Selección terapéutica basada en perfil genético-molecular

La tercera edición de las Conferencias Interamericanas de Oncología en Buenos Aires subrayó el rol del perfil genético-molecular tumoral para la toma de decisiones terapéuticas.

Diversos expositores de primer nivel, tales como el Dr. Joseph Lenz (USC Morris Cancer Center, California, USA), el Prof. Alex Adjei (Consultor de la Clínica Mayo), el Prof. Franco Muggia (NY University, NY) y el Dr. John Wright (US National Cancer Institute), así como los co-organizadores, Dres. Carlos Arteaga (Vanderbilt Univ) y Román Pérez Soler (Albert Einstein College of Medicine, NY), enfatizaron el valor clínico de establecer un mínimo "mapa molecular" para identificar potenciales blancos terapéuticos y optimizar la selección de tratamiento.

Es creciente el número de estudios genético-moleculares disponibles en la práctica de la Oncología Clínica, y es justo reconocer que por muchos años esta especialidad ha ido a la zaga de la Oncohematología en este aspecto.

En la actualidad, es posible examinar el status del oncogen K-RAS en tacos de parafina (no teñidos) para la toma de decisión sobre el uso de cetuximab (anticuerpo monoclonal anti-EGFR; anti-receptor a factor de crecimiento epidérmico, o HER-1) en cáncer colo-rectal avanzado o metastásico o recaído: los pacientes cuyo tumor exhiba K-RAS mutado no se beneficiarán de la adición de cetuximab, pero como bien se aclaró (Dr. Lenz), la presencia de la mutación no conlleva un pronóstico diferente en términos de supervivencia o resultado clínico, sino que es simplemente un "factor predictivo" de ausencia de respuesta al cetuximab.

En cáncer pulmonar a células no-pequeñas (un 85% de los casos), la presencia de determinadas mutaciones en el gen del EGFR, tales como la deleción del exón 19, o la mutación L 858R, resulta un factor predictivo de respuesta a inhibidores de tirosina-quinasa acoplada al EGFR (gefitinib o erlotinib). En tal sentido, el Prof. Adjei recordó que la prevalencia de estas "mutaciones favorables" del EGFR se hallan en 10-15% de los cánceres pulmonares a células no pequeñas en EEUU - si no se realiza ningún tipo de selección de pacientes. En contraste, entre los "nunca fumadores", la prevalencia de estas mutaciones es de 30% en EEUU y llega a 60-65% en Asia.
En otras palabras, los criterios clínicos de preselección orientan, pero la mejor conducta es solicitar el test genético para decidir la terapia con los costosos inhibidores de tirosina-quinasa. Cabe recordar que quienes no presentan una de las mutaciones favorables en su tumor pulmonar tienen mínima o nula chance de beneficiarse con estos fármacos.

Una alternativa al estudio directo de las mutaciones (involucra extracción, amplificación y secuenciación o análisis de fragmentos) sería el estudio FISH (hibridización in situ fluorescente), para examinar si hay amplificación del gen de EGFR/HER1. La amplificación del gen también es un factor predictivo de respuesta a inhibidores de tirosina-quinasa.

El nivel de expresión de la enzima reparadora del ADN, denominada ERCC1 (enzima de "excisión-reparación") también es útil para predecir respuesta (o falta de ella) a derivados de platino, tanto en cáncer de pulmón como en cáncer epitelial ovárico.

Estos tests se hallan disponibles en laboratorios de Biología Molecular en la Argentina, y su costo es inferior al de una tomografía multi-detector, por lo que su empleo resulta altamente costo-efectivo y facilita una selección terapéutica racional.

Por lo visto, vamos hacia establecer un perfil genético-molecular para mejorar la "taxonomía" de las neoplasias malignas sólidas, identificar los pacientes con mayor chance de beneficio clínico con una terapia en particular, y administrar mejor los recursos, evitando a los pacientes la toxicidad y la demora en que se incurriría si se indicase una terapia "predestinada" a ser inefectiva.

En otras palabras, el mito de Cassandra. La pregunta es (tanto para ella como para Apolo, quien según la leyenda griega, le obsequió ese don): alguien estará prestando atención?

Atentamente,
Dr. Pedro Politi

III Conferencias Interamericanas de Oncología en Buenos Aires

Esta es la tercera de la nueva serie de Conferencias Interamericanas de Oncología, que tienen lugar en Bs As cada dos años. Un grupo de investigadores clínicos de primer nivel, residentes en Norteamérica y Europa, nos visitan periódicamente para traer novedades en el campo del desarrollo de terapias dirigidas contra nuevos blancos moleculares, en cáncer humano. Se configura así un encuentro especialísimo, en que el abordaje incluye aspectos moleculares y consideraciones de ciencia básica, avances y dificultades en el desarrollo clínico precoz de nuevas moléculas, y reflexiones sobre estándares terapéuticos establecidos, a la luz de ensayos clínicos de fase III recientemente presentados o publicados.

La historia de estos encuentros es larga: la versión previa de estas conferencias comenzó en el año 2000 por iniciativa del Dr. Adrián Senderowicz, médico investigador argentino radicado en USA. Luego de tres reuniones, la coordinación científica pasó a ser organizada por los Dres Ramón Pérez Soler (N York) y Carlos Arteaga (Tennessee, USA), con participación de expertos norteamericanos, europeos y latinoamericanos de prestigiosos institutos de investigación clínica. El importante número de expositores de alta jerarquía, así como la variada gama de sub-especializaciones y campos de investigación cubiertos hacen de estas Conferencias un encuentro imperdible. La cita es cada dos años, en Buenos Aires, en octubre.

Ayer tuvo lugar el primer día de las Terceras Conferencias. Adjunto un comentario breve y minimo. El comentario del segundo y último dia, en la semana entrante.

Saludos cordiales,

Pedro Politi

Con la impecable organización de Andrea Blanco y equipo, tuvo lugar la III serie de Conferencias, esta vez en el Hotel Alvear de Bs As.

El primer bloque de la mañana , titulado "Nuevas terapias antineoplásicas I", comenzó el Dr. Hernán Cortés Funes, médico argentino, director de Oncología en el hospital 12 de Octubre en Madrid, con el tema: "Nuevos compuestos marinos".

El producto más importante fue la ectenascidina (Yondelis), aprobado en Europa para sarcoma de partes blandas en segunda línea, recaído o refractario a doxorrubicina (con o sin ifosfamida) y también en segunda línea para cáncer epitelial ovárico (en combinación con doxorrubicina liposomal).

Estas indicaciones no fueron reconocidas por la FDA aún, pero sí por ANMAT.

El perfil de toxicidad de la droga, administrable en infusión de 3 hs cada 21 días (1.3 a 1.5 mg/m2), o bien en infusión de 24 hs cada 21 días, a una dosis levemente menor (1.1 a 1.3 mg/m2/24) incluye astenia, mielosupresión grado 3 o 4, elevación de transaminasas. Pero no alopecia. Se administra junto con dexametasona.

En sarcoma, la trabectedina es más activa en infusión de 24 hs.

En cáncer de ovario, el producto es más activo en enf recaída sensible a platino.

No queda claro qué marcadores tumorales serían predictivos de respuesta en ca ovárico, pero en sarcoma, la presencia de una proteína de fusión, resultado de translocación t 9, 22, parece ser predictiva de beneficio clínico, especialmente en liposarcoma y leiomiosarcoma.

Hay una variedad de productos de origen marino en evaluación clínica, incluyendo la Aplidina, y la hexahalide F, en fase II en diversos tumores sólidos.

El Prof. Alex Adjei, del Roswell Park Cancer Inst en Buffalo, N York, presentó un panorama de moléculas de interés, en etapas clínicas precoces de desarrollo, incluyendo fármacos que actúan sobre la cascada de señalización de MEK, que a su vez es una tirosina-quinasa acoplada a receptor, vinculada con la señalización via RAS, RAF y ERK. Algunos de los productos son CI 1040, excesivamente tóxico, y compuestos orales de Pfizer y Astra Zeneca.

El oncogen BRAF mutado es otra vía de señalización, cuya inhibición en melanoma metastásico logra importantes respuestas como agente único. El fármaco, PLX 4032.

La vía del receptor a FGF es vulnerable a manipulación con un receptor soluble acoplado a un monoclonal ("trampa de VEGF"), de modo de secuestrar el ligando, FGF, de su interacción con el receptor.

Otro inhibidor interesante es una molécula que estimula la acción de un gen denominado "hedgehog", (erizo, puercoespín) descubierto en la mosca, y presente en humanos. Este gen determina el ordenamiento de estructuras en el macizo facial, y cuello de embriones. Su manipulación tiene efecto antitumoral en neoplasias sólidas humanas.

El Dr. Román Pérez Soler, co-organizador de las conferencias, y Profesor de Oncología de la Univ de N. York, se refirió a biomarcadores en cáncer de pulmón. Resaltó la heterogeneidad de esta patología, subrayó el valor terapéutico de identificar las cascadas de señalización en el tumor de cada paciente para guiar la selección de la terapia. En particular, los pacientes con cáncer pulmonar avanzado (no a cel pequeñas) portadores de mutaciones del gen de EGFR (receptor al factor de crecim epi´dermico) parecen más sensibles a los efectos de los inhibidores orales de tirosina-quinasa acoplada al EGFR (erlotinib y gefitinib). En contraste, quienes no presentan estas mutaciones, no suelen beneficiarse con estas costosas terapias, y harían mejor en recibir quimioterapia, como lo muestra un reciente ensayo aleatorizado en Asia (NEJM 2009) que comparó gefitiib vs paclitaxel/carbo en pulmón avanzado, primera línea. El mensaje, claro: si no hay mutación que confiera sensibilidad a inhibidores de tirosina-quinasa ligada al EGFR (deleción del exon 19, o mutación L 858R), entonces NO vale la pena usar erlotinib o gefitinib.

Otros marcadores moleculares en ca pulmonar se hallan en evaluación clínica: ERCC1, enzima reparadora del daño al ADN, tubulina, topo II, ribonucleótido-reductasa (predeciría sensibilidad a gemcitabina).

El cetuximab y el bevacizumab no brindaron beneficio clínicamente relevante en cáncer de pulmón: cetuximab, más vinorelbina/cisplatino en primera línea, incrementó la supervivencia global mediana en un mes (ensayo FLEX, ASCO 2008), en tanto que el bevacizumab "prolongó significativamente" la sobrevida en... 15 días.

Es interesante reflexionar sobre esta paradoja: los anticuerpos monoclonales cetuximab (anti-EGFR) y bevacizumab (anti-VEGF) incrementan la tasa de respuestas objetivas y prolongan el tiempo a la progresión, cuando se utilizan combinados con quimioterapia (FOLFOX, FOLFIRI) en cáncer colo-rectal avanzado o metastásico, y las "pequeñas moléculas", inhibidoras de tirosina-quinasa no son útiles en esa enfermedad neoplásica. En contraste, sucede lo inverso en cáncer de pulmón avanzado a células no-pequeñas: los anticuerpos monoclonales son marginalmente útiles (y eso es ser muy generoso en la evaluación) en tanto que los inhibidores de tirosina-quinasa tienen un rol - exclusivamente en un subgrupo definido con bases genético-moleculares.

Continuaremos en unos días.

Saludos,

Pedro Politi

Medicamentos falsificados o adulterados

Las recientes denuncias sobre falsificación y adulteración de medicamentos de alto costo (oncológicos, anti-retrovirales, biológicos, factores de coagulación para hemofilia y otros) en la Argentina dan estado público a una situación insostenible de extrema perversidad: la ambición de lucro, elevada por encima del respeto a la vida.

Uno de los casos de alta notoriedad pública se halla bajo revisión judicial, por lo que sería inapropiado adelantar hipótesis o consideraciones específicas. Sin embargo, en términos generales, cabe reflexionar que la sociedad y los profesionales de la Salud no supimos descifrar "la escritura sobre la pared": que el mercado no puede erigirse en divinidad todopoderosa; que la ambición de lucro es incapaz de cuidar de la salud de nadie, y que el abandono de un modelo sanitario, más una necesaria cadena de complicidades nos ha llevado a este bajo fondo, en que la ética es sirvienta de la búsqueda de la ganancia. De la caja, en resumidas cuentas.

Vale aclarar que un incentivo poderoso para los inescrupulosos ha sido el elevado precio unitario de los productos señalados al inicio de este comentario (miles o decenas de miles de pesos por envase), resultado de una verdadera carrera en pos de ganancias extraordinarias, que a su vez satisficieran el apetito de lucro de accionistas, ejecutivos, y gurúes.

Los médicos contamos con muy pocas herramientas intelectuales y prácticas para detectar falsificación o adulteración, como no sea el uso atento de los sentidos, para notar cambios de color, aspecto, turbidez, o alteraciones en el envase de un producto.

El rol del Estado es crítico en este tema, ya que es el actor que puede dictar normas, hacer cumplir las existentes, y desempeñar un rol activo de vigilancia, detección y sanciones ejemplares. Para el Estado, la expresión "ausente" sería excesivamente benevolente, ya que hay una percepción social muy amplia que ubica al Estado de las últimas varias décadas como una pieza clave, un verdadero garante institucionalizado del status quo. Sin su aquiescencia, sin lograr que aparente mirar hacia otro lado, cuando no sostenga o directamente dirija el saqueo, muchas de estas vergüenzas y delitos serían imposibles, o al menos muy difíciles, o no escaparían a su pronto y ejemplificador castigo. El que las hace, las paga, debería ser un lema. Pero hay otro mejor: acciones preventivas. La calidad no es aprobar un control, sino un proceso continuo. Si al inicio no se logra calidad, no sirve a nadie desechar el lote de producto al detectar un problema grave antes de darle salida de la planta manufacturera. Pero esta consideración supone un error, una desviación de ciertas normas de procedimiento. Muy otra cosa es la deliberada adulteración o falsificación. En este último caso, hay una total desaprensión por el destino de los pacientes que utilizarán estos fármacos. Hay delito en la intención, hay desprecio por la vida.

La desafortunada percepción social que hace del diagnóstico de cáncer, HIV u otra enfermedad grave un sinónimo de sentencia de muerte, también opera en el imaginario colectivo y brinda una pátina de cobertura, de - si se pudiera - cuasi-comprensión (errónea, terrible y torturadora) : "si total, se mueren todos".

Todos morimos algún día. Pero ninguna consideración justifica el homicidio.

Seguramente los lectores podrán enriquecer el debate.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Decisiones del Comité Asesor de Drogas Oncológicas de la FDA

Los días 1 y 2 de setiembre, el Comité Asesor de Drogas Oncológicas (ODAC, por sus siglas en inglés) convocado por la FDA, recomendó mayoritariamente rechazar la presentación de los laboratorios Genzyme y Vion, sobre el agente alquilante laromustine para la terapia de leucemia mieloide aguda de novo en pacientes mayores de 60 años. La presentación se basó en un ensayo no controlado, con el argumento que estos pacientes mayores, frágiles y a menudo malos candidatos para la terapia de inducción estándar no estarían en condiciones de ser aleatorizados a la misma. El comité rechazó esta premisa e indicó la necesidad de un ensayo formal de fase III.

En otro orden de cosas, el comité aprobó mayoritariamente (10 votos contra 4) la presentación del laboratorio Allos, sobre el antifolato pralatrexate, en la terapia de un conjunto de linfomas T cutáneos. Si bien hubo discusiones sobre la documentación de algunas respuestas parciales y completas (27% en esta población sin un tratamiento estándar reconocido), se impuso la posición favorable a la aprobación del fármaco.

La FDA no está obligada a seguir las recomendaciones del comité, pero a menudo obra en consoncancia con las recomendaciones de éste. Se espera una decisión regulatoria antes de fines de este mes. Si el pralatrexate fuese aprobado, sería el primer fármaco para linfomas T cutáneos.

Alternativas no-quimioterapia en cáncer de pulmón

El paisaje de los ensayos clínicos está siendo modificado: moléculas pequeñas, activas por vía oral, inhibidoras de un sector de la cascada de señalización celular, parecen recuperar la iniciativa. Pero persiste la duda: ¿están listas para ocupar el centro de la escena?

Dos inhibidores orales de la tirosina-quinasa acoplada al receptor al factor de crecimiento epidérmico (EGFR) han sido aprobados por la FDA y la EMEA hace unos años para la terapia de segunda línea en cáncer de pulmón: gefitinib (de Astra Zeneca) y erlotinib (de OSI/Genentech/Roche).

Los primeros ensayos clínicos con gefitinib parecían interesantes, pero este fármaco no logró prolongar la supervivencia de pacientes con enfermedad avanzada o metastásica (Thatcher et al. Lancet 2005;366:1527-1537; ensayo ISEL), y fue dejado de lado a los fines prácticos, al menos en los Estados Unidos. La controversia, en su momento, fue sobre la búsqueda de una explicación para el (modesto) efecto del gefitinib como segunda o tercera línea (es decir, luego que el paciente hubiese sido expuesto a quimioterapia), contrastado con la ausencia de beneficio cuando el gefitinib era utilizado en combinación con quimioterapia en la primera línea. Nunca hubo un consenso al respecto. Se postuló, entre otras hipótesis, que serían necesarias determinadas mutaciones en el gen de EGFR para poder obtener beneficio con gefitinib. Posteriormente, un ensayo de fase III publicado en el año 2008 mostró "no-inferioridad" del gefinitib en comparación con quimioterapia estándar con docetaxel, como segunda línea de tratamiento, en pacientes previamente tratados con quimioterapia basada en derivados de platino (Kim et al, Lancet 2008;372:1809-1818). Los pacientes con un alto número de copias del gen EGFR no mostraron mayor beneficio con gefitinib. Este ensayo planteó la alternativa: ¿"quimioterapia o pastilla"?, pero no es conveniente apresurarse a aceptar que nos marquen el espacio de ese modo. La "pastilla" causa diarrea y rash cutáneo importante.

El erlotinib tuvo sus quince minutos de fama al demostrar una discreta (y estadísticamente significativa) mejora en la supervivencia respecto de placebo, en la terapia de segunda línea en cáncer de pulmón en su variante más común (el conglomerado de histologías que denominamos "a células no pequeñas") (Shepherd et al. N Engl J Med 2005;353:123-132). ¿No podría comentarse, acaso, que el erlotinib sería poco más que "un corticoide caro"? Razonemos: ¿varios miles de dólares al mes, en tratamiento de duración indefinida, para incrementar la supervivencia en un mes y medio? La tasa de respuesta objetiva fue de un dígito -nada más. Los efectos adversos comunes incluyen erupción cutánea acneiforme, a veces severa, trastornos gastrointestinales y alteraciones en el laboratorio clínico. Diversos grupos demostraron que el beneficio clínico se restringe a los pacientes cuyo tumor exhibe determinadas mutaciones del gen del EGFR (Pao et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:13306-13311), pero ... no hay test comercialmente disponible, y no parece que vaya a haberlo en el futuro próximo. Pensando con desconfianza, tal test reduciría el universo de pacientes consumidores del fármaco, que genera una facturación mundial de varios miles de millones de dólares anuales.

Por otra parte, los oncólogos tenemos algunos indicios clínicos (torpes e incompletos) que permitirían guiar preliminarmente la asignación de esta terapia: mujeres, no fumadoras (idealmente, nunca fumadoras) con adenocarcinoma - no con carcinoma epidermoide - tendrían mejor probabilidad de beneficio con erlotinib.

Hasta el momento, el uso de gefitinib o erlotinib como terapia inicial ("primera línea") en cáncer de pulmón no ha sido aprobado por agencias regulatorias europeas o americanas, pero ha habido ensayos de fase II, en particular en pacientes añosos o malos candidatos para quimioterapia, y en pacientes con la histología broncoalveolar (o "bronquíolo-alveolar"), variante del adenocarcinoma. En este subgrupo (broncoalveolar) se publicó una tasa de respuesta de 18% con erlotinib, pero el ensayo fue de naturaleza no controlada (tratamiento único), lo que impide ponderar la eficacia.

En esta semana, un ensayo de fase III realizado en Asia mostró superioridad del gefitinib frente a quimioterapia estándar con dos drogas (carboplatino y paclitaxel) en primera línea en adenocarcinoma pulmonar avanzado. El estudio fue publicado en forma completa, en su versión electrónica solamente (Mok et al, N Engl J Med 2009, agosto 19; www.nejm.org). Hay dos detalles a señalar: a diferencia de la estrategia elegida para erlotinib, en el ensayo asiático con gefitinib, se examinó una muestra de tumor para establecer si exhibía mutaciones del gen de EGFR que maximizaran la probabilidad de respuesta al fármaco, y por otra parte, el endpoint del estudio fue la tasa de supervivencia libre de progresión a 12 meses de iniciado el tratamiento. Así fijadas las reglas, el gefitinib se asoció con 24.9% de supervivencia libre de progresión a 12 meses, versus sólo 6.7% con paclitaxel / carboplatino - en el grupo total - pero... en el subgrupo con mutación del gen EGFR, gefitinib fue superior, en tanto que en el grupo con gen de EGFR no mutado, carboplatino + paclitaxel fue la terapia superior.

Digamos claramente que estos resultados son demasiado peculiares, y que cuesta tomarlos a valor nominal. Buscando explicaciones, puede uno plantearse:

¿Serán diferentes pacientes? La preselección en función del test de mutación del EGFR podría haber generado "un tipo diferente de adenocarcinoma".

¿Habrá diferencias farmacogenómicas importantes en los pacientes asiáticos? ¿Qué explicaría la pobre performance de paclitaxel/ carboplatino? Recordemos que en ensayos de fase III, los resultados con paclitaxel /carboplatino han sido muy superiores - pero se trata de ensayos en Norteamérica y en Europa.

Lo único que parece factible y creíble es que si no está presente la mutación del EGFR que confiere sensibilidad a gefitinib (y la quimioterapia es superior), en tanto que lo opuesto es cierto ante determinadas mutaciones del gen de EGFR. Hay que tener el test genético-molecular para decidir. Esto se ve fortalecido por el reciente artículo de Rosell et al, del grupo del Instituto Catalán de Oncología en más de 2100 pacientes con cáncer de pulmón avanzado (http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMoa0904554).

Son demasiadas dudas, para una mañana de sábado. No estamos listos para considerar el uso rutinario de estos fármacos en la primera línea de tratamiento del cáncer de pulmón. Y en la segunda línea... aún carecemos de herramientas adecuadas para identificar qué pacientes serían los mejores candidatos a "beneficiarse". Más allá de preferencias, nivel de evidencia clínica y costos (para nada despreciables), tenemos limitaciones para asignar racional y prudentemente la mejor opción a cada paciente. Tener disponibles los tests genético-moleculares que permitieran identificar la presencia o ausencia de mutaciones clave en el gen del EGFR sería un buen primer paso. Los resultados deberían estar disponibles en tiempo razonable (una semana). En realidad, hay talento profesional y capacidad instalada suficientes en la Argentina como para poner a disposición estos tests.

Entendámonos: "no hay enfermedades, sino enfermos" y "cada paciente es un mundo", de modo que podría haber circunstancias extenuantes para decidir el uso de alguno de estos productos, pero de ninguna manera como conducta rutinaria.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Un poco de historia

 

Hoy en día sabemos que los ensayos controlados, randomizados, son el mejor método que tenemos los profesionales dedicados a la oncología para enfrentar los problemas, las preguntas, y la incertidumbre que nos plantea esta enfermedad.

¿Pero desde cuándo contamos con esta herramienta?

El primer estudio clínico randomizado se llevó a cabo entre los años 1946 y 1948, en el contexto de una creciente preocupación por una enfermedad que no contaba con un tratamiento probado y que, luego de un curso extremadamente variable, con frecuencia llevaba al paciente a la muerte: La tuberculosis.

Durante más de cien años se habían realizado experimentos sin ningún control, intentando encontrar la cura para esta patología, pero los resultados habían sido tan fallidos como difíciles de interpretar.

Ahora había surgido una nueva droga, la estreptomicina, aunque solo se hallaba disponible en cantidad limitada, y se ignoraba su grado de eficacia. Pocos imaginaban que su puesta a prueba determinaría el comienzo de una nueva etapa en la historia de la medicina.

Sir Austin Bradford Hill, especialista en epidemiología y estadística, y el Dr. Philip D´Arcy Hart, experto en TBC, fueron impulsores y protagonistas de este primer estudio randomizado. Sus argumentos para ponerlo en marcha fueron, por un lado, la escasez de estreptomicina y por otro, el hecho de que el curso de la enfermedad era tan impredecible, que la mejoría de un paciente con determinado tratamiento no podía considerarse prueba de su utilidad.

Este primer ensayo clínico demostró en dos años que el tratamiento con estreptomicina más reposo era superior al reposo. Un avance importantísimo. No solo en la búsqueda de una cura para esta enfermedad, sino, y más importante aún, en la medicina como ciencia, inagurando una nueva era en la investigación clínica.

Un muy interesante y ameno relato sobre los comienzos de la investigación clínica puede leerse en el libro “Clinical Trials in Oncology”, de S. Green, J. Benedetti y J. Crowley.

Decisiones de la FDA: trabectedina; fentanilo gel oral

Dos interesantes novedades provenientes de la FDA:

Por una parte, el Comité Asesor sobre Drogas Oncológicas (ODAC, por su sigla en inglés) decidió abrumadoramente (14 a 1) rechazar la solicitud de aprobación de la combinación de trabectedina (antitumoral de origen marino, aprobado en Europa para sarcomas de tejidos blandos recaídos o refractarios) más doxorrubicina liposomal pegilada (Caelyx en Europa y Argentina; Doxil en USA) en primera línea en cáncer epitelial ovárico. El rechazo se fundamentó en dudas sobre la calidad de la evaluación de respuesta por imágenes, entre otros puntos.

La FDA no está obligada a seguir las recomendaciones de ODAC o de cualquier otro comité de expertos que convoque, pero habitualmente lo hace.

En contraste, la FDA anunció hoy la aprobación de una nueva formulación de fentanilo: gel adhesivo para la mucosa oral. Este producto (con el nombre comercial Onsolis, desarrollado inicialmente por una pequeña empresa, BioDelivery Science International) llevará una fuerte advertencia ("black box warning") en su prospecto, señalando que sólo es adecuado para el tratamiento del dolor emergente ("breakthrough pain") en pacientes con cáncer avanzado, ya en tratamiento crónico con narcóticos. La advertencia indicará que este fármaco no está indicado para dolores comunes, cefaleas, ni para pacientes que no hayan desarrollado cierta tolerancia a narcóticos, ya que podría causar depresión del sensorio y depresión respiratoria, potencialmente serias, en individuos nunca tratados con opioides. Adicionalmente, la distribución y uso de este fármaco se verá restringida y monitoreada por la FDA.

La idea básica de esta formulación de fentanilo es proveer un efecto analgésico intenso, en corto tiempo (pocos minutos), de modo de controlar el dolor emergente severo.

Otra formulación de fentanilo disponible en los EEUU es el "chupetín" (lollypop) o "lozenge oral" (material esponjoso embebido con el narcótico, desleíble en la cavidad oral, sostenido por un segmento de plástico rígido: un chupetín), aprobado para la misma indicación.

Atentamente,

Dr. Pedro M. Politi