancias: incapacidad médica de recibir la terapia estándar, contraindicación evidente, o cuidadosa ponderación de riesgo inaceptable en virtud de circunstancias únicas del paciente). Sería "una letal distracción".
Este tipo de problema tiene solución: consultar con un un equipo médico experto, independiente de las presiones de los laboratorios y de los terceros pagadores, debería ser el punto de partida para identificar la mejor alternativa para cada paciente en cada situación, con un planteo "de ajedrez" que contemplara las posibles futuras acciones y que preservara el mayor espectro de opciones terapéuticas a futuro.
Nótese que estas consideraciones se aplican no sólo a la terapia fuera de indicación, sino a la estándar. La vida es oportunidad, y no podemos ni debemos desperdiciarla.Un ejemplo, por la negativa: el uso de radioterapia en extensos sectores del cuerpo, o la selección de drogas que causan profunda caída de la reserva medular son decisiones que, si se tomaran sin adecuada ponderación, podrían comprometer la futura capacidad de un paciente de recibir terapia apropiada.
3. Consideraciones de costo: A menudo, son los fármacos más novedosos y costosos los que motorizan la polémica respecto del uso de fármacos fuera de indicación. Si un nuevo fármaco costara 30.000 dólares por mes de tratamiento, cualquier "tercer pagador" (obra social, prepaga, Estado)
pondría el grito en el cielo, y es comprensible por qué.
Pero si alguien indicara un producto barato (ej, tamoxifeno) o una quimioterapia tóxica, dura... pero de bajo costo directo (bajo costo farmacéutico)... a menudo, a casi nadie le importa.
Este posicionamiento "desde el sistema", "desde la caja" o "desde el tercer pagador" desnuda una situación pérfida pero real: es muy raro que un auditor de una obra social o prepaga sea reprendido por haber autorizado un medicamento "barato" a un paciente oncológico, no importa si su indicación fuera racional o no, injustificada o no, inaceptablemente tóxica o no.
Como vemos, la posibilidad de controlar una prescripción de un producto de alto costo es actualmente facilitada por el lenguaje relativamente riguroso de las indicaciones aprobadas. En contraste, fármacos que han sido aprobados hace varias décadas exhiben prospectos que causan alarma entre los expertos, por su vaguedad, sus imprecisiones, y los riesgos involucrados.
Para cambiar el ángulo de análisis, consideremos que hasta aquí la reflexión dio por sentado que las indicaciones aprobadas (al menos, las de las últimas dos décadas) fuesen mayormente adecuadas, sólidas y basadas en evidencia. No es así en todos los casos: pasando revista a los ensayos clínicos considerados por la FDA y a los resultados con los que determinó aprobación de algunos productos, hay margen para una intensa crítica. Ha habido casos de productos de alto costo, aprobados sin evidencia de mejora de la supervivencia (se dio cuenta de ello en este blog), o con "mejora" de la misma en ¡dos semanas!. Claro, todo "estadísticamente significativo". Ha habido fármacos aprobados recientemente sólo en base a tasa de respuestas objetivas, sin beneficio conocido en tiempo a la progresión siquiera.
Una parte del poco aprecio por las indicaciones aprobadas procede del poco aprecio que algunas agencias regulatorias han tenido por los procedimientos de evaluación más robustos y rigurosos.
Sin embargo, no es cuestión de alegar que porque la FDA, la EMEA o la ANMAT hayan tomado decisiones criticables o "de evidencia tenue", pueda un profesional hacer y deshacer a su capricho.
Cuándo podría ser razonable una indicación
off label (fuera de lo aprobado regulatoriamente), en Oncología Clínica del adulto?
a. Cuando el prospecto (incluidas las indicaciones) está completamente desactualizado, obsoleto.
b. Cuando hay uno o más ensayos de fase III que avalan eficacia y seguridad aceptable de un tratamiento, el paciente se inscribe en características clínicas similares a las de los pacientes enrolados en esos ensayos, y sólo falta la decisión regulatoria. Notemos que como este criterio pudiera "abrir la puerta" a excesos, deberá ser adecuadamente fundamentado desde la historia clínica y análisis de otras opciones. El médico comprometido sabrá argumentar por su paciente.
c. Cuando un paciente hubiera agotado las opciones "académicamente recomendadas", pero mantuviera un estado clínico muy bueno, y la evaluación clínica y de laboratorio mostrase que estuviera en condiciones de recibir tratamiento adicional. Nuevamente, una situación con potencial de uso discrecional por parte de inescrupulosos. En general, hay patología neoplásica (cáncer de ovario) en que este escenario se presenta con cierta frecuencia.
Reflexionemos: para algunas patologías, la consagración de esquemas de segunda y tercera línea es un evento reciente. Es obligación del equipo médico tratante, el ponderar el balance riesgo /beneficio
para el paciente individual, examinar con franqueza las posibilidades y brindar una estimación basada en la experiencia y la literatura disponible. Los pacientes deberán comprender que en la mayoría de los casos, existe un comportamiento de "rendimiento decreciente" con cada nuevo tratamiento instituido (hay excepciones).
Como señalara la película "El séptimo sello": continuamos con el ajedrez en la playa. No me digan que no vieron esa película. De Bergmann; imperdible.
Saludos cordiales,
Dr. Pedro Politi
