Oncología Personalizada

Invitación a inscribirse en el Curso anual a distancia: "Nuevas Drogas y Agentes Biológicos en Oncología. 2012"

2012-02-07T13:34:00.000-08:00

Estimados/as colegas:

Sabemos que la FDA y la EMEA aprueban un número importante de drogas, agentes biológicos y "terapias contra nuevos blancos moleculares" cada año, así como nuevas indicaciones de productos ya aprobados. Entretanto, el problema pasa a ser: "ahora: cómo integramos esas nuevas drogas?

Por otra parte, el empuje hacia la "medicina personalizada" (desde lo molecular, empero) complejiza más las opciones, y requiere herramientas intelectuales y prácticas nuevas.

Se hace necesario tener un panorama claro y ordenado. Y el tiempo no abunda...

Por eso, esta invitación a un nuevo curso de actualización a distancia, via correo electrónico: "Nuevas Drogas y Agentes Biológicos en Oncología. 2012".

El plan es examinar críticamente las nuevas moléculas aprobadas por FDA y/o EMEA en tumores sólidos del adulto.

Iniciamos en abril 2012, con la expectativa de continuar hasta fines de marzo 2013 (con el lógico descanso por las Fiestas de fin de año y por el mes de enero).

Todo, bajo una mirada de análisis crítico. Redactado por y para

oncólogos. Realmente aplicable en la práctica.

Con envíos semanales o quincenales, según el ritmo y relevancia de las novedades.

Con "alertas" por novedades que requieran urgente difusión.

Con comentarios sobre presentaciones más relevantes en congresos ASCO y ESMO, entre otros.

Dos grandes ventajas de este curso:

- Cada uno/a va a su ritmo. Consultas, dudas y comentarios: todo es bienvenido.

- Sin moverse de casa o del consultorio, con comodidad, y sin horarios

preestablecidos.

El curso no tiene examen, porque se interpreta que es un esfuerzo de

los oncólogos para reflexionar sobre su práctica y mantenerse al día.

Certificado de participación: se envía por e-mail (en formato JPG) al finalizar. Cada

uno/a lo imprime como desee.

Para más información, comunicarse a mi correo electrónico, via la página web en mi información de contacto.

Nota: el curso se ofrece solamente a profesionales de la Salud.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Ipilimumab en la terapia de pacientes con melanoma metastásico: preguntas abiertas

2012-02-04T14:59:00.000-08:00

El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal, recientemente autorizado por la FDA para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico, como segunda línea de tratamiento, post-quimioterapia. Este agente biológico, cuyo rol potencial en la terapia del melanoma requiere más ensayos clínicos aún, plantea diversos desafíos:

1. el de la evaluación adecuada de la respuesta: ¿cómo y cuándo? Sucede que este agente biológico causa una reacción inflamatoria peritumoral que puede incrementar diámetros y volúmenes de las lesiones preexistentes - y este hecho quizás no debería ser considerado progresión de la enfermedad, debiendo continuarse la terapia por hasta 12 semanas (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2935787/) : todo un cambio conceptual, que genera incomodidad en la situación clínica.

2. el de la "verdadera" tasa de respuestas completas duraderas (remisiones sotenidas), verdadera expectativa de pacientes, médicos y sociedad en general. Ha habido reportes de casos notables (tanto por su magnitud como por su rara frecuencia). Recordemos que las altas dosis de interleuquina 2 se asocian con 9% de remisiones completas sostenidas, lo cual motivó su autorización regulatoria en los años 90. Habría forma de aumentar la tasa de respuestas completas? Un ensayo clínico combinó el citotóxico estándar DTIC con ipilimumab en pacientes con melanoma avanzado (sin previa exposición a quimioterapia), pero sólo mostró 2 respuestas completas en 35 pacientes tratados con la combinación. http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/9022

3. el del "lugar en la estrategia terapéutica": al momento, el ipilimumab está disponible (si la expresión "disponible" resulta adecuada para una terapia con un precio superior a 120.000 dólares) para pacientes en que la quimioterapia no dio resultado. Para buscar otra indicación (por ejemplo, su uso en primera línea terapéutica), hay ensayos clínicos: un ensayo en fase II aleatorizada que comparó ipilimumab versus DTIC + ipilimumab http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20082117 y otro, más relevante clínicamente, en que se aleatorizó entre DTIC y DTIC + ipilimumab http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21639810. En este último, la supervivencia mediana fue modestamente superior para la combinación, manteniendo superiores resultados a 1, 2 y 3 años respecto de DTIC solo, pero a expensas de duplicar la probabilidad de eventos adversos serios (56% versus 27%). La toxicidad seria más frecuente fue la diarrea, y en menor grado, rash cutáneo, elevación de enzimas hepáticas, reacciones de hipersensibilidad, autoinmunidad y pirexia. No hubo muertes tóxicas.

4. el de identificar elementos clínicos o biológicos que pudieran señalar qué pacientes tienen mayor probabilidad de beneficiarse con un producto de alta frecuencia de toxicidad y alto costo. ¿No se dice que estamos en la era de la "medicina personalizada" y de los marcadores moleculares? Qué hay de la política de la FDA de requerir un marcador biológico predictivo de respuesta o beneficio clínico? Al día de hoy, nada de esto para el ipilimumab. En contraste, el otro producto recientemente autorizado para comercialización en melanoma avanzado es un compuesto oral (vemurafenib) cuyo blanco molecular es el sistema de transducción de señal (quinasa) del oncogen BRAF que presenta la mutación somática denominada "V600E", y que requiere este test genético-molecular en el tumor como condición para su uso. Pero este fármaco requiere un análisis por separado, ya que hay diferencias en lo relativo a la calidad y duración de respuestas, y como era de esperarse, en el mecanismo de resistencia.

En resumen, faltan más ensayos clínicos para saber si el ipilimumab es solamente otra "prueba de concepto" que muestra que la inmunoterapia puede tener un rol más relevante en la terapia del melanoma avanzado o metastásico, o bien si es un producto precursor que pueda ser superado por futuros desarrollos.

Evolución de la tasa de mortalidad por cáncer en la Argentina

2012-01-25T04:35:00.000-08:00

Hoy se proclama que "la tasa de mortalidad por cáncer ha descendido" en la Argentina:http://www.clarin.com/sociedad/salud/muertes-cancer-bajaron-anos_0_634136656.html

Haría falta aclarar que esa tasa se calcula en base a los certificados de defunción - bastante defectuosos en general. Baste hacer notar que "cáncer - sitio de origen sin especificar" representa la quinta o sexta "causa" de muerte por cáncer según tales certificados. Es lo que hay, pero no justifica extraer conclusiones de este tipo con tales datos.
Las explicaciones ofrecidas son pobres: que se come mejor (?), que la alta tecnología en diagnóstico y tratamiento estaría mostrando su impacto (?). "En Dios confiamos; todos los demás, muestren las pruebas". Como esas "pruebas" podrían tardar mucho en materializarse, un abordaje (parcial, limitado) sería examinar la consistencia interna del anuncio: la mortalidad por cáncer de cuello uterino tuvo una "leve reducción", y la mortalidad por cáncer de colon y recto aumentó, a pesar de contarse con herramientas adecuadas de "screening" (tamizaje, diagnóstico precoz) tales como el Pap y los estudios endoscópicos (colonoscopía, rectosigmoidoscopía). Una interpretación sugeriría que el Pap "no llega" en tiempo y forma a las poblaciones en riesgo. ¿"Leve reducción" en mortalidad del cáncer de cuello uterino, en la era del Pap? Debiera darnos vergüenza.

Un elemento adicional: la distribución geográfica de la mortalidad por cáncer en la Argentina no ha cambiado mucho en varias décadas: la provincia de La Pampa lidera, con 40% de exceso por sobre la tasa "promedio" nacional, seguida por Santa Cruz, Santa Fe, Entre Ríos y Chubut: http://www.asarca.org.ar/archivos/AtlasMortalidadCancerArg97-01.pdf

Estas diferencias regionales son notables, mantenidas en el tiempo, y requieren una urgente y profunda investigación sobre sus causas.

Hay un Instituto Nacional del Cáncer, fundado por decisión del Poder Ejecutivo http://www.msal.gov.ar/inc/ . Claramente, este tema debería figurar entre sus más altas prioridades.

Eventos adversos músculo-esqueléticos en pacientes bajo terapia hormonal por cáncer mamario

2012-01-23T06:22:00.000-08:00

Los oncólogos indicamos terapias hormonales a pacientes con cáncer mamario con dos objetivos claros: prolongar la vida - en condiciones de calidad - (incluye evitar recaídas) y mejorar la calidad de vida; esto es, controlar síntomas de la enfermedad (si ésta se hallase avanzada).

El balance entre beneficios y riesgos de las terapias hormonales en cáncer mamario ha sido examinado a lo largo de décadas. En esta reflexión, se aborda la cuestión de los trastornos músculo-esqueléticos presentados por las pacientes bajo terapia hormonal. Estos son diversos, e incluyen artralgias (dolores articulares, sin indicios de inflamación), artritis, mialgias (dolores musculares), osteoporosis y riesgo de fracturas, y finalmente, síndrome del túnel carpiano. Este último es un cuadro doloroso (y ocasionalmente, incapacitante) causado por la compresión del nervio mediano en su pasaje a través de un "túnel" o conducto óseo y fibroso en la cara anterior de la muñeca. Según su severidad, puede requerir corrección con cirugía descompresiva.

En líneas generales (hay excepciones) los eventos adversos músculo-esqueléticos son más comunes con la clase terapéutica denominada "inhibidores de aromatasa" (anastrozol, letrozol, exemestano) que con tamoxifeno y otros "moduladores del receptor estrogénico". Un estudio reciente comparó pacientes tratadas con exemestano con otras tratadas con tamoxifeno y halló un aumento del riesgo de síndrome del túnel carpiano. Un resumen en: http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(11)70328-X/abstract

La naturaleza retrospectiva de este análisis (análisis post hoc, una vez publicado el ensayo clínico "madre") puede introducir sesgos y error en las conclusiones. Se requerirá más investigación, sin duda.

Aún no queda claro si este evento es un "efecto de clase", común a los inhibidores de aromatasa. Por otra parte, esta clase terapéutica es levemente superior al tamoxifeno (si bien hay que "personalizar" la indicación según la situación única de cada paciente) y es muy apropiada para la terapia adyuvante extendida (una vez completados varios años con tamoxifeno)

Como mensaje básico para todos los/as oncólogos/as: "hable con ella" (con su paciente) y preste atención a los síntomas músculo-esqueléticos. Y para las pacientes: por favor, comunique sus molestias al médico. Hay opciones para manejar estos problemas, y es mejor si los detectamos tempranamente.

Cordialmente,

Dr. Pedro M. Politi

Terapias experimentales para cáncer mamario HER2-positivo

2012-01-20T06:44:00.000-08:00

La disponibilidad del anticuerpo monoclonal humanizado, trastuzumab, brinda una herramienta terapéutica eficaz en el manejo de pacientes con cáncer mamario que sobre-expresa (o tiene amplificado) el oncogen HER-2. Es conocido que la proteína codificada por este oncogen es un receptor ubicado en la membrana celular, con dominios extracelular, transmembrana y citoplásmico, y que viene acoplado a una enzima tirosina-quinasa, cuya actividad catalítica motoriza la progresión tumoral, mediante la puesta en marcha de una compleja "cascada de señalización" que llega al núcleo celular.

En la terapia del cáncer mamario hay dos indicaciones de trastuzumab aprobadas por la FDA y la EMA: en la enfermedad metastásica y en la terapia adyuvante de tumores resecados, de alto riesgo de recaída. En ambos casos, se requiere demostración de la sobre-expresión de la proteína (mediante inmunomarcación) o de la amplificación del gen (mediante técnicas de fluorescencia como FISH o CISH; ésta última reconocida en Europa). El tratamiento es prolongado: formalmente, no se definió un límite temporal para la terapia con trastuzumab en pacientes con enfermedad HER-2 positiva metastásica o recaída. Para la terapia post-operatoria (adyuvante) en cambio, hay esquemas de aproximadamente un año de duración, y otro, de sólo 9 semanas.

Un ensayo aleatorizado reciente, denominado CLEOPATRA, mostró que la adición de pertuzumab, un segundo anticuerpo anti-HER2 (que se une a un sitio diferente del receptor HER-2 y bloquea su dimerización) incrementa la actividad del trastuzumab en pacientes con cáncer mamario avanzado o metastásico, HER-2 positivo, y extiende en 6 meses la supervivencia mediana libre de progresión. Falta un seguimento más extenso para examinar si la supervivencia global se ve modificada.

Otro ensayo (fase 2 aleatorizada) confirmó que docetaxel + pertuzumab + trastuzumab se asocia con mayor tasa de respuesta completa patológica que docetaxel + trastuzumab en pacientes con enfermedad localmente avanzada

http://www.lancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(11)70336-9/fulltext

Otra estrategia es la comparación directa entre el fármaco oral, lapatinib (que actúa desde el citoplasma, como inhibidor de la tirosina-quinasa acoplada a HER-2) y el anticuerpo trastuzumab (que se une al dominio extracelular de HER-2) en la terapia neoadyuvante (inicial) de pacientes con cáncer mamario HER-2 positivo localmente avanzado - en ambos casos, en combinación con docetaxel. El ensayo mostró superior tasa de respuesta completa patológica con trastuzumab + docetaxel que con lapatinib + docetaxel. Previamente, en otro ensayo clínico, la combinación lapatinib + trastuzumab no fue superior a trastuzumab solo en el contexto de la terapia neoadyuvante.

Finalmente, otro interesante inhibidor oral de tirosina-quinasa en evaluación clínica es el afatinib (BIBW 2992). Este fármaco es un inhibidor irreversible de tirosina-quinasas, tanto la acoplada a HER-2 como la asociada a HER-1 (EGFR). En lo que compete a cáncer mamario HER-2, el afatinib está en fase III en pacientes que han progresado bajo trastuzumab (Ensayo LUX-Breast2; http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01271725?term=afatinib+breast&rank=2) y también en una triple comparación (fase II aleatorizada) en neoadyuvancia (6 semanas de tratamiento) para cáncer mamario HER-2 positivo, localmente avanzado: trastuzumab versus lapatinib versus afatinib (http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00826267?term=afatinib+breast&rank=4).

¿Qué implicancias tienen estos resultados? Por el momento, y con la cautela que corresponde, ya que los datos aún no están "maduros" (en longitud de seguimiento) como para detectar impacto en supervivencia global, se puede afirmar que sería posible superar la marca de lo aportado por trastuzumab como único agente anti-HER-2... pero que aparentemente, eso no se logra con un "uno-dos" entre el anticuerpo y un inhibidor oral de la tirosina-quinasa (o al menos, no con lapatinib), y que sí sería posible con un segundo anticuerpo monoclonal.

Esta interpretación debe tenerse como muy preliminar, ya que hay diversos inhibidores orales de tirosina-quinasa, o de otros pasos de señalización intracelular, que aún se hallan en etapas precoces de su evaluación clínica.

En otro blog relacionado, http://farmacoymedicina.blogspot.com comento hoy sobre una combinación exclusivamente oral (sin interferón) que genera respuesta viral sostenida en hepatitis C crónica. ¿Llegará el día en que dispongamos de una terapia oral anti-HER-2 tanto o más efectiva que el trastuzumab? Creo que sí. Habrá que saber esperar.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Oferta de terapias anti-cáncer no validadas por el método científico

2011-12-23T16:35:00.000-08:00

Todos los días hay un bombardeo mediático en que se ofrecen (y ensalzan) supuestas "nuevas terapias contra el cáncer". Esos anuncios van directamente a la población general, prometen resultados maravillosos "sin efectos adversos", y se expenden por mecanismos no convencionales. En su enorme mayoría, ni siquiera tienen la autorización regulatoria para su empleo clínico o para su comercialización como medicamento. Casi sin excepciones, no hay ensayos clínicos aleatorizados ("randomizados", si usamos el anglicismo) en que la "nueva maravilla" haya sido comparada con una terapia estándar, o con solamente el mejor control de síntomas.

La publicidad masiva apela a emociones básicas de la población general. Ocasionalmente, reclutan algún profesional (frecuentemente, no-especialista en el tema, o ya alejado de la práctica clínica, o quizás, que nunca se ocupó de la asistencia de pacientes y pasó su vida en un laboratorio) para que exalte las virtudes de la nueva panacea. Nunca se habla de efectos adversos ni de riesgos. Y a estar con la publicidad, pareciera que ... nadie que lo consume muere jamás.

Quienes arman este negocio "pescan" en la angustia y desesperación de mucha gente que desea ayudar a un ser querido. "La verdad os hará libres", decía San Pablo. La verdad es que así no ayudamos a quien está enfermo: le ofrecemos un escape, una negación, una ilusión, y mayormente, un engaño.

¿Que no creemos en la terapia estándar? Veamos... ¿de qué situación estamos hablando, exactamente? ¿Hubo una consulta de segunda opinión con otro especialista? En ocasiones, el entorno familiar y los amigos se desesperan... y el paciente está respondiendo muy bien al tratamiento indicado por su médico. En muchos casos, lo que la Medicina de hoy tiene para ofrecer se ve limitado. ¿Será éste un motivo para saltar al vacío? Honrar la vida, preservarla y cuidarla requiere mucho trabajo. ¿Estamos dispuestos a esforzarnos en el mundo real, con las estrategias reales? Algunos prefieren soñar y negar; será su libre elección.

Quien quiera examinar críticamente la situación, ponderar sus posibilidades, valorar pros y contra, y decidir una conducta con la guía y apoyo de su médico, elige no adormecerse sino luchar. Con la cabeza y el corazón.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

¿Quién (y cómo) habla de pronóstico con sus pacientes?

2011-12-08T02:15:00.001-08:00

¿Cómo abordan el tema del pronóstico los médicos, al dialogar con sus pacientes? ¿Evitan tocar el tema? ¿Utilizan circunloquios y generalidades? ¿Descargan números y "estadísticas" que son básicamente caprichos o arbitrariedades? ¿Intentan individualizar la "pronosticación", o la relativizan?

La cultura y la percepción social influyen mucho en el enfoque, y la subjetividad del paciente (y del médico) también determinan una dinámica especial.

Sabemos que la predicción (pronosticación) médica tiene un margen enorme de error. ¿Cómo incorporamos eso?

Invito a los lectores a participar. Identificándose.

Lenta adaptación de los oncólogos argentinos al uso de tests farmacogenéticos

2011-11-26T15:49:00.000-08:00

En los últimos años se ha acumulado importante evidencia en apoyo del uso de la herramienta genético-molecular en Oncología Clínica - pero los oncólogos argentinos parecen ser notablemente remisos para incorporar esta poderosa opción a su práctica cotidiana.

La evaluación genético-molecular ayuda en la correcta identificación diagnóstica de entidades neoplásicas de aspecto similar ("tumores de células redondas y azules", "carcinoma mucinoso" y otros), identifican la presencia (o ausencia) del blanco molecular que se piensa atacar con la terapia, identifican factores farmacogenéticos que pudieran causar resistencia a la terapia (y por tanto, la harían fútil, con toda la toxicidad a cambio de ningún beneficio), señalan pacientes con factores de riesgo diferente (sea para contraer una enfermedad o para desarrollar un curso clínico mejor o peor), e identifican pacientes en elevado riesgo de presentar toxicidad grave o letal (antes de indicar la terapia, con lo cual permiten modificar la estrategia).

Todo esto es alcanzable con una muestra de tejido (si buscamos examinar el genoma tumoral para mutaciones somáticas) o con una simple muestra de sangre periférica (si queremos establecer una mutación somática, como por ejemplo, de un sistema enzimático detoxificador de un agente antitumoral).

¡Por qué tanta resistencia a indicar estos tests, que se realizan una sola vez en la vida, guían la terapia y la hacen más segura y más racional ("personalizada" desde lo molecular), y cuestan lo mismo o menos que una resonancia magnética? ¿Se trata de un déficit de información, de una falta de interés o de poco compromiso para con los pacientes? ¿Responde a un deseo de "no complicarse la vida" o más bien refleja la frustración de los especialistas ante las numerosas y formidables barreras burocráticas impuestas por las coberturas?

¿Por qué motivo un "tercer pagador" (obra social, prepaga, Estado) dudaría en invertir - por única vez - el equivalente en dinero a una resonancia magnética para aumentar la seguridad de los tratamientos, asegurar que un producto de alto costo esté correctamente indicado, o para evitar una complicación devastadora o letal?

¿Será que las consecuencias médico-legales se perciben como una posibilidad remota, ya que la sociedad argentina define al cáncer como una "lenta y penosa enfermedad" de la cual no se habla, y de la cual se espera invariablemente un desenlace fatal? Esa misma perversa percepción ha estado a la base de estrategias de sub-prestación absolutamente inaceptables.

Personalmente, creo que si el conjunto de los especialistas no toma una acción decidida, es posible que la sociedad exija estas medidas ya disponibles en nuestro medio, o bien busque enfrentar las consecuencias adversas con una mayor litigiosidad. En tal caso, habrá sido un daño irreparable... y auto-infligido.

La Oncologia argentina tiene (pocas) oportunidades de poner su casa en orden.

Saludos,

Dr. Pedro Politi

Denosumab versus ácido zoledrónico para metástasis óseas: análisis de costo-efectividad

2011-07-23T17:00:00.001-07:00

Hace pocos meses, la FDA aprobó el uso del anticuerpo monoclonal denosumab para retrasar la aparición de "eventos esqueléticos" (dolor, fractura, compresión radicular o medular, necesidad de radioterapia paliativa o cirugía ortopédica o descompresiva) en pacientes con metástasis óseas. Esta aprobación se realizó en base a ensayos clínicos aleatorizados que compararon el denosumab con ácido zoledrónico, una terapia estándar para la indicación.

Anteriormente, la FDA había aprobado una dosis menor (60 mg s.c. cada 6 meses) para tratamiento de osteoporosis menopáusica y para prevención de osteoporosis en varones con cáncer de próstata no-metastásico, bajo terapia de supresión hormonal.

El denosumab es un anticuerpo monoclonal contra el ligando del receptor NFkB, también llamado RANKL, el cual pone en marcha una serie de mecanismos moleculares que contribuyen a la resorción ósea y a la proliferación tumoral, entre otros. Una característica atractiva del denosumab es que tanto en ensayos realizados en osteoporosis como en metástasis óseas, se observa una pronta reducción de los marcadores séricos y urinarios de resorción ósea (en días). Pero... lo que vale es el endpoint "duro":¿ el denosumab reduce la aparición de fracturas o sólo las retrasa?

En tres ensayos aleatorizados de fase III, el denosumab subcutáneo fue no-inferior al ácido zoledrónico intravenoso en pacientes con metástasis óseas de cáncer mamario, o de cáncer prostático resistente a la castración, y en un grupo reducido de pacientes con mieloma múltiple.

Finalmente, la aprobación de la FDA para esta posología de denosumab (120 mg s.c. cada 4 semanas) fue para "metástasis óseas de tumores sólidos", con la aclaración "no aprobado para mieloma múltiple".

En promedio, el denosumab retrasó unos 3-4 meses la aparición de "eventos esqueléticos". Parece poco beneficio, a la luz de un precio en USA de 1650 dólares por dosis - frente a un precio de lista en Argentina de unos 420 dólares (1750 pesos) por cada dosis de zoledrónico 4 mg. Cierto es que al zoledrónico hay que sumarle el arancel sanatorial y los descartables, y también que el precio de lista de la formulación de denosumab 60 mg (aprobada para osteoporosis) fue de 1770 pesos, con lo que la brecha económica podría ser de 2 a 1 versus zoledrónico.

El punto central es que el denosumab, si bien exhibe un mecanismo novedoso, no parece ser ninguna panacea.

Quién va a pagar todos estos tratamientos?

2011-05-30T16:04:00.000-07:00

Finalmente, The New England Journal of Medicine, una de las mejores y más prestigiosas revistas de Medicina clínica del planeta, lo expresa con claridad meridiana: el presente ritmo de aumento de los costos de los tratamientos para el cáncer resulta insostenible - aún para la opulenta sociedad estadounidense. Se impone una reflexión, una búsqueda de criterios razonables, quizás una negociación para evitar el colapso del "sistema".

Un artículo cuidadosamente redactado (http://healthpolicyandreform.nejm.org/index.php?p=14541&query=home#comment-10852) plantea el problema y sugiere algunas estrategias posibles para enfrentarlo: decisiones basadas en la evidencia - proveniente de ensayos aleatorizados - y algunos criterios fuertemente establecidos en la formación médica podrían ayudar a brindar un abordaje costo-efectivo. Los oncólogos tenemos una doble responsabilidad: hacia nuestro paciente individual (primero y principal) y ante la sociedad.

El tema no bien definido es: hacia dónde fluirían los "ahorros" generados por un cuidado más afiatado, cauteloso y consciente de los costos? Esperemos que no sea simplemente otro "ajuste". No se trata simplemente de racionar la atención médica, ni de incurrir en inaceptable y antiética sub-prestación - como vemos a menudo en nuestro medio - sino de utilizar el mejor criterio para lograr lo mejor posible con herramientas adecuadas. Hay vidas en juego.

Atentamente,

Dr. Pedro Politi

Disparidades en la asistencia oncológica en la Argentina

2011-05-17T16:03:00.000-07:00

Se dice que "Dios está en todas partes, pero atiende en Buenos Aires". En varias provincias argentinas, esta dura realidad golpea fuertemente en la salud de la población. Y no por falta de programas, planes, documentos, sistemáticas, y toda la serie de productos típicos de la burocracia gubernamental. Papeles ... sobran. Faltan acciones concretas.

Hay capitales de provincia que carecen de un acelerador lineal de electrones, y por lo tanto, no pueden atender adecuadamente la radioterapia de un paciente en emergencia oncológica ni la radioterapia estándar de la mayoría de los tumores sólidos del adulto. Recordemos que desplazar al paciente y a algún familiar cercano a una gran ciudad por la duración del tratamiento completo (más el pago del arancel por ese tratamiento) suma importantes erogaciones, caso por caso.

La magnitud de la inversión necesaria no puede ser abordada con el mismo criterio con el que se plantean obras viales, eventos culturales o deportivos para celebrar aniversarios patrios, y otras iniciativas de importante repercusión mediática: se trata de la salud y la seguridad de la población.

En ocasiones, faltan nombramientos de Enfermería para habilitar una sala o quirófano, o falta equipamiento de costo moderado (menos de 20.000 dólares, como es el caso de endoscopios), o falta una red de derivación y logística de muestras de sangre o tejidos para estudios patológicos o genéticos sofisticados. A veces, una simple comunicación via internet hubiera podido poner un experto a disposición en una situación compleja.

Falta decisión política.

Novedades en la terapia del cáncer prostático avanzado o metastásico

2011-05-01T14:36:00.001-07:00

Los últimos dos años están cambiando la perspectiva de los pacientes con cáncer prostático avanzado o metastásico: se han producido aprobaciones de nuevos tratamientos, tanto en Europa como en Estados Unidos. Si bien ninguno de ellos es una panacea, y todos ellos tienen efectos adversos de consideración - en algún caso, graves - estos productos vienen a cubrir, en parte, una necesidad médica.

Se han aprobado fármacos para pacientes cuya enfermedad no ha respondido a las terapias hormonales estándar, ni tampoco a la quimioterapia con docetaxel. Para esta situación hay dos abordajes: o bien administrar otro tipo de quimioterapia ("de segunda línea") con cabazitaxel, un fármaco que interfiere con la formación del "citoesqueleto", que se administra por vía intravenosa cada 21 días, y que tiene toxicidad hematológica, alopecia y otras, y fue aprobado por la EMA en 2009, o bien se utiliza un producto hormonal (abiraterona, aprobado por la FDA el 28 de abril de este año).

Por otra parte, la preparación con células autólogas denominada sipuleucel-T fue aprobada por la FDA para la terapia de pacientes con enfermedad metastásica, hormono-refractaria, pero asintomáticos, pero no expuestos previamente a quimioterapia. Esta preparación se realiza en forma individualizada para cada paciente (a partir de "células dendríticas", obtenidas por leucoféresis a través de una vía venosa central, luego expuestas "ex-vivo" a un antígeno tumoral - fosfatasa ácida prostática - más un adyuvante - GM- CSF). La complejidad del procedimiento, el limitado número de centros que pueden ofrecerlo, las complicaciones infecciosas graves asociadas con la naturaleza invasiva del mismo, y finalmente, el precio solicitado (93.000 dólares por tres infusiones) hacen que no pueda considerarse una alternativa realista en países de ingresos medios o bajos. Además, quedan pendientes temas de seguridad: un pequeño porcentaje de pacientes ha fallecido como consecuencia de las complicaciones infecciosas asociadas al catéter venoso central.

Por comparación, un fármaco oral como la abiraterona parece una alternativa relativamente simple (¿engañosamente simple?).

Como suele ocurrir, serán los primeros años de uso amplio de estos fármacos en la comunidad los que proveerán más adecuada información. Sabemos que la aprobación de un nuevo fármaco nos deja con más preguntas que antes. Al menos, hay ahora algunas nuevas alternativas. Será cuestión de realizar ensayos clínicos para delinear el verdadero rol y la contribución de estos nuevos productos en el manejo del cáncer prostático avanzado o metastásico, con enfermedad aparentemente resistente a la terapia hormonal.

La necesidad de permanente actualización en Oncología Clínica lleva a buscar mecanismos de información independientes de los laboratorios farmacéuticos. Existe la posibilidad de realizar cursos a distancia (via correo electrónico), restringidos a oncólogos clínicos en este caso, para mantenerse al día con la información relevante, evaluada en forma imparcial e independiente.

Es cuestión de buscarlos.

Dr. Pedro Politi

Pacientes con una, dos, tres neoplasias malignas

2011-04-22T15:59:00.000-07:00

¿Cuán frecuente es - para un oncólogo - recibir un paciente con un historial de dos o tres neoplasias malignas diferentes?

Algunos cánceres exhiben alta incidencia y prevalencia, por lo que pudieran coexistir "casualmente" (por ejemplo, cáncer prostático + pulmonar o colo-rectal, o bien cáncer de tiroides + alguna otra neoplasia maligna frecuente en los adultos). Otros son resultado de similares mecanismos: por ejemplo, aquellos tumores asociados con un nivel elevado de exposición a estrógenos (fueran éstos exógenos o endógenos) o con obesidad y sedentarismo (cáncer mamario, cáncer endometrial, cáncer pancreático). Ni qué decir si hablamos de los cánceres asociados con la exposición a tabaco (cáncer de la cavidad oral, pulmón, páncreas, riñón, vejiga), o de los dependientes de mutaciones críticas en un gen (cáncer de ovario + cáncer mamario con agregación familiar; cáncer de colon, endometrio, y sarcomas como parte del síndrome de Lynch, por ejemplo).

Estas consideraciones valen especialmente para quien detecta la primera neoplasia maligna de la (futura) serie: debemos alertar al (a la) paciente sobre medidas de prevención de otras enfermedades malignas que pudieran tener conexión. Hoy en día no está disponible el estudio completo del genoma de un paciente a un precio razonable, pero sí sabemos qué conexiones frecuentes tiene un tumor maligno con otros. Se va delineando un "mapa de vinculación entre enfermedades". No es cierto que "nuestro destino está escrito en las estrellas": se va haciendo camino al andar. Los médicos podemos y debemos guiar a nuestros pacientes en ese camino.

Las recomendaciones generales son bien conocidas: moderar la exposición a tóxicos y carcinógenos conocidos (alcohol, tabaco, grasas animales saturadas), seguir estilos de vida saludable (mantener el peso ideal mediante una combinación de dieta y ejercicio), utilizar las medidas preventivas razonables disponibles (vacunación contra virus oncogénicos como hepatitis B, por ej; moderar y reducir la exposición a radiaciones y a la luz solar en horarios pico; evitar otras fuentes de radiación UV como las "camas solares").

Nuestra sociedad, en cambio, sigue prisionera de lo que difunden los medios: "hágase chequeos; consuma nuestros productos". Hay pocos "chequeos" que sirvan para salvar la vida: el Pap, la mamografía, el peso corporal, la presión arterial, y la consulta médica periódica. ¿Le contaron otra cosa? Si así fuera, Ud necesita hablar con su médico/a.

Que los datos nos guíen. No hace falta tanta nueva información, sino difundir la ya existente.

Atentamente,

Dr. Pedro Politi

Terapia "personalizada" en cáncer de pulmón y en melanoma

2011-04-17T07:52:00.000-07:00

La disponibilidad de métodos de diagnóstico molecular para detectar "blancos" (dianas, en correcto español) en el tejido tumoral está cambiando progresivamente la práctica de la Oncología Clínica.

Ante una paciente no-fumadora o poco expuesta al tabaco, con diagnóstico de adenocarcinoma pulmonar (más aún si fuese un carcinoma broncoalveolar, y menos, si se tratase de un carcinoma a grandes células o un adenocarcinoma pobremente diferenciado), el "estado del arte" impone examinar el tejido (en fresco o en taco de parafina) para investigar la posible presencia de "mutaciones activadoras" del gen EGFR, en los exones 18 a 21. Esto habilitaría el uso de un inhibidor de tirosina quinasa acoplada al EGFR como primera línea de tratamiento en cáncer de pulmón metastásico(por el momento, la mejor evidencia publicada corresponde al gefitinib, con una tasa de respuesta de 71%, más que el doble de la obtenida con quimioterapia estándar - Maemondo et al. N Engl J Med 2010: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0909530). La tasa de supervivencia libre de progresión también se prolonga significativamente, en tanto que los datos de supervivencia global requieren más amplia evaluación. El mismo estudio genético responderá si hay alguna mutación que confiera resistencia a inhibidores de tirosina quinasa.

Este tipo de mutación no es la única bien caracterizada en cáncer de pulmón: se estima que 4% de los pacientes exhiben una mutación en el gen de fusión ALK-EML4 que predice alta tasa de respuesta a un inhibidor oral, específico, actualmente en investigación clínica (crizotinib). La presencia de esta mutación parece ser mutuamente excluyente con una "mutación activadora" del EGFR.

Adicionalmente, el desarrollo de resistencia a inhibidores de tirosina quinasa se asocia en buen porcentaje con amplificación del oncogen MET, para el cual se están desarrollando clínicamente inhibidores orales.

Con este panorama, es hora de cambiar el abordaje de los pacientes con cáncer de pulmón metastásico: la primera línea de tratamiento es la situación en la cual esta disyuntiva (inhibidor oral de tirosina quinasa versus quimioterapia estándar). En contraste, el margen de maniobra en segunda o tercera línea es más acotado. Y por supuesto, indicar erlotinib o gefitinib en este contexto clínico, sin examinar el gen EGFR, brinda un magro 8% de respuestas objetivas. No es correcto usar estos costosos productos en forma indiscriminada: no se benefician los pacientes, se los expone a toxicidad cutánea, osteoarticular y hepática sin justificación, y se malgastan recursos.

Dar "a cada uno según su necesidad", utilizando el "factor conocimiento": ¿qué mejor uso del avance científico y tecnológico?

Un comentario para enlazar antiguos paradigmas con nuevos descubrimientos: ¿hay diferencia en respuesta a la terapia según la histopatología tumoral? Esta pregunta era un clásico en los tiempos en que sólo disponíamos de quimioterapia. En principio, se pensaría que en plena "era genético-molecular", estaríamos "más allá de la histopatología", pero... todo suma. Por ejemplo, los tumores epidermoides de pulmón (y los a células pequeñas) prácticamente no exhiben las lesiones moleculares aquí descriptas, y no tendría sentido buscarlas en estos casos. De modo que el algoritmo 2011 sí tiene en cuenta la histopatología, para dirigir el flujo de estudios y las decisiones terapéuticas.

Lo mismo sucede en la terapia del melanoma maligno: los melanomas lentiginosos acrales o mucosos tienen más probabilidad de expresar c-kit y se está evaluando el rol del imatinib oral; un 25% de los melanomas exhiben la mutación V600E en el oncogen BRAF y muestran importante tasa de respuesta a inhibidores orales dirigidos contra esta quinasa (en fase II) y finalmente, los pacientes cuyos tumores tienen mutaciones de MEK 1/2 son buenos candidatos a fármacos orales (experimentales) desarrollados para inhibir su mecanismo de transducción de señal.

¿Podría ser "el fin del principio" en el cambio que necesitamos en la terapia del melanoma?

Estos son años interesantísimos en la investigación clínico-farmacológica.

Atentamente,

Dr. Pedro Politi

Hay una duración máxima en la terapia con bisfosfonatos intravenosos?

2011-04-04T15:06:00.001-07:00

Esta entrada surge ante el dato que un centro universitario en la Ciudad de Buenos Aires tiene por norma limitar estrictamente a 24 meses la duración máxima de tratamiento con ácico zoledrónico intravenoso, en pacientes con metástasis osteolíticas y cáncer mamario.

La pregunta surge inmediatamente: ¿habrá evidencia que respalde esta política, o será un "capricho institucional"?

Si examinamos en orden cronológico reverso los ensayos clínicos aleatorizados publicados en www.pubmed.com, notaremos que muchos de ellos utilizaron un tope de 21-24 meses de tratamiento, probablemente para poder "cerrar" la recopilación de datos del ensayo y publicar los resultados. Nada criticable, en el contexto de enfermedad metastásica ósea: da tiempo suficiente para detectar una potencial reducción de eventos esqueléticos, y no es tan extenso que implique quizás cambios en la terapia antineoplásica sistémica.

Como elemento de prueba tenemos:

1. Stopeck A et al. J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5132-9. Ensayo que compara denosumab versus ácido zoledrónico en pacientes con cáncer mamario metastásico óseo. El endpoint primario fue el tiempo hasta el primer evento adverso esquelético (definido como fractura, radioterapia o cirugía ósea, o compresión medular).

2. Ensayos de tipo preliminar prescribieron un período tentativo, más breve, de tratamiento: 12 meses, en el contexto de una comparación aleatorizada con pamidronato (Rosen SL et al. Cancer. 2004 Jan 1;100(1):36-43).

En el diverso contexto de la prevención de osteoporosis por inhibidores de aromatasa, el uso de bisfosfonatos se realiza en otra posología: cada 6 meses, mayormente. En estos casos, los ensayos clínicos tienen una prolongada duración de tratamiento con ácido zoledrónico (o placebo): 36 meses o más.

Referencias al caso:

1. Brufsky AM et al. Clin Breast Cancer. 2009 May;9(2):77-85. Ensayo Z-FAST. La evaluación se realizó a los 36 meses de tratamiento.

2. Gnant et al. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):679-91. Ensayo ABCSG-12 en terapia adyuvante: goserelina + tamoxifeno, con o sin ácido zoledrónico, por 3 (tres) años.

3. Ensayos previos, de naturaleza exploratoria, se comprometieron a evaluar los eventos adversos esqueléticos con o sin ácido zoledrónico por menos tiempo: un año de tratamiento, concomitantemente con terapia adyuvante con inhibidores de aromatasa (Hershman DL et al. J Clin Oncol. 2008 Oct 10;26(29):4739-45 y Brufsky A et al. J Clin Oncol. 2007 Mar 1;25(7):829-36)

En pacientes con cáncer de pulmón y metástasis óseas, pareció razonable evaluar los resultados a 21 meses de tratamiento con ácido zoledrónico versus placebo, en adición a otras medidas terapéuticas a criterio de médico tratante (Rosen LS et al. Cancer. 2004 Jun 15;100(12):2613-21).

En un grupo heterogéneo de pacientes con metástasis óseas, incluidos pacientes con mieloma múltiple, la duración de la terapia según protocolo fue fijada en 21 meses (lo cual parece razonable en este escenario clínico en que se buscaba la aprobación regulatoria del ácido zoledrónico para esta indicación; Rosen SL et al. Cancer. 2003 Oct 15;98(8):1735-44). Otro ensayo evaluó casi simultáneamente pacientes con metástasis óseas por cáncer de pulmón, con dosis de ácido zoledrónico de 4 y 8 mg, por hasta 9 meses, lo que sirvió para desistir de la dosis más elevada, por excesiva toxicidad renal (Rosen Sl et al. J Clin Oncol. 2003 Aug 15;21(16):3150-7).

En resumen:

a. No se halla evidencia en la literatura para sostener la política institucional de este centro, en el sentido de limitar (prohibir) el uso de ácido zoledrónico más allá de un "número mágico" de meses de terapia. Esta iniciativa institucional no corresponde al dominio científico, y puede rotularse de "capricho". El daño causado por la misma se amplifica: no sólo los pacientes, sino también los jóvenes médicos en formación (futuros especialistas) están recibiendo - en esa institución - información sesgada, distorsionada. ¡Que los datos nos guíen!

b. No hay publicaciones que alerten sobre riesgo de un evento adverso o indeseable si se traspone el "sacrosanto límite" fijado en la mentada institución. No "se desploma el techo" si un paciente continúa con el problema y los médicos continúan tratándolo.

Pero sí habrá problemas si se supera la dosis recomendada, o se infunde en tiempo más breve que el recomendado, o no se presta atención a la recomendación de la FDA, en el sentido de chequear la función renal (creatininemia, como mínimo) antes de cada dosis de ácido zoledrónico.

La educación de los futuros especialistas debería estar en buenas manos. Debería basarse en evidencia. Después de todo, decimos que la Universidad es "una casa de conocimiento", no?

Atentamente,

Dr. Pedro M. Politi

Uso indebido de material de un blog médico

2011-04-02T08:46:00.000-07:00

Un colega me ha alertado recientemente sobre el uso indebido de un artículo sobre la prescripción de fármacos fuera de las indicaciones aprobadas (uso "off label"), publicado en este blog. Y justamente se manipulaba el sentido, a fin de - nada menos - alentar el uso "off label" de un producto muy altamente controvertido, que no ha demostrado extender la supervivencia en los cánceres para los que se desea promocionar.

El material impreso entregado a ese colega incluía un texto previo y otro documento posterior, sin una clara delimitación entre la transcripción del artículo y la opinión o "argumento de venta" del laboratorio.

Por otra parte, una rápida revisión de la literatura médica muestra que no hay sustento para recomendar ese producto. Intuyo que precisamente por ese motivo deben utilizar una estrategia tan cuestionable desde la ética.

Una conducta deplorable y condenable.

Por si hiciera falta aclarar, esta manipulación se realizó sin mi conocimiento, y absolutamente sin mi consentimiento. No tengo conflictos de interés en este tema, y no pienso que ese producto sea útil en Oncología - con la información disponible a la fecha. Nos basta el análisis crítico de la evidencia para decidir qué conducta médica tener.

Atentamente,
Dr. Pedro M. Politi

Invitación a curso de posgrado: "Abordaje clínico en el paciente oncológico"

2011-03-22T05:44:00.000-07:00

Extiendo una cordial invitación:

Curso de Posgrado: "Abordaje clínico en el paciente oncológico".
Con el aval de la Sociedad Argentina de Medicina Interna General (SAMIG)

Objetivos del curso:
Promover la reflexión sobre el rol del médico clínico en diversos escenarios y etapas de la evolución de pacientes con enfermedad oncológica.
Brindar información y recomendaciones basadas en evidencia, y un análisis crítico de la literatura y de las prácticas en vigencia.

Modalidad:
Presencial, sin examen, por un total de 10 horas (15 horas cátedra aprox), en cinco reuniones en el mes de junio 2011.

Incluye presentaciones basadas en casos clínicos que ilustren el escenario a analizar, brindadas por un clínico, más comentarios de un oncólogo.

Cronograma: cinco jueves consecutivos, de 19 a 21 hs.

Jueves 2/6/11.
Dr Pedro Politi. Bienvenida y plan general del Curso. El paciente oncológico en diversos escenarios clínicos.
Prof Dr Hugo Catalano.
Paciente oncológico en internaciòn clìnica. Problemas y abordaje basado en la prueba (evidencia clínica).

Jueves 9/6/11
Dra María Ana Mariño, Dr. Martín Urtasun.
Prevención primaria y seguimiento en consultorio clìnico de pacientes en remisión completa de cáncer de mama o cáncer de cuello uterino.

Jueves 16/6/11:
Dr. Marcelo Vallone: Paciente oncológico en el Hospital de Día.

Jueves 23/6/11:
Dra María Ana Mariño, Dr. Martín Urtasun.
Prevención primaria y seguimiento en consultorio clìnico: paciente en remisión completa de cáncer de colon y recto o cáncer de próstata. Objetivos, panorama, recomendaciones.

Jueves 30/6/11:
Dra Carlota Salomón. Perioperatorio en el paciente oncológico.
Dr. Pedro Politi. Abordaje del paciente oncológico con dolor severo.
Conclusiones y cierre del curso.

Dirección: Dr. Pedro Politi. Coordinación: Dra. Ana Cagnoni

Sede: Auditorio del Instituto Argentino de Diagnóstico y Tratamiento; Larrea 955, Ciudad de Buenos Aires.

El Curso tendrá un arancel de $ 300.
Becas parciales: médicos hasta 5 años de graduados
Beca completa: estudiantes de Medicina (Universidad pública)

Se extenderá certificado via SAMIG.

Inscripción via e-mail: samig@pccp.com.ar

Concentración de recursos y disparidad de oportunidades para tratar el cáncer en la Argentina

2011-03-06T07:14:00.000-08:00

Hay una expresión muy común en el interior de la Argentina: "Dios está en todas partes... pero atiende en Buenos Aires". La dura realidad de la centralización de las decisiones, la concentración de los recursos en la ciudad capital y su área circundante se muestran en las estadísticas vitales de la Nación: no es ningún secreto que las tasas de mortalidad materna de provincias pobres decuplican (o más) las de la Capital, y algo similar sucede con el rango de tasas de mortalidad infantil (con una pequeña "ayuda" mediante manipulación de números en Tucumán).
En lo referente a mortalidad por cáncer, son las mismas provincias las que ostentan un triste "podio" desde principios de la década de los 90: La Pampa, Santa Cruz, Chubut, Santa Fe y Entre Ríos. Otra forma de mirar (indirectamente) esta problemática es examinar el consumo de recursos terapéuticos para cáncer - normalizado por población - entre las provincias argentinas. Datos antiguos del PAMI mostraban que La Rioja y Formosa tenían consumos de medicamentos oncológicos muy inferiores al promedio nacional - entre los afiliados al PAMI.
Pero éstas son miradas lejanas (desde un escritorio en Buenos Aires). Necesitamos urgentemente la asignación de recursos para investigar y establecer las causas de las enormes e injustas disparidades entre provincias argentinas, en lo referente a mortalidad por cáncer. Es un punto de inicio, para luego buscar más ambiciosamente los abordajes y correcciones que correspondan.
Un ejemplo sobre el nivel de equipamiento: no todas las capitales provinciales cuentan con un acelerador lineal de electrones. Esto implica no poder administrar radioterapia (según estándares actuales) en la gran mayoría de los casos. No hay planes gubernamentales de formación de especialistas, ni para incentivar que jóvenes (no-tan-jóvenes) especialistas se establezcan en ciudades del interior con agudas necesidades. Pero no tendrá sentido atraer un especialista para luego "atarlo/a de manos" al no contar con el equipo adecuado.
Algunas provincias particularmente aisladas geográficamente se ven obligadas a contratar especialistas "itinerantes" (eufemismo para señalar que se trasladan una o dos veces al mes): difícilmente tales estrategias brinden continuidad de cuidado (quién se ocupará de las urgencias?... el resto del personal de salud, sobrecargado). Un parche para ir tirando.
Otras provincias contratan al especialista que trabaja privadamente y lo ponen a cargo de la asistencia en su hospital público: una invitación a todo tipo de abusos. "La necesidad tiene cara de hereje" - se dirá. Cierto, pero la resultante final será un desmadre administrativo: una "herejía". Mejorará esto la calidad de asistencia? Muy probablemente, sólo mejore los ingresos del especialista que ahora tendrá "dos sombreros" en su cabeza: lo público - deficitario - y lo privado - floreciente.
El déficit crónico de personal de enfermería no es un misterio inexplicable: muchos años de formación, intensa exposición a riesgos, alto compromiso, y pobre retribución conforman una "tormenta perfecta". Y luego los funcionarios y politicos hablan de "capacitación". Una retribución salarial acorde, con equipamiento e insumos adecuados, con capacitación incluida... ¿qué capítulos del curso de gestión y administración se perdieron estos tipos?
Las decisiones sobre los recursos farmacéuticos son de lo más vidriosas: altísimos precios, enorme poder de lobby, ausencia de criterio médico-científico para las decisiones...denominadas "decisiones políticas".
Decisiones sobre vacuna anti-HPV que hacen la delicia de los laboratorios farmacéuticos. El Estado cede sistemáticamente ante los grupos de lobby.

En adecuada maniobra de pinzas, se promociona la "alta tecnología", para quien la quiera y pueda pagar, pero no se instituye un mecanismo de evaluación de tecnologías (una oficina de evaluación técnico-cientifica). Pongamos por ejemplo la tecnología PET-FDG/TC: un centro en Mendoza, otro en La Plata, y más de media docena en Buenos Aires. Pero no se discute seriamente cuál es su uso adecuado, financiable, costo-efectivo. La consecuencia: desorden. Y el paciente como "fusible".

La desigualdad geográfica en la disponibilidad de recursos públicos para la atención de la salud (con o sin cáncer) no puede ser considerada una consecuencia no calculada de la política de salud, sino el verdadero objetivo de ésta.

Atte,
Dr. Pedro Politi

Oncología Clínica: una especialidad médica que necesita urgente cambio

2011-02-07T13:26:00.000-08:00

Las perspectiva del conocimiento de las causas y mecanismos moleculares de diversos cánceres humanos ha progresado enormemente en las últimas décadas. Somos testigos de muchos avances conceptuales (varios de ellos, verdaderamente revolucionarios), pero el ritmo del progreso en la expectativa de vida una vez diagnosticada la enfermedad ha sido muy desparejo: en algunas neoplasias malignas, ha cambiado el paradigma básico de la clínica y han mejorado las expectativas; en otros cánceres, tenemos simplemente un "nuevo decorado" o ... una nueva clasificación.

En nuestro país (y en otros), la Oncología Clínica se ha ido divorciando de su tronco fundamental: la Clínica Médica. Numerosos oncólogos se han centrado más en el manejo de fármacos (y en el disfrute de los beneficios que ofrece la industria farmacéutica), en un frenesí de sobre-tratamiento y sobre-prescripción. La otra variante, igualmente perversa, pero menos claramente perceptible para el público general, es la sub-prestacion: hacer lo menos posible, porque "ya está todo pago". Ambos monstruos, equivalentes a Escila y Caribdis de la literatura griega, reclaman de los oncólogos y oncólogas de hoy nada menos que una habilidad propia de Ulises: que sepan (que sepamos) guiar nuestra barca (la del paciente) lejos de esos intereses espurios, que recordemos para qué estamos, y que mantengamos los ojos puestos en lo verdaderamente importante.
La formación de los futuros oncólogos/as no puede ni debe seguir antiguos modelos esclerosados. Los conflictos de interés no pueden continuar teniendo un territorio liberado - y protegido. En lo intelectual, el concepto molecular, la capacidad de análisis crítico de la literatura y las habilidades de diagnóstico y manejo de la Clínica Médica son imprescindibles. En lo práctico, la decisión de "hacerse cargo" del paciente llevará a los oncólogos y oncólogas a desafiar el perverso sistema de las obras sociales, prepagas y del Estado (el mismo que funciona como "chofer del poder" para mantener el status quo. El tratamiento sintomático (alivio del dolor, terapia "de soporte", paliación, prevención y manejo de toxicidad, etc) deberá ser un componente integral de la práctica oncológica, por oposición a un "servicio tercerizable" del que el oncólogo se desentienda.
Va una propuesta: que el cambio profundo surja desde la Clínica, ya que la Oncología se halla sumida en compromisos y conflictos de interés incompatibles con su misión principal.
En nuestro país, y en la Oncología, "está todo por hacerse".

Dr. Pedro Politi

Evaluación del compromiso axilar: impacto pronóstico

2011-02-03T05:34:00.001-08:00

La evaluación del compromiso axilar en pacientes con cáncer mamario recientemente diagnosticado es un componente fundamental de la estadificación (evaluación de extensión de enfermedad), estimación pronóstica y selección terapéutica.La técnica del ganglio centinela revolucionó la estadificación invasiva de la axila, ofreciendo un método mínimamente invasivo que permite identificar pacientes sin compromiso tumoral axilar, las cuales podrían evitar el vaciamiento quirúrgico, que a todas luces es una intervención con sustancial morbilidad y secuela funcional.
La pregunta es: ¿cuán profundamente debemos examinar el o los ganglios centinela para darlos por no comprometidos por tumor: con hematoxilina-eosina, con cócteles de anticuerpos monoclonales que detecten citoqueratinas presentes en tumor, o con extracción y análisis de ADN, buscando rastros de genoma tumoral? Adicionalmente, ¿qué implicancia tendrá la detección de enfermedad axilar oculta, si se utilizan métodos más sensibles?
La clasificación por estadíos del cáncer de mama actualmente en uso reconoce la importancia de clarificar con qué método se ha detectado positividad ganglionar, incorporando un sufijo según si se utilizó inmunomarcación con anticuerpos, o si se efectuó análisis genético, pero la relevancia y el potencial impacto en la supervivencia de una eventual positividad con estas técnicas no fue establecida. Hasta ahora.Un ensayo clínico recientemente publicado en la prestigiosa revista The New England Journal of Medicine (http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1008108) revela que la positividad axilar detectada con técnica del ganglio centinela se asocia con una mínima reducción de la supervivencia global (1.2%), la cual resulta estadísticamente significativa, pero médicamente muy poco relevante.

Si bien harán falta más ensayos clínicos para explorar el potencial impacto de otras tecnologías de evaluación del ganglio centinela (por ejemplo, estudio genético), al momento actual no hay sustento ni evidencia clínica para recomendar la detección rutinaria de citoqueratinas en la evaluación patológica del tejido ganglionar axilar, al menos a los fines asistenciales.

Atentamente,
Dr. Pedro Politi

Estadísticas nacionales de cáncer: disparidades

2011-01-30T13:07:00.000-08:00

Sabemos que las estadísticas nacionales de cáncer de la Argentina se basan en los cuestionables datos extraídos de certificados de defunción. En otras palabras, el margen de error es importante. Por ejemplo, si "cáncer - sitio no especificado" fuese considerada una causa de muerte específica, se ubicaría entre el cuarto y quinto lugar en orden de importancia, dentro de las causas de muerte por cáncer, tanto en mujeres como en varones.

Tampoco tenemos datos confiables de prevalencia (si bien hay sistemas con representación nacional, como el PAMI) ni de incidencia. Hay registros locales o regionales, pero eso no es suficiente para guiar una sólida política de salud.

El Instituto Nacional del Cáncer es un nuevo organismo recientemente creado dentro de la estructura burocrática del ministerio de salud nacional de la Argentina. Es temprano para saber si resultará una herramienta útil.

Entretanto, las marcadas disparidades observables en mortalidad regional por cáncer (aún con las deficiencias apuntadas arriba) pueden estar señalando elementos importantes (por ejemplo, distribución de la pobreza, accesibilidad a la atención de la salud, presencia de contaminación crónica por carcinógenos, distribución de hábitos y estilos de vida, etc). Indirectamente, el patrón de uso del recurso farmacológico (la mayoría de las drogas para la terapia antineoplásica tienen costo moderado o elevado, por lo que su consumo es registrado y monitoreado por obras sociales, PAMI, IOMA y por el estado y los privados) da una idea de las marcadas diferencias regionales.

¿Por qué son las mismas cinco provincias las que ocupan los (tristes) primeros puestos de mortalidad por cáncer - corregida en base al promedio nacional - desde 1992?.

La investigación de estos patrones de uso, cruzada con otras variables demográficas, sanitarias y socioeconómicas, podría clarificar el panorama y brindar pistas para acciones importantes, si es que se desea mejorar el deshilachado, caótico e inequitativo "sistema" de atención en salud actual.

Dr. Pedro Politi

La IMRT motiva un artículo en The Wall Street Journal

2010-12-16T13:12:00.000-08:00

La radioterapia de intensidad modulada (IMRT) es una moderna tecnología que permite delinear con precisión el volumen a tratar (CTV), en base a un uso intensivo de la herramienta computacional, con la capacidad de modular la intensidad de energía entregada, y solucionar, mediante un "algoritmo inverso", el volumen a proteger de la radiación.

Dos de sus usos clínicos frecuentes (cáncer prostático precoz, y cáncer de la región denominada "cabeza y cuello") tienen muy diferente evidencia clínica. Lo que sí queda claro es que el valor económico percibido por el centro de radioterapia es muy superior cuando se emplea IMRT, en comparación con la radioterapia tridimensional (RT 3D), y que no hay ensayos clínicos aleatorizados que demuestren superioridad en endpoints "duros" (supervivencia global, supervivencia libre de enfermedad) al comparar IMRT con RT3D.

Una reciente publicación nos da una pista: "follow the money" (sigamos la ruta del dinero):

http://online.wsj.com/article/SB10001424052748703904804575631222900534954.html?mod=WSJ_hp_MIDDLENexttoWhatsNewsTop

Es posible que para determinadas localizaciones tumorales fuese superior la precisión obtenida con IMRT. Es posible que en determinados sitios del cuerpo se protegiera mejor un órgano o tejido (por ej, la glándula parótida contralateral, en el caso de un paciente con cáncer de lengua).

Pero que los principales determinantes de uso de una modalidad terapéutica sean económicos, eso "hace ruido".

Para pensar.

Saludos,

Pedro Politi

La FDA remueve la aprobación de bevacizumab para cáncer de mama

2010-12-16T13:07:00.000-08:00

Hoy es día de novedades: la FDA finalmente decidió remover la indicación "cáncer de mama" del bevacizumab (Avastin), luego que un comité independiente de expertos recomendara tal decisión en forma abrumadora, y luego de una revisión de ensayos clínicos que mostró ausencia de beneficio clínico en cáncer de mama.

En el año 2008, la FDA había aprobado la indicación del bevacizumab en conjunto con quimioterapia con taxanos, para el tratamiento del cáncer mamario metastásico. Ello fue posible en base a un mecanismo de "aprobación acelerada" que permitía a la agencia regulatoria y al laboratorio (Genentech, actualmente parte de Roche) diferir la comprobación de beneficio clínico por un determinado plazo. Ahora, dos años después, queda claro que el bevacizumab no prolonga significativamente la supervivencia global (eso se sabía ya en 2008) ni la supervivencia libre de progresión en cáncer de mama. Y no quedan más excusas.

El bevacizumab sigue estando disponible para cáncer de colon, de pulmón, de riñón, y para glioblastoma refractario a quimio.

El prospecto del bevacizumab:

http://www.gene.com/gene/products/information/pdf/avastin-prescribing.pdf

Información oficial de la FDA:

http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm237172.htm

Comentario en The New York Times

http://prescriptions.blogs.nytimes.com/2010/12/16/f-d-a-revokes-approval-for-breast-cancer-drug/?hp

Saludos,

Pedro Politi

Terapia dirigida a blancos moleculares: ¿a cada uno según su necesidad?

2010-11-27T07:58:00.001-08:00

El amplio conjunto de enfermedades a las que denominamos con la expresión "cáncer" se caracteriza por la presencia de alteraciones genéticas que llevan a una proliferación y des-diferenciación celular, al desarrollo de metástasis y a la formación de tumores (o al acúmulo de vastos números de células malignas) con compromiso de la calidad de vida y eventual riesgo de vida. En otras palabras: "cáncer es una enfermedad genética" (son muchas enfermedades genéticas). Diversos factores participan en grado variable de este conjunto de alteraciones genéticas. Uso el plural porque la gran mayoría de los "cánceres" exhibe decenas de lesiones genéticas críticas (una excepción es la leucemia mieloide crónica, que tiene una lesión crítica necesaria y suficiente, la formación del gen de fusión Bcr/Abl).

Las lesiones genéticas a las que me refiero pueden ser heredadas, o pueden ser adquiridas durante la vida (a partir de exposición a agentes físicos como la luz solar, rayos UV; agentes químicos como benceno y otros solventes industriales, asbesto, humo de tabaco - que contiene centenares de carcinógenos - alcohol; agentes biológicos tales como el virus VIH (HIV), los virus de hepatitis B o C, y algunos subtipos del virus de papiloma humano (HPV), entre otros. En resumen, la carcinogénesis "hace camino al andar". Un artículo reciente, publicado en la prestigiosa revista Nature, analiza las decenas de mutaciones críticas en un espécimen de cáncer de pulmón (sobre más de 22.000 mutaciones producidas); este grupo de investigadores básicos estima que "se genera una mutación cada 15 cigarrillos" (Pleasance et al. Nature 2010: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2880489/?tool=pubmed).

Nos queda el concepto: estamos "fusilando genes" con cada pitada.

Son numerosos los cánceres en los que se va delineando progresivamente un "mapa", no sólo de genes implicados, sino de sus productos proteicos (mayormente, enzimas) que regulan la señalización celular, la entrada en el ciclo de proliferación (kinasas dependientes de ciclina), la reparación del daño del ADN causado por carcinógenos, drogas, radiaciones, etc , y muchos otros procesos celulares clave.

En otras palabras, estamos asistiendo a un "loteo molecular", o sea a una subdivisión de lo que antes englobábamos con un nombre ("cáncer de pulmón a células no-pequeñas") que representaba entidades clínico-patológicas con cierta similitud entre sí. Ya no más. Un cáncer de pulmón no es igual a otro - molecularmente. Más allá de aquello que "no hay enfermedades, sino enfermos". También el melanoma, el cáncer de mama, el cáncer de colon y recto, el cáncer de la cavidad oral, lengua, etc... todos estos tumores y muchos otros están siendo re-clasificados en base a criterios genético-moleculares. Lo más importante es que muchos de estos "blancos moleculares" (dianas moleculares para los lectores de España) tienen actualmente una terapia específica (o podrán tenerla en plazo razonable).

En una segunda mirada, parece difícil "curar el cáncer" con sólo bloquear un mecanismo clave de su señalización celular: como en otras enfermedades crónicas, la terapia de combinación podría ofrecer ventajas teóricas y prácticas. Pero ¿quién podrá solventar los elevadísimos precios impuestos por Big Pharma a sus nuevos productos? Y no sólo eso: ¿cómo se afrontarán las terapias que combinen varios de estos costosos productos?

Lo primero es exigir demostración de eficacia. Lo segundo, eficacia a expensas de una calidad de vida aceptable (baja toxicidad). Y luego, alguien tendrá que sentarse a la mesa a discutir precios, cobertura, condiciones.

Para que no repitamos al tango: "la ñata contra el vidrio"... Para obtener accesibilidad, justicia y equidad en la terapia de un conjunto de enfermedades que impacta notablemente en la sociedad y en cada paciente.

Uno de los primeros pasos que debemos dar los médicos es aprender los rudimentos de biología molecular y genética que nos permitan interpretar mejor estos avances. Y utilizar las herramientas diagnósticas (detección del blanco molecular, estudios farmacogenéticos) que permitan asignar tratamientos: a cada uno según su necesidad.

Saludos,

Pedro Politi

Interacciones entre tamoxifeno y antidepresivos IRSS (SSRI): ¿cuánta sustancia?

2010-11-05T05:36:00.001-07:00

Hasta el momento, tenemos:

1. un mecanismo propuesto y estudiado: tanto el TAM como varios IRSS (o SSRI en la sigla en inglés; fluoxetina, paroxetina, sertralina) inhiben CYP 2D6, necesaria para la formación de metabolitos más activos que el tamoxifeno (uno de ellos, denominado endoxifeno).

2. un ensayo mecanístico que muestra que - al contrario de lo que se propala - la venlafaxina tiene una interacción minúscula con TAM, probablemente irrelevante en la clínica (bien! se puede combatir las tuforadas!).

3. el estudio presentado en el congreso ASCO 2009 es un ensayo observacional, que señala una tasa inferior de eficacia terapéutica (tiempo a la recaída) si se consume simultáneamente TAM + IRSS por muchos meses. Requeriría una evaluación prospectiva, aleatorizada.

Moralejas:

a. no empastillar ni empastillarse con IRSS - ni con nada innecesario

b. tomarlo con calma: citalopram, venlafaxina, no interactúan en forma clínicamente relevante.

Saludos,

Pedro Politi

Evaluación farmacogenética molecular en Oncología: a cada uno según su necesidad

2010-08-29T15:21:00.000-07:00

Cada vez más se establece un criterio farmacogenético, molecular, para la selección racional de la terapia, y la Oncología Clínica se halla de lleno en esta etapa de transformación. En entradas previas en este blog se comentó que los pacientes que exhiben "mutaciones activadoras" del gen de EGFR (receptor al factor de crecimiento epidérmico) en su tumor de pulmón no-microcítico, tienen una alta probabilidad de responder a uno de los inhibidores orales de tirosina-quinasa acoplados al EGFR, como terapia de primera línea. Tanto es el impacto, que superan la actividad de la quimioterapia convencional de primera línea. Por el contrario, quienes no presentan tales mutaciones tienen mejor resultado clínico con quimioterapia.

En el congreso ASCO 2010 se mostraron resultados preliminares en un pequeño subgrupo de pacientes con cáncer pulmonar no-microcítico: aquellos cuyo tumor expresa el oncogen ALK (acute leukemia-related kinase) exhiben 66% de probabilidad de respuesta clínica con un inhibidor oral experimental de la quinasa asociada a ALK, denominado crizotinib. La toxicidad es digestiva, cutánea y de laboratorio de función hepática.

El número de The New England Journal of Medicine de esta semana comunica una alta tasa de respuestas clínicas en ensayos precoces (fase I y II) de un nuevo inhibidor oral de la BRAF-quinasa mutada. Justamente, cuando BRAF presenta la mutación denominada V600E, se hace vulnerable a este fármaco. En contraste, la misma mutación, que activa constitutivamente la vía de señalización de KRAS, confiere resistencia del cáncer colo-rectal a la terapia con el anticuerpo monoclonal cetuximab (Di Nicolantonio et al. J Clin Oncol 2008; 26: 5702-12).

Vamos hacia un "loteo molecular" de la enfermedad oncológica; hacia un "código de barras" que exponga ante el oncólogo las vías de señalización intracelular que utiliza el tumor de un paciente individual. Si contamos con herramientas adecuadas, podremos ofrecer buenas opciones terapéuticas.

Hay otras implicancias: si el laboratorio patrocinador logró aprobación para un fármaco (por la FDA) SIN el requisito de presencia del blanco molecular ("diana molecular" en correcto castellano) como es el caso del erlotinib y gefitinib, entonces una política de ofrecer (y financiar) el test farmacogenético del EGFR permitiría "dar a cada uno según su necesidad", en base a un criterio racional, científico: la experiencia del Instituto Catalán de Farmacología revela que sobre 2100 casos de cáncer pulmonar, sólo 16.5% presenta alguna de las "mutaciones activadoras" del EGFR que habilitan al uso de erlotinib o gefitinib. En otras palabras: realizar sistemáticamente el análisis genético de EGFR mejora la calidad prescriptiva, aumenta las probabilidades de responder a la terapia - al elegir a los pacientes con mejor chance de respuesta - y optimiza el manejo de recursos. A cada uno según su necesidad.

Hoy en día, el criterio farmacogenético de detectar la presencia del blanco (diana) molecular como requisito para la terapia se da en el tratamiento del cáncer colo-rectal metastásico: si no hay análisis molecular del status de KRAS, no hay autorización para recibir cetuximab. Con una prevalencia estimada de 30-40% para la mutación de KRAS que descarta el uso de cetuximab por asociarse con una tasa de respuesta de 1.2% (Karapetis et al. N Engl J Med 2008; 359: 1757), el laboratorio que comercializa el cetuximab en la Argentina ofrece cubrir los costos del test farmacogenético (seguramente, hizo números y vio que le conviene: realizar sistemáticamente el test habilita a 60-70% de los pacientes a recibir cetuximab). Sin embargo, sólo 15-21% de los pacientes responden a cetuximab. Una simple aritmética concluye que el status de KRAS es un imperfecto predictor de respuesta o de beneficio clínico con cetuximab. Ahí es donde entra en juego BRAF: la presencia de mutación en la secuencia de BRAF explica un 20% más de la resistencia a cetuximab - aún cuando KRAS no esté mutado.

En otras palabras: queda mucho por andar, pero hay progreso en delinear qué chance tiene el paciente ANTES de iniciar la terapia. En este punto resulta clave el tiempo hasta el reporte del estudio: tiempos de 2-3 semanas se hallan en el límite de lo que un paciente y su oncólogo pueden tolerar. Si a eso sumamos que algunos tacos en parafina no permiten rescatar ADN en buenas condiciones para la amplificación y secuenciación, vemos que aún no se ha optimizado suficientemente el mecanismo diagnóstico molecular.

Otro inconveniente es la distribución geográfica limitada de los laboratorios en condiciones de realizar estos tests en condiciones de calidad: ni siquiera todas las grandes ciudades de la Argentina cuentan con un laboratorio adecuado. Según la mejor información de que dispongo, al momento hay tales laboratorios en Buenos Aires (más de seis), Córdoba y Rosario. Es poco.

En resumen: estamos en épocas de cambios. Debemos aprender a sacar el mejor resultado para beneficio de nuestros pacientes.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Perfil genético-molecular para la selección terapéutica en cáncer de pulmón

2010-06-26T06:02:00.000-07:00

Un interesante ensayo clínico publicado esta semana en The New England Journal of Medicine fortalece la idea de la selección terapéutica en base al perfil genético-molecular en cáncer de pulmón a células no-pequeñas, en etapa metastásica.

El grupo de investigación oncológica autodenominado "del Norte-Este de Japón" asignó aleatoriamente 230 pacientes cuyo tumor exhibiera mutaciones activadoras del gen de EGFR (receptor al factor de crecimiento epidérmico; HER-1) a recibir quimioterapia estándar de primera línea con paclitaxel y carboplatino, o bien gefitinib (un inhibidor de la tirosina-quinasa acoplada al EGFR) y comunicó los resultados de supervivencia global y libre de progresión en los primeros 200 pacientes evaluables (Maemondo M et al. N Engl J Med 2010; 362: 2380).

La supervivencia mediana libre de progresión fue de 10.8 meses con gefitinib versus 5.4 meses con quimioterapia estándar (P <>P<0.001). La supervivencia global mediana no se modificó significativamente. El perfil de efectos adversos comunes con gefitinib fue rash y elevación de transaminasas, en tanto que con quimioterapia, la toxicidad conocida: neutropenia, anemia, hiporexia, alopecia y neuropatía periférica. Un paciente falleció por enfermedad pulmonar intersticial en la rama gefitinib.

Corresponde clarificar diversos puntos: en Japón en particular, y en el este de Asia en general, se ha comunicado una frecuencia de mutaciones del EGFR en cáncer de pulmón que triplica o quintuplica la tasa reportada en EEUU. Por otra parte, también se ha observado en Japón una incidencia de enfermedad pulmonar intersticial grave o letal que casi decuplica la reportada en EEUU.

Otro punto importante es que el diseño de este ensayo clínico no formuló recomendaciones ni lineamientos sobre la terapia de segunda línea (es decir, a la progresión de enfermedad). De este modo, asimetrías o falta de balance en la asignación no-aleatorizada de ulterior terapia podría influir en la supervivencia global.

El mensaje central de este ensayo clínico viene a apoyar el concepto del uso inteligente de la herramienta genético-molecular, o farmacogenética: si se detecta el blanco molecular, puede seleccionar adecuadamente la terapia. Es importante recordar que ninguna de estas terapias se halla exenta de toxicidad.

La perspectiva de investigación ha habierto un amplio panorama de blancos moleculares potencialmente tratables, como fuera presentado en Buenos Aires en la Tercera Conferencia sobre el tema:http://oncologiapersonalizada.blogspot.com/2009/10/nuevos-blancos-moleculares-en-la.html. Más recientemente, en el congreso de Oncología de la ASCO (American Society of Clinical Oncology) en junio 2010, se reportó una interesante tasa de respuestas en pacientes con cáncer pulmonar metastásico cuyo tumor expresara el oncogen ALK (quinasa asociada a linfoma anaplásico), tratados con un inhibidor de esa quinasa. En otras palabras: al desplegarse el "mapa genético-molecular" de una neoplasia, es posible identificar nuevos blancos moleculares, nuevos niveles de intervención. Poco importa que, como en este ejemplo, esa situación molecular represente 5% de los cánceres de pulmón; para esos pacientes, hay una diferencia.

Poco a poco, el péndulo se inclina hacia la definición molecular ("un código de barras oncológico") y hacia una terapia más a medida de los mecanismos biológicos de cada tumor.

Si examinamos estos resultados en el contexto de lo previamente publicado, incluido el ensayo denominado IPASS (Mok S et al. N Engl J Med 2009; 361: 947) , emerge un boceto de algoritmo terapéutico: si hay mutación activadora en el gen de EGFR, comenzar con un inhibidor oral de tirosina-quinasa, ya que esta terapia se asocia con mejores resultados. Si por el contrario, no hay mutaciones activadoras en el gen EGFR , comenzar con quimioterapia estándar, porque el uso de gefitinib o erlotinib en tales condiciones resulta inefectivo. En otras palabras, la evaluación genético-molecular alcanza un nivel importantísimo en la toma de decisión terapéutica en cáncer de pulmón, en la actualidad.

¿Qué mejor uso de la herramienta farmacogenética que permitir asignar "a cada uno lo suyo"? Esto despeja sesgos, transparenta las recomendaciones terapéuticas, y ayuda a que las erogaciones en Salud tomen un cariz más racional, a la vez que aleja tanto el lobby como las presiones de los laboratorios - y las contrapresiones de los terceros pagadores. A cada uno lo suyo, con base en la evidencia científica. Nada mal...

Como siempre, es necesario tener en cuenta las limitaciones: no se ha demostrado prolongación de la supervivencia global, y hace falta examinar el impacto en la calidad de vida de los pacientes. La toxicidad, si bien impresiona menor que la asociada con la quimioterapia, es de consideración. Y la necesidad de tratamiento ininterrumpido (con los costos elevados que conlleva) también representa otra dificultad seria.

Estudios preliminares con el otro inhibidor de tirosina-quinasa aprobado para cáncer de pulmón (erlotinib) sugieren que para este fármaco en particular, una dosis de un sexto de la habitual (25 mg) sería efectiva en pacientes portadores de "mutaciones activadoras" del EGFR. Si este hallazgo pudiese confirmarse en ensayos prospectivos, aleatorizados, quizás sería más costeable esta opción terapéutica.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Novedades del congreso de Oncología 2010

2010-06-22T16:29:00.000-07:00

Todos los años vivimos la misma rutina: hay dos congresos de alta relevancia en el área de la Oncología Clínica: el de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO por sus siglas), en mayo o junio, en EEUU, y el de la Sociedad Europea (ESMO por sus siglas), en octubre.

En esta oportunidad, más de 25.000 participantes se reunieron en Chicago para analizar más de 2.000 presentaciones. El show mediático acoplado al congreso es un capítulo aparte: es la gran vidriera para "vender" y promocionar productos y servicios. La FDA observa, y en ocasiones advierte a quienes se pasan de la raya. El programa científico es vasto, y objeto de escrutinio por los investigadores, las instituciones y...Wall Street.

En medio de este show, ¿habrá algo para los pacientes? Aparentemente, sí. Por primera vez, un anticuerpo monoclonal brinda beneficio clínico en melanoma, se mejoran los resultados del imatinib con otros fámaco orales en leucemia mieloide crónica, se logra más del 55% de respuesta objetiva en un subgrupo de pacientes con cáncer pulmonar - molecularmente definido - y se afirma el rol de un anticuerpo monoclonal en cáncer de ovario.

Estos resultados pueden ser vistos como cambios incrementales, modestos. También podrían señalar un gradual pasaje a la madurez de ciertos productos dirigidos contra "nuevos blancos moleculares". La vieja quimioterapia aún no ha sido erradicada o superada en algunos tumores comunes. Queda mucho por lograr. Un gran problema es quién pagará por toda esta fiesta.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Diagnóstico molecular y farmacogenómica en Oncología

2010-05-18T11:20:00.000-07:00

Con la creciente disponibilidad de herramientas para diagnóstico molecular (genético-molecular) y farmacogenómica, la práctica de la Oncología Clínica contempla un escenario interesantísimo: la posibilidad de "dar a cada uno según su necesidad", en base al factor conocimiento.

En efecto, estudios genético-moleculares disponibles en nuestro medio permiten: 1. refinar el diagnóstico, más allá de lo provisto por la microscopía óptica con tinción e inmunomarcación; 2. corroborar o descartar la presencia del blanco molecular que el médico desea atacar; en otras palabras, selección racional de la terapia; 3. identificación de factores predictivos de respuesta, o por el contrario, de resistencia a una terapia en particular (de modo de no exponer al paciente a los efectos tóxicos de una terapia predestinada a fallar); 4. identificación de pacientes en riesgo de presentar toxicidad grave o letal por la terapia que se consideraba indicar (farmacogenética).

Los tres primeros objetivos requerirán una muestra de tejido tumoral, sea fresco o fijado en parafina. De esa muestra se extraerá ADN y se lo amplificará mediante la técnica de PCR, para luego examinar (sea mediante tecnología de microarrays o mediante electroforesis capilar) las secuencia de bases, y establecer si se halla presente la mutación, deleción, inserción de interés.

La consecuencia clínica es que se selecciona racionalmente la terapia, se racionaliza también la asignación de recursos costosos en drogas o agentes biológicos (decenas de miles de pesos - o dólares- mensuales), y se obtiene una mejor tasa de respuestas y beneficio clínico, porque estamos preseleccionando a los pacientes con buena chance de responder a las terapias. Esto también es útil a los fines de la investigación clínica.

Hay más ejemplos: la presencia de un oncogen mutado (K-RAS; BRAF) en determinados codones predice resistencia al anticuerpo monoclonal cetuximab. Estas mutaciones explican algo más del 40% de la resistencia al producto. De otro modo: proveer este test evita que 40% de los pacientes con cáncer de colon o recto reciban un producto destinado a darles solamente inconvenientes y toxicidad - con un costo de decenas de miles de pesos mensuales en la Argentina. Del mismo modo, si testeamos el gen del EGFR (receptor al factor de crecimiento epidérmico), identificaremos ese 16% de los pacientes que tienen buena chance de responder a erlotinib o gefitinib - y que NO se beneficiarían con quimioterapia. De un plumazo, cae la prescripción irracional de estos dos productos costosos, y simultáneamente, quien lo recibe tendrá al menos 60-70% de chance de beneficiarse. Más aún, nadie que no presente alguna de las "mutaciones activadoras" sufrirá toxicidad (alopecia parcial, rash acneiforme, diarrea) por estos fármacos sin posibilidad de beneficio. El factor conocimiento puesto a buen uso.

El estudio farmacogenómico busca en cambio identificar, a partir de una muestra de sangre venosa, secuencias genéticas (en los leucocitos) que identifiquen pacientes heterocigotas u homocigotas para un polimorfismo genético preestablecido, que sabemos lleva a una reducción sustancial de la actividad de una o varias enzimas detoxificadoras del fármaco en cuestión. Sabemos que en la leucemia linfática aguda, uno de cada 200 niños porta un polimorfismo homocigoto de la enzima TPMT (tiopurina-metiltransferasa), detoxificadora de la mercaptopurina. Este niño de entre 200 está destinado a morir por toxicidad si no ajustamos la dosis. Del mismo modo, los pacientes con determinados polimorfismos genéticos de la enzima DPD, detoxificadora del fluorouracilo y de la capecitabina (1 en 300 aprox) enfrentan un riesgo de toxicidad grave o potencialmente letal, y también el 15-30% de quienes reciban el citotóxico intravenoso, irinotecan, si exhiben un polimorfismo especial (llamado TA indel*28) en el gen de la enzima detoxificadora, UGT 1A1 o glucuroniltransferasa.

Por lo tanto, este conocimiento anticipado permite al médico tomar medidas de protección, tales como cambiar la droga, modificar el esquema o la dosis, modificar las medidas de protección. Que nadie sufra (ni muera) si hay algo que pudiéramos hacer razonablemente para evitarlo.

Un argumento más? La recomendación de estos estudios genéticos ya ha sido incorporada a los respectivos prospectos (definición de prospecto: papel que los médicos despreciamos, y que leen en detalle los pacientes... y sus abogados).

Cada uno de estos tests se hace una sola vez en la vida, y su costo es, en general, menor que el de una resonancia nuclear magnética con gadolinio (de las que ordenamos los oncólogos diariamente sin pestañear).

La adopción de esta tecnología será beneficiosa para todos. Qué esperamos para mejorar la calidad de nuestra práctica oncológica clínica?

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Hepatitis C y cáncer renal: ¿asociación?

2010-05-08T07:32:00.000-07:00

Un interesante trabajo recientemente publicado sugiere asociación entre infección por el virus de hepatitis C y riesgo incrementado de cáncer renal (Gordon SC, Moonka D, Brown KA, Rogers C, Huang MA, Bhatt N, Lamerato L. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Apr;19(4):1066-73).

Es bien conocido que la infección crónica con el virus de hepatitis C (HCV) se asocia con un riesgo incrementado de desarrollar hepatocarcinoma. Pero quizás nuestra visión médica sobre la hepatitis C requiere ser re-educada: se trata de una patología sistémica, que en ocasiones se acompaña de crioglobulinemia y vasculitis, con capacidad de integrar secuencias en el genoma de las células huésped, potencialmente, en cualquier tejido del organismo. Una interesante revisión plantea las complicaciones extra-hepáticas de la hepatitis C, clasificándolas en vinculadas con crioglobulinemia o no (Sterling RK, Bralow S. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 53-9). Las asociadas con crioglobulinemia mixta exhiben manifestaciones dermatológicas, neurológicas, renales y reumatológicas, en tanto que las no-crioglobulinémicas (o no claramente vinculadas a crioglobulinemia) incluyen vasculitis sistémica, linfoma, porfiria cutánea tarda y los síndromes sicca.

Por otra parte, la incidencia del cáncer renal está en aumento (ver entradas previas en este blog) sin una explicación clara y convincente. Un grupo de investigadores del Hospital Henry Ford de Detroit, USA, examinó una base de datos del sistema de salud de esa institución, analizando los registros administrativos de más de 67.000 pacientes a los que se realizó al menos un test para hepatitis C entre 1997 y 2006, y que fueron seguidos hasta 2008. En esta cohorte de pacientes, se diagnosticó cáncer renal en 17 de 3.057 pacientes seropositivos para HCV (0.6%). En contraste, ese tumor se diagnosticó en 0.3% (177 de 64.000) de los pacientes HCV-negativos. El hazard ratio para cáncer renal fue 2.20 para los pacientes HCV-positivos, con un intervalo de confianza de 1.32-3.67; P = 0.0025. Mediante análisis multivariado que incluyó sexo, raza y presencia o no de enfermedad renal crónica, el hazard ratio para cáncer renal en los pacientes HCV-positivos fue 1.77 (intervalo de confianza: 1.05-2.98; P = 0.0313).

Si bien hacen falta más estudios para corroborar esta asociación, y en caso de confirmación, delinear adecuadas estrategias de monitoreo y prevención, es importante tener en cuenta esta posibilidad. Los mecanismos que explicarían esta potencial asociación aún no quedan claros, pero es tentador especular que la inserción de secuencias virales en el genoma pudiera jugar un rol.

Quién debería hacerse cargo del control de síntomas y terapia del dolor de los pacientes oncológicos?

2010-04-04T12:06:00.001-07:00

Por años vengo dando mi opinión a quien quiera oírla: sostengo que somos los oncólogos los que debemos hacernos cargo del "control de síntomas", de la terapia del dolor y de asegurar la mejor calidad de vida posible de los pacientes oncológicos - porque es parte de nuestra responsabilidad de cuidado integral, y porque creo que emana de nuestro compromiso profesional.

Hay otras visiones, con sus respetables argumentos: que hace falta un alto nivel de dedicación y de entrenamiento especializado para manejar óptimamente esos temas - capacidades y entrenamiento que no todos los oncólogos tenemos - y que la visión de los oncólogos, de estar tan enfocada a "tratar el cáncer" puede comprometer nuestra visión global del paciente. Dicho en inglés, que los oncólogos pondríamos "cure" por encima de "care" (cura por encima de cuidado, atención integral).

Tanto la Oncología Clínica como los Cuidados Paliativos representan una formación "post-básica", es decir, vienen naturalmente luego de una formación clínica general.

El amplio espectro de los desafíos clínicos que se presentan (dolor, disnea, eventos tromboembólicos, complicaciones gastrointestinales, neurológicas y otras, deshidratación y trastornos hidroelectrolíticos, alimentación, aspectos filosóficos, éticos, culturales, religiosos, psicológicos) se supone sería mejor manejado en equipo, y en lo posible, con miembros que tuviesen una formación amplia.

Por otra parte, se observa una tendencia a "tercerizar el dolor", a "tercerizar el manejo del sufrimiento" por parte de algunas especialidades.

Cómo lo ven?

Saludos cordiales,
Pedro Politi

Cáncer de riñón: ¿en aumento? ¿por qué?

2010-02-20T07:15:00.000-08:00

No suele fallar: una vez que los laboratorios farmacéuticos desarrollan nuevas terapias para una condición clínica, el ojo y el "spot" de la atención de los medios de comunicación se posa sobre esa condición. ¿Estrategia de marketing, publicidad indirecta, sincero interés ("justo ahora, que hay nuevas terapias")?.

A fin de examinar someramente los datos disponibles de incidencia y mortalidad por cáncer renal, recurrí a la página del ministerio de salud argentino: lamentablemente, la última compilación estadística publicada recolecta sólo los datos de mortalidad (datos de incidencia o prevalencia: ni lo sueñen!) hasta el año 2006 incluido. Y para peor, no desglosa la información para cáncer renal, sino que la engloba bajo "otras neoplasias malignas".

A modo de resumen, para los lectores muy ocupados:

El carcinoma renal representa poco menos que el 3% de todos los cánceres – en estadísticas de USA, lo cual se traduce en 39.000 casos nuevos anuales y 13.000 muertes por año en ese país (Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics 2006. CA Cancer J Clin 2006;56:106-130).

Los datos locales no son extremadamente confiables, pero esta enfermedad no es rara en nuestro medio. El Atlas de Mortalidad por Cáncer de la Republica Argentina, en parte financiado por el mismo ministerio, provee una aproximación: 4.388 muertes por cáncer de riñón entre 1997-2001, para una tasa de mortalidad promedio – ajustada por edad - de 5.1/ 100.000 habitantes/ año, en varones, frente a 2.045 muertes por la misma causa en mujeres, en el mismo período, para una tasa de mortalidad promedio – ajustada por edad– de 1.7/ 100.000 (Matos E, et al. Atlas de mortalidad por cáncer en la Argentina. 1997-2001. http://www.asarca.org.ar/archivos/AtlasMortalidadCancerArg97-01.pdf. ).
En resumen, algo menos que 1.500 muertes anuales por cáncer renal en la Argentina de 1997-2001, computando ambos sexos. Y sin datos recientes.

En la República de Chile, los datos registrados para el año 1998 arrojan tasas de mortalidad ajustada por cáncer renal de 3.9 y 2.3/100.000 para varones y mujeres, respectivamente. (Medina E, Kaempffer A. Mortalidad por cancer en Chile: consideraciones epidemiológicas. Rev Méd Chile 2001; 129 (10) . doi: 10.4067/S0034-98872001001000014 http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034-98872001001000014&script=sci_arttext)

La incidencia de cáncer renal parece hallarse en aumento en España, con estimaciones de incremento del 3% anual en la tasa de incidencia, con unos 3.000 casos nuevos por año ( http://www.portalesmedicos.com/noticias/curso_tratamiento_cancer_renal_070402.htm ).

La mortalidad por cáncer renal aumentó en Chile, pasando de 3.1 a 3.9/ 100.000, entre 1990 y 1998.

Entre los factores de riesgo para contraer cáncer renal se hallan: predisposición genética (diversos síndromes infrecuentes, y en especial, mutaciones como la de Von Hippel-Lindau o VHL), obesidad, sedentarismo, tabaquismo, hipertensión arterial y enfermedad renal poliquística.
Es posible que la amplia difusión del hábito tabáquico, el estilo de vida sedentario, la dieta más rica en grasas y calorías, la obesidad o sobrepeso, y la diabetes mellitus sean factores que - hipotéticamente - estuvieran impulsando este aparente aumento en incidencia y mortalidad por cáncer de riñón.

Saludos cordiales,

Pedro Politi

Linfomas cutáneos: conceptos introductorios

2010-02-07T04:31:00.001-08:00

En conjunto, los linfomas cutáneos representan un pequeño porcentaje de los linfomas no-Hodgkin. Las entidades nosológicas que acuden primero a la mente incluyen dos grupos (linfomas cutáneos a células T, y linfomas periféricos a células T - no todos). Adicionalmente, algunos linfomas B pueden comprometer secundariamente la piel, si bien esto es infrecuente.

El grupo de linfomas a células T que comprometen la piel está conformado por células relativamente maduras. ¿Cómo llegan a la piel estas células, o cómo se quedan allí? Se piensa que exhiben proteínas de superficie específicas, las cuales se ligan con moléculas de adhesión. Por ejemplo, el antígeno cutáneo linfoide (CLA), que es reconocido por E-selectina (molécula de adhesión). Los linfocitos que conforman los linfomas T cutáneos son del tipo CD4+, helper. Estimulan la producción de inmunoglobulinas, mediante la secreción de citoquinas (IL-4 y otras), y exhiben receptores a quimioquinas en su membrana.
Clínicamente, los linfomas T cutáneos exhiben un curso dilatado, y su diagnóstico suele eludir los esfuerzos médicos por años. Los pacientes reciben "etiquetas diagnósticas" variadas: prurigo, eritema, rosácea (??), erupción cutánea por fármacos... casi de todo. Esto no es casual: la etapa inicial se caracteriza por un eritema macular, en tronco y áreas generalmente no expuestas al sol. Puede haber prurito. No es común que se indique una biopsia con inmunomarcación en tales casos; muchas veces se indica tratamiento empírico, que puede mejorar temporalmente el eritema.
Mucho tiempo después, la erupción macular se consolida en forma de placas, y mucho después son verdaderos tumores, de aspecto vegetante, y ocasionalmente, de "brillo metálico". Este es el ciclo evolutivo de lo que llamamos "micosis fungoide", (que no es una micosis, sino un linfoma T cutáneo), por el aspecto fungante, vegetante, de los tumores en etapa tardía.
Recordemos que hay una forma con extenso y severo compromiso sistémico, el Síndrome de Sézary, con células circulantes características (también denominado Baccareda-Sézary en nuestro medio).

Los linfomas periféricos a células T representan un amplio espectro de formas clínicas, de las cuales algunas comprometen la piel; la mayoría presenta linfadenopatía importante. Son más agresivos que los linfomas B "indolentes", por lo que suele agrupárselos con los de curso intermedio o agresivo. La respuesta a la quimioterapia estándar también es menos satisfactoria que en los linfomas B.

En el segundo semestre del 2009, la FDA aprobó dos fármacos antitumorales para la terapia sistémica (intravenosa) de linfomas T cutáneos y linfomas T periféricos, respectivamente. Se trata del romidepsin, un inhibidor de histona deacetilasa (para linfomas T cutáneos, segunda línea de terapia sistémica) y del pralatrexate, un antimetabolito antifolato (para linfomas T periféricos en segunda línea de quimioterapia).

Ambos productos presentan un perfil de toxicidad con mielosupresión en las tres progenies (anemia, neutropenia y trombocitopenia), trastornos gastrointestinales y deshidratación. El perfil de toxicidad característico del pralatrexate incluye mucositis y hepatotoxicidad, en tanto que para el romidepsin, las alteraciones ECG y prolongación del intervalo QT son una consideración importante. Ambos fármacos son teratogénicos: categoría D - usar si no hay otra alternativa.

El pralatrexate (del mismo modo que el metotrexato) se administra en inyección intravenosa rápida, semanalmente por 6 semanas , con ciclos de 7 semanas (una de descanso). Se excreta en un buen porcentaje (30-40%) como droga inalterada por la orina. Su depuración se ve enlentecida ante deterioro de la función renal, y como es un ácido orgánico, utiliza el transportador tubular, por lo que la co-administración de antiinflamatorios no-esteroideos, trimetoprima/sulfametoxazol o probenecid prolonga su estadía en el organismo. Se requiere suplementar al paciente con vitamina B12 intramuscular y ácido fólico oral.

El romidepsin se infunde a lo largo de 4 hs por vía intravenosa, por tres semanas consecutivas, con ciclos cada 28 días.

El precio de lista de estos medicamentos en USA puede provocar reacciones agudas: 30.000 dólares (treinta mil) cada mes de tratamiento con pralatrexato.

Saludos,
Pedro Politi

Uso de drogas oncológicas "fuera de indicación" (off label)

2010-01-30T04:32:00.000-08:00

El uso de fármacos (oncológicos o no) por fuera de las indicaciones formalmente aprobadas por una agencia regulatoria es muy frecuente, tanto que hay una expresión acuñada en inglés para describirlo: off label; que traducido significa "por fuera del prospecto". En una entrada previa en este blog, se comentó el rol y la finalidad de los prospectos.

¿Cuán bueno o malo es que haya usos fuera de indicación para los fármacos antineoplásicos?
Son muchas y muy evidentes las consecuencias adversas, cada una con sus particularidades:

1. Sustento por evidencia clínica: Dado que las indicaciones formalmente incorporadas al prospecto suelen ser avaladas por ensayos clínicos aleatorizados, bien diseñados y conducidos, la indicación por fuera de lo aprobado habitualmente conlleva un margen de incertidumbre y un aval científico menor, o muy endeble, o a veces inexistente. El contra-argumento más elevado posible frente a la declaración precedente es que hay varios miles de ensayos clínicos en curso (y tentativamente, más de mil ensayos aleatorizados en curso, registrados en bases de datos oficiales, como www.clinicaltrials.gov), por lo que continuamente se comunican resultados de algún ensayo aleatorizado. De hecho, dos grandes reuniones anuales (una, en los EEUU: Sociedad Americana de Oncología Clínica, y otra en Europa: Sociedad Europea de Oncología Médica) son la mayor fuente de presentación oral de nuevos trabajos aleatorizados, multicéntricos, a lo cual debemos agregar un núcleo de publicaciones médicas de primer nivel, con referato independiente (Lancet y Lancet Oncology, Journal of Clinical Oncology, Blood, New England Journal of Medicine y Annals of Internal Medicine). En resumen: la información se renueva rápidamente, y las agencias regulatorias toman un tiempo hasta ponderar, analizar y aceptar (o no) que "se ha consagrado un nuevo estándar". De hecho, son los laboratorios patrocinadores quienes deben iniciar un trámite ante la agencia regulatoria (FDA, EMEA) para analizar una posible nueva indicación. El contra-argumento podría resumirse en que sería posible que un nuevo tratamiento fuese reconocido (con evidencia adecuada) por la comunidad científica (especialistas, expertos) en base a sus méritos, y aún no hubiese sido incorporado al prospecto por motivos burocráticos.

Otro contra-argumento surge del análisis del desarrollo histórico del proceso de aprobación "por indicaciones": este abordaje es relativamente reciente (décadas) en la historia de la Medicina, por lo que hay numerosos fármacos cuya introducción en la práctica ha precedido esta etapa, cuyas indicaciones lucen obsoletas o groseramente insuficientes a la luz de los conocimientos actuales. Es una ardua tarea para cualquier agencia regulatoria, ir depurando y modernizando los prospectos aprobados. Hay muchas antiguallas. La mera existencia de prospectos cuyo texto es obsoleto socava los principios de rigor científico y de toma de decisiones con base en evidencia. Es urgente acelerar el aggiornamiento de los prospectos antiguos (esta consideración se aplica especialmente al área extra-oncológica).

Un torpe contra-argumento es que en la Argentina, la agencia predecesora de la ANMAT (siempre dentro de la órbita del ministerio de salud) tuvo la triste idea de "aprobar medicamentos y no indicaciones". Un ejemplo (hipotético) de tal lenguaje sería: "Fármaco X. Indicaciones: antineoplásico". Sin ninguna caracterización adicional. Tal lenguaje brinda una verdadera "patente de corso" al médico prescriptor. El área no-oncológica, particularmente, rebosa de estos ejemplos. No puede ser utilizado como excusa.

2. Riesgos ocultos (o no tanto) de toxicidad grave o pérdida de la "ventana de oportunidad" de optar por mejores alternativas ("costo de oportunidad"): Es fundamental que los pacientes puedan acceder a la atención por un equipo especializado y experto, que maneje fluidamente el tipo de neoplasia a tratar, y con capacidad y voluntad de prevenir, detectar y tratar los efectos adversos esperables, más la apertura y lucidez para detectar los no esperables o los efectos tóxicos serios e infrecuentes.
Los esquemas terapéuticos evaluados en un número reducido de pacientes seleccionados pueden no representar (y habitualmente, no representan) ni lejanamente el balance riesgo/ beneficio para un paciente individual. Esto es más evidente si se aplica a un paciente extensamente pre-tratado la decisión de administrar una terapia que ha brindado resultados interesantes en un ensayo de fase II. Generalmente, nuestro paciente individual tiene más co-morbilidades y menos reserva funcional que los pacientes incluidos en el ensayo. O (muy importante) la magnitud e intensidad del tratamiento previo de nuestro paciente es tal que hubiese sido excluido de participar en ese ensayo de fase II. La resultante, entonces, puede ser: toxicidad excesiva, seria (a veces, letal), sin beneficio clínico - lo peor de ambos infiernos.

Respecto del "costo de oportunidad": utilizar una terapia experimental en una situación en que hubiese disponible un tratamiento con posibilidad de brindar curación sería una falta profesional grave (salvo extenuantes circunstancias: incapacidad médica de recibir la terapia estándar, contraindicación evidente, o cuidadosa ponderación de riesgo inaceptable en virtud de circunstancias únicas del paciente). Sería "una letal distracción".
Este tipo de problema tiene solución: consultar con un un equipo médico experto, independiente de las presiones de los laboratorios y de los terceros pagadores, debería ser el punto de partida para identificar la mejor alternativa para cada paciente en cada situación, con un planteo "de ajedrez" que contemplara las posibles futuras acciones y que preservara el mayor espectro de opciones terapéuticas a futuro. Nótese que estas consideraciones se aplican no sólo a la terapia fuera de indicación, sino a la estándar. La vida es oportunidad, y no podemos ni debemos desperdiciarla.

Un ejemplo, por la negativa: el uso de radioterapia en extensos sectores del cuerpo, o la selección de drogas que causan profunda caída de la reserva medular son decisiones que, si se tomaran sin adecuada ponderación, podrían comprometer la futura capacidad de un paciente de recibir terapia apropiada.

3. Consideraciones de costo: A menudo, son los fármacos más novedosos y costosos los que motorizan la polémica respecto del uso de fármacos fuera de indicación. Si un nuevo fármaco costara 30.000 dólares por mes de tratamiento, cualquier "tercer pagador" (obra social, prepaga, Estado) pondría el grito en el cielo, y es comprensible por qué.
Pero si alguien indicara un producto barato (ej, tamoxifeno) o una quimioterapia tóxica, dura... pero de bajo costo directo (bajo costo farmacéutico)... a menudo, a casi nadie le importa.
Este posicionamiento "desde el sistema", "desde la caja" o "desde el tercer pagador" desnuda una situación pérfida pero real: es muy raro que un auditor de una obra social o prepaga sea reprendido por haber autorizado un medicamento "barato" a un paciente oncológico, no importa si su indicación fuera racional o no, injustificada o no, inaceptablemente tóxica o no.
Como vemos, la posibilidad de controlar una prescripción de un producto de alto costo es actualmente facilitada por el lenguaje relativamente riguroso de las indicaciones aprobadas. En contraste, fármacos que han sido aprobados hace varias décadas exhiben prospectos que causan alarma entre los expertos, por su vaguedad, sus imprecisiones, y los riesgos involucrados.

Para cambiar el ángulo de análisis, consideremos que hasta aquí la reflexión dio por sentado que las indicaciones aprobadas (al menos, las de las últimas dos décadas) fuesen mayormente adecuadas, sólidas y basadas en evidencia. No es así en todos los casos: pasando revista a los ensayos clínicos considerados por la FDA y a los resultados con los que determinó aprobación de algunos productos, hay margen para una intensa crítica. Ha habido casos de productos de alto costo, aprobados sin evidencia de mejora de la supervivencia (se dio cuenta de ello en este blog), o con "mejora" de la misma en ¡dos semanas!. Claro, todo "estadísticamente significativo". Ha habido fármacos aprobados recientemente sólo en base a tasa de respuestas objetivas, sin beneficio conocido en tiempo a la progresión siquiera.

Una parte del poco aprecio por las indicaciones aprobadas procede del poco aprecio que algunas agencias regulatorias han tenido por los procedimientos de evaluación más robustos y rigurosos.

Sin embargo, no es cuestión de alegar que porque la FDA, la EMEA o la ANMAT hayan tomado decisiones criticables o "de evidencia tenue", pueda un profesional hacer y deshacer a su capricho.

Cuándo podría ser razonable una indicación off label (fuera de lo aprobado regulatoriamente), en Oncología Clínica del adulto?
a. Cuando el prospecto (incluidas las indicaciones) está completamente desactualizado, obsoleto.
b. Cuando hay uno o más ensayos de fase III que avalan eficacia y seguridad aceptable de un tratamiento, el paciente se inscribe en características clínicas similares a las de los pacientes enrolados en esos ensayos, y sólo falta la decisión regulatoria. Notemos que como este criterio pudiera "abrir la puerta" a excesos, deberá ser adecuadamente fundamentado desde la historia clínica y análisis de otras opciones. El médico comprometido sabrá argumentar por su paciente.
c. Cuando un paciente hubiera agotado las opciones "académicamente recomendadas", pero mantuviera un estado clínico muy bueno, y la evaluación clínica y de laboratorio mostrase que estuviera en condiciones de recibir tratamiento adicional. Nuevamente, una situación con potencial de uso discrecional por parte de inescrupulosos. En general, hay patología neoplásica (cáncer de ovario) en que este escenario se presenta con cierta frecuencia. Reflexionemos: para algunas patologías, la consagración de esquemas de segunda y tercera línea es un evento reciente. Es obligación del equipo médico tratante, el ponderar el balance riesgo /beneficio para el paciente individual, examinar con franqueza las posibilidades y brindar una estimación basada en la experiencia y la literatura disponible. Los pacientes deberán comprender que en la mayoría de los casos, existe un comportamiento de "rendimiento decreciente" con cada nuevo tratamiento instituido (hay excepciones).

Como señalara la película "El séptimo sello": continuamos con el ajedrez en la playa. No me digan que no vieron esa película. De Bergmann; imperdible.

Saludos cordiales,
Dr. Pedro Politi

Interacciones entre tamoxifeno y antidepresivos SSRI

2009-12-30T15:17:00.000-08:00

Hasta el momento, tenemos:
1. un mecanismo propuesto y estudiado: tanto el tamoxifeno (TAM) como varios SSRI (especialmente fluoxetina, paroxetina y sertralina) utilizan el sistema enzimático CYP 2D6, necesario para la formación de metabolitos más activos que el tamoxifeno (uno de ellos, denominado endoxifeno; otros: demetil-TAM e hidroxi-TAM). Los SSRI nombrados son fuertes inhibidores de 2D6. (Stearns et al. JNCI 2003 Dec 3;95(23):1758-64).
2. un ensayo mecanístico que muestra que - al contrario de lo que se propala - la venlafaxina tiene una interacción minúscula con TAM, probablemente irrelevante en la clínica (bien! se puede combatir las tuforadas!) (Yin et al. JNCI 2005 Jan 5;97(1):30-9).
3. el estudio presentado en ASCO 2009 es un trabajo observacional, sobre 1300 mujeres que iniciaron consumo de TAM (aparentemente, en forma adyuvante) y estaban registradas en una base de datos de consumo farmacéutico. Este trabajo observó una tasa inferior de eficacia terapéutica (riesgo de recaída del cáncer mamario) si se consume simultáneamente TAM + SSRI por muchos meses, respecto de TAM solo. (Aubert RE. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr CRA508) ). Sin duda, el trabajo no pudo controlar y evitar numerosos sesgos posibles. No prueba causalidad, sino que sólo señala una posible asociación, y requiere un estudio más directo.
Nótese que no todos los estudios de observación notaron esta interacción (por ej, por la negativa: Galicchio et al. Cancer Letters 2004 Jul 28;211(1):57-67 y Ahern et al. JNCI Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 Sep;18(9):2562-4).

Qué otros factores (no considerados en los estudios precitados) podrían jugar un rol relevante? Para comenzar, los polimorfismos genéticos de CYP 2D6 podrían determinar diferente respuesta a TAM (Schroth et al. JAMA 2009 Oct 7;302(13):1429-36). Hace falta un estudio a fondo, incluyendo ambos elementos (interacciones y polimorfismos).

Moralejas:
a. no empastillar ni empastillarse con SSRI - ni con nada innecesario
b. tomarlo con calma: al menos citalopram y venlafaxina, no interactúan en forma relevante con TAM.

Futilidad terapéutica: una mirada crítica

2009-12-26T06:27:00.000-08:00

Los médicos intentamos decidir, a priori, si una terapéutica tiene razonable probabilidad de beneficiar a nuestro paciente, brindando un balance favorable al ponderar riesgos versus beneficios. Si la expectativa de beneficio es mínima o nula, y especialmente si requiere enfrentar sufrimientos o riesgos fuera de proporción con el resultado esperable, rechazamos tal opción terapéutica, declarándola fútil.

El Diccionario de la Real Academia Española define fútil como "de poco aprecio o importancia".

Un reciente artículo de acceso gratuito, publicado en British Medical Journal (BMJ) analiza el significado de "futilidad" en la terapia médica, con una mirada crítica:

http://www.bmj.com/cgi/content/full/338/jun05_1/b2222?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=&fulltext=CPR&searchid=1&FIRSTINDEX=0&sortspec=date&resourcetype=HWCIT

El autor comienza recordándonos el origen latino de la palabra fútil: futilis, que pierde líquido, que deja escapar el agua (refiriéndose a un recipiente). Se trata de un recipiente que no cumple con su función específica. La reflexión del autor nos recuerda el fuerte componente subjetivo de la expresión, la "pendiente resbalosa" por la que caminamos al utilizar este término, y sobre todo, que la futilidad depende mucho del objetivo fijado. Señala también tres tipos de futilidad:

la que denomina "fisiológica", cuando la intervención no puede lograr el objetivo. Más realista es la futilidad que el autor llama "cuantitativa", en la cual se considera altamente improbable que la intervención propuesta logre el objetivo (terapéutico), y finalmente la que apunta como "cualitativa", según la cual la intervención - si fuera exitosa - llevaría a tan desagradable desenlace que se considera mejor no intentarla.

Hemos escuchado estas expresiones, bajo diferentes circunstancias y escenarios. Remito a los lectores a comentarios sobre las leyes de "muerte digna" de las provincias de Río Negro y Neuquén.

Deberíamos preguntarnos: ¿qué tan precisos somos al estimar la futilidad de diversas intervenciones? ¿Somos conscientes de las subjetividades involucradas?

Saludos cordiales,

Dr. Pedro Politi

PD: agradezco a la Dra. María Viniegra por haberme recomendado la lectura del número de BMJ en que hallé este artículo. Los beneficios de la "lectura lateral".

Mantenimiento con erlotinib en cáncer de pulmón?

2009-12-17T03:24:00.000-08:00

El Comité Asesor sobre Drogas Oncológicas convocado por la FDA resolvió ayer rechazar la solicitud de aprobación de una nueva indicación de erlotinib, presentada por Genentech/Roche/OSI. Tal solicitud (acompañada de los resultados de un ensayo clínico aleatorizado comentado previamente en este blog) buscaba incorporar una nueva indicación para el erlotinib, en la terapia de mantenimiento del cáncer de pulmón a células no-pequeñas (en enfermedad avanzada o metastásica), luego de respuesta objetiva o enfermedad estable post-quimioterapia de primera línea.

Los considerandos del Comité, que votó 12-1 para rechazar la nueva indicación solicitada, se basaron en que el incremento en supervivencia con este abordaje era "modesto" (un mes) y en que no había pruebas que avalaran superioridad de este uso de mantenimiento respecto de la pauta actualmente aprobada por la FDA, es decir, luego de progresión post-quimioterapia.

En otras palabras, se mantiene el rol de erlotinib como una opción aprobada para segunda linea en cáncer pulmonar avanzado, ante la progresión de enfermedad.

La FDA no está obligada a seguir la recomendación del Comité, pero habitualmente lo hace.

Cordiales saludos,
Dr. Pedro Politi

En la Argentina, el tabaco sigue matando

2009-12-13T04:08:00.000-08:00

A pesar de avances parciales tales como la prohibición de fumar en espacios públicos y semipúblicos cerrados - implementados por algunas ciudades - el tabaco sigue matando en la Argentina.

Y según estadísticas recientes, se venden más atados (un 13% entre 2005 y 2008, según Clarín), ya que su precio se halla "retrasado" y hay controles gubernamentales que dificultan o impiden aumentar los precios (según las tabacaleras):
http://www.clarin.com/diario/2009/12/13/sociedad/s-02060848.htm

Esta situación no es nueva, lamentablemente. El estudio epidemiológico CARMELA, sobre 11.500 individuos de ambos sexos, entre 25 y 64 años de edad, en siete ciudades latinoamericanas, mostró que las ciudades de Buenos Aires, Argentina y Santiago, Chile, ostentan el triste privilegio de liderar en cuanto a tasa de tabaquismo en mujeres (Schargrodsky H et al. Amer J Med 2008; 121: 58). Este "liderazgo" ubica a ambas ciudades entre las de más alta tasa mundial de tabaquismo en mujeres.

Entretanto, el ministerio de...¿salud? publicó normativas y planes para cesación de tabaquismo, pero... ¡que deberán ser afrontados por el bolsillo de los individuos! (para jolgorio de las empresas tabacaleras). Un claro ejemplo de cómo "ser funcional al sistema". ¿No le parece, ministro? (y la anterior, y el anterior...).

Atentamente,
Dr. Pedro Politi

Prevención primaria en la consulta diaria

2009-12-02T02:36:00.000-08:00

¿Qué sería mejor: poner en marcha un Consultorio de Screening de cáncer colorrectal, o bien sumar fuerzas con otros servicios y áreas para integrar las medidas de prevención de diverso tipo? Esta pregunta surgió en unas recientes Jornadas hospitalarias.

Permítanme exponer el caso a favor de tender puentes, establecer alianzas estratégicas con otras especialidades y áreas de la Salud, de modo de alcanzar más poder de "lobby" y obtener los recursos - y el acceso a la decisión - necesarios para difundir los conceptos fundamentales de Prevención Primaria.

Si reconocemos que muchas enfermedades (incluidas las neoplásicas) comparten factores de riesgo identificables en la anamnesis y examen físico (obesidad, sedentarismo, dieta rica en grasas saturadas, tabaco, alcohol, e historia familiar de cáncer, por nombrar algunas de las más evidentes), comprenderemos que hay "ramilletes" (clusters) de patologías que se asocian con similares factores de riesgo. Así, con una sola (o con una serie) de medidas de estilo de vida, podríamos reducir el riesgo de diabetes tipo 2, osteoporosis, cáncer colorrectal y de endometrio, y enfermedad cardiovascular y cerebrovascular. Esa medida abarcativa de prevención primaria es la actividad física regular.

Del mismo modo, con medidas para alentar la cesación del tabaco, colectaríamos beneficios (en años) en términos de riesgo cardiovascular, cerebrovascular, EPOC y cáncer de cabeza y cuello, pulmón, riñón, páncreas y vejiga.

Es importante ampliar la mirada y formar ya esas alianzas; buscar acceso a sitios y actividades de alta visibilidad (deportes, eventos) para enviar el mensaje. Por ejempo: "la actividad física habitual reduce el riesgo de cáncer colorrectal y de endometrio, así como el riesgo de enfermedades circulatorias y diabetes". Con una sola iniciativa, apoyada por grupos profesionales que se dedican a patologías diversas (pero interrelacionadas) podríamos poner a la vista de la sociedad, medidas costo-efectivas, accesibles, para mejorar la calidad de vida y hacer prevención primaria.

Otro punto, más referido al título: necesitamos componer recomendaciones sobre "qué hacer, qué recomendar" en términos de estilo de vida, prevención primaria y también en lo referente a screening. Muchos colegas están confundidos, o bien conocen lo que habría que hacer ante un familiar de primer grado de un paciente con cáncer colorrectal: recomendarle pautas de screening según su nivel de riesgo y según normas validadas por evidencia. Pero... "no hay tiempo". Basta con eso: redactemos volantes para el paciente, y un librito de bolsillo para el médico: según edad, qué debo pedir al paciente asintomático que consulta "por otra cosa" o que es familiar directo de un paciente con diagnóstico de cáncer.

De este modo, seguiremos el ejemplo de la Pediatría, que tiene bien en claro que cada contacto con el paciente y su familia es una "oportunidad" para avanzar en Promoción y Prevención Primaria, y que no debe ser desperdiciada.

Qué les parece?

Saludos cordiales,
Pedro Politi

Nuevas recomendaciones sobre mamografía de screening

2009-11-29T08:15:00.001-08:00

La "Task Force" (US Preventive Services Task Force), un grupo independiente de expertos de los EEUU, publicó el 17 de noviembre sus recomendaciones sobre el tema, como resultado de un exhaustivo análisis de la literatura médica.
Justamente la semana previa tuvo lugar un debate sobre este tema, en el Congreso de SAMIG, una Sociedad de Medicina Interna independiente de Big (and small) Pharma.

El tema viene arrastrándose desde los años 80: recuerdo que en 1989, el director del NCI de los EEUU tuvo que ceder a la presión del Congreso USA para recomendar bajar la edad de inicio del screening a los 40 (hasta entonces, la recomendación oficial era a partir de los 50).

El resumen es así: debemos ir con la verdad. La mamografía a los 40 años de edad tiene mucho menos rendimiento diagnóstico: la prevalencia del cáncer mamario es menor, la mama es mucho más densa, y ... "andá a buscar las microcalcificaciones, en medio de una tormenta blanca de parénquima mamario" (Politi dixit). Entonces, hay más dudas, más estudios extra, más biopsias, más sufrimiento, más confusión. En contraste, a medida que se envejece, el tejido mamario muestra mayor predominio de grasa respecto del parénquima, y provee un fondo radiolúcido sobre el que es más fácil detectar lesiones.

La verdad, o la mejor aproximación que podemos tener a la fecha, a la luz de la evidencia disponible hoy: la herramienta es bastante limitada. El NNS (number needed to screen) es de 1700 mujeres por 14 años, para salvar una vida - si comenzamos a los 40 años. Más o menos, como dar estatinas a un varón en prevención primaria. La sociedad está pagando esos bajos rendimientos, pero debe saber que son bajos. Así, con 14 años, la ventaja de las "chicas de 40" se "colecta" a partir de los 50 (estadísticamente hablando).

La Task Force solamente re-revisó la evidencia disponible: ensayos de calidad diversa que van variando sus resultados, lógicamente, con el seguimiento, con el devenir del tiempo. Sus recomendaciones sacudieron al establishment: en mujeres de riesgo estándar (es crítico identificar en qué grupo de riesgo se halla la mujer, en base a la anamnesis, y potencialmente, con ayuda de algoritmos - validados para la población estadounidense, no para la nuestra), iniciar con mamografía a los 50, repitiéndola cada 1-2 años (otro motivo de escándalo). Pero todo se basa en el riguroso análisis de la evidencia publicada.

Naturalmente, en pacientes de riesgo elevado (sea por historia familiar, por presencia de hiperplasia atípica o carcinoma in situ en una biopsia previa, o por menarca precoz o menopausia tardía, o por radioterapia torácica por enfermedad de Hodgkin, o por mutación genética sospechada o conocida, entre otros factores), se pondrán en marcha medidas adecuadas, individualmente seleccionadas, de consenso con la paciente, en conocimiento de los riesgos, inquietudes y beneficios acarreados por el screening (rastreo sistemático).

¿Qué explicar a las pacientes de 40-49 años, preocupadas por el riesgo de contraer cáncer mamario? Ni más ni menos que "la verdad": compleja, esquiva, con áreas borrosas. Que la mamografía es menos útil como herramienta diagnóstica en mujeres con mamas densas, y eso representa más falsas alarmas, re-tests, y biopsias. Que hay medidas de estilo de vida que podrían reducir el riesgo (hay datos en prevención secundaria, que sugieren que una combinación de ejercicio aeróbico por 5-6 días semanales, más dieta con alta fibra, vegetales frescos y verduras, e hipograsa, reduce la tasa de recaída del cáncer mamario en 50%). Si esto fuese una píldora, sería... "el avance más importante en 50 años". Pero no tiene prensa, ni incentivos, ni atractivo de marketing.
En casos bien definidos, es posible ofrecer un fármaco (raloxifeno o tamoxifeno) para reducir a la mitad el riesgo de cáncer mamario - en mujeres de riesgo elevado. Pero no hay datos sobre el balance riesgo-beneficio luego de 5 años de uso, y hay que balancear los riesgos (tromboembólicos en el rango de 1-2% anual, y carcinogénesis endometrial en el rango de 2 por mil anual) frente a una reducción de 50% en cáncer de mama. No es para abordar ligeramente, sino en una consulta profesional. (Nota: esto NO ES una recomendación. Si Ud que lee es una paciente, consulte a su médico).

"Sólo la verdad nos hará libres". La mamografía es una herramienta imperfecta. Es lo que hay. La ecografía es aún peor - en líneas generales - porque sólo permite discriminar entre lesiones quísticas y sólidas.
Hay disponible RMN de la mama ("es otro precio"), pero sólo resulta complementaria (mala para microcalcificaciones, buena para tejido blando, muy sensible, poco específica). Un problema más: si sólo la RMN visualiza la lesión (y no la mamografía), entonces habrá que biopsiar en un resonador, con instrumental especial y con personal especialmente entrenado.

La American Cancer Society ha recomendado recientemente añadir la RMN mamaria a las estrategias de screening en mujeres de riesgo elevado o con alta densidad mamaria. Esta recomendación NO ha sido compartida ni por la "Task Force" ni por el grupo canadiense de medicina preventiva. Siempre puede uno plantearse: ¿el problema es con la evidencia disponible o con su interpretación?

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi

Muerte digna, vida digna

2009-11-29T07:31:00.001-08:00

Por qué tenemos leyes de "muerte digna" y no las tenemos para garantizar una vida digna?

Por qué se ha legislado sobre el derecho para rehusar tratamientos (o interrumpirlos), mientras que no se ha legislado simultáneamente para garantizar la accesibilidad a los tratamientos médicamente necesarios, y a las condiciones de vida que promueven la Salud?

Por qué se anuncian iniciativas para acordar "descuentos" de 30% en medicamentos que tienen entre 2.000 y 20.000% de margen de ganancia - algunos de los cuales bien podrían integrar la categoría de "drogas puaj"?

Modelo sanitario o modelo de mercado?

"La Salud es una decisión política" dijo el Dr. Ramón Carrillo.

Saludos,
Pedro Politi

Leyes de "muerte digna" en la Argentina

2009-11-10T02:58:00.000-08:00

Leyes sobre "muerte digna" en Río Negro y Neuquén: una mirada médica.

Recientemente se reglamentó esta ley en Río Negro (fue sancionada en el 2007), en tanto que la ley neuquina es de fines del 2008. Varios expertos han opinado sobre el tema, incluyendo posiciones importantes de los Dres. Francisco Maglio y Carlos Gherardi, disponibles por búsqueda en Google*

La ley de Río Negro señala que "toda persona que padezca una enfermedad irreversible en estado terminal tiene derecho a manifestar su rechazo a los procedimientos quirúrgicos, de hidratación y alimentación y de reanimación artificial cuando éstos sean desproporcionados a las perspectivas de mejoría
y produzcan dolor y sufrimiento".

La ley neuquina expresa "Considerando que al respeto por la vida corresponde el respeto por la muerte, los pacientes tienen derecho a decidir
en forma previa, libre y fehaciente, la voluntad de no prolongar artificialmente su vida a través de medios extraordinarios o desproporcionados, y a que se reduzcan progresivamente y/o irremediablente su nivel de conciencia"

En la Provincia de Bs As, existe un tipo de declaración ante escribano, por la que el paciente deja asentado qué opciones terapéuticas o medidas rechaza, a futuro. En primera mirada, se aproxima a lo que en EEUU se llama "living will" (voluntad en vida, o directivas anticipadas).

Qué pensamos? Qué nos dice nuestra mirada médica? Es siempre claro qué es un paciente terminal, qué es irreversible, qué es desproporcionado, y cuáles son las perspectivas de mejoría?
Lo que se legisla es un "nuevo derecho" o emana de una visión de la persona humana? Hasta ahora, ¿acaso un paciente no podía negarse a un tratamiento? Acaso no tenía derecho de dejar plasmadas sus directivas, prioridades, y decisiones?
Y qué tal es nuestra capacidad médica de pronosticar con más o menos una sombra de precisión o acercamiento? Hablemos los jóvenes y los mayores ya curtidos.

Cuántas incertidumbres!
En el fondo, ¿quién decide?. Y quien decide, lo hace en base a qué evaluación de situación? Cuán precisa y confiable es esa evaluación, proyectada a futuro?

Por qué tenemos legislación para facilitar que se rehúsen tratamientos, mucho antes de tener garantizada la accesibilidad a los tratamientos para aquellos que los necesitan - "terminales" o no? No es curioso?

Por otra parte, hay elementos altamente positivos en las tres iniciativas mencionadas: se clarifica un cauce formal para que el paciente asiente sus preferencias y directivas anticipadas por escrito (Pcia de Bs As), se reconoce que "la Medicina no puede solucionarlo todo", que nos enfrentamos con un Límite, que hay que ponderar riesgos, sufrimientos y beneficios (y costos, agregarán los lectores). Sumemos los "costos humanos" que se pagan en el cuerpo y en la subjetividad. La ley neuquina incursiona sobre métodos y técnicas que podrían avanzar excesivamente sobre el paciente y su autonomía (sedación terminal, deprivación de fluidos).

Dónde está la posición del compromiso profesional? A priori, es difícil delinear un "talle que sirva para todos", pero algunos horizontes son menos brumosos: las acciones que promueven primariamente el debilitamiento del paciente y que acortan la vida requieren un pensamiento y un objetivo: si éste último es acabar con la vida del paciente, parece que cruzamos una delgada línea roja. Los médicos sabemos que ninguna medida terapéutica es inocua, que todo tiene riesgos y efectos adversos: es el balance riesgo/beneficio lo que determina nuestro accionar en pro del paciente. Un paciente en sufrimiento físico o psíquico requiere alivio inmediato, con los medios disponibles en el mejor "estado del arte" médico. Esas medidas son conocidas por los médicos capacitados, y evitan muchos de los escenarios de horror que guarda el imaginario popular (dolor no controlado, disnea severa, y otros). Ninguno de esos medios estará exento de riesgos, y es por eso mismo que deben ser administrados y regulados por un médico capacitado y experto.

Privar de fluidos a un paciente es una decisión pesada. La deshidratación de hecho causa sufrimiento: sequedad de mucosas, dolor, confusión, potencialmente delirio.
La "sedación terminal" no garantiza per se el confort del paciente: según cómo se realice, puede simplemente "tapar la boca" del sufriente. La procesión va por dentro. En tal escenario, habremos negado a nuestro paciente varios componentes básicos de su dignidad, y habremos renunciado a nuestro compromiso profesional de proveer alivio, acompañar y ... cuando fuera realmente posible, curar.

Necesitamos, en las palabras de la Dra Kathleen Foley, experta en dolor y cuidados paliativos, "tratamiento competente del paciente muriente, en vez de suicidio asistido" - o de eutanasia (Foley K. N Engl J Med 1997; 336: 54). Hay un serio problema: estar junto a estos pacientes "salpica": los temas de transferencia, el recuerdo de la certeza de nuestra propia finitud, la tensión que se genera, todo hace que uno sienta la pulsión de "desenchufar todo y terminar de una vez". Pero hay alguien a quien prometimos darle lo mejor, y estamos ahí para honrar esa promesa, con nuestro arte y ciencia.

La mirada en el espejo nos devuelve un rostro, una actitud y una situación: que no nos encuentre "lejos de casa".

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi

Saludos,
Pedro

* Nota: Ofrezco enviar copia del análisis del Dr. Gherardi, a pedido, y por e-mail.
El editorial de la Dra Foley también está a disposición, a pedido.

Tumores epiteliales tímicos - espectro clínico

2009-11-07T06:12:00.000-08:00

Los oncólogos debemos alcanzar adecuado nivel de competencia clínica también en el manejo de neoplasias infrecuentes.
El compromiso tumoral mediastínico se observa más frecuentemente por lesiones secundarias (de primitivos en pulmón, páncreas, gastroesofágicos o testiculares, y por linfomas o leucemias) que por tumores primarios.

Mientras que los timomas se ubican en el mediastino anterior, junto con linfomas, tumores germinales y metástasis de carcinomas, el mediastino medio suele exhibir quistes entéricos, bronquiales y pericárdicos, y linfomas, sarcomas y carcinomas. El mediastino posterior aloja tumores neurogénicos y cáncer esofágico, seguido de lejos por quistes entéricos y neoplasias endócrinas.

La edad de presentación de los timomas incluye un amplio rango, con mayor frecuencia entre la tercera y quinta décadas de la vida. En ocasiones, una radiografía de tórax "de control" descubre el ensanchamiento mediastínico y pone en marcha la secuencia diagnóstica, en un paciente asintomático.

Los tumores tímicos epiteliales (timoma benigno, timoma maligno epitelioide, carcinoma tímico, y un grupo heterogéneo de formas malignas infrecuentes: mucoepidermoide, indiferenciado, queratinizante, a células claras, basaloide, linfoepitelioma y sarcomatoide) han sido ordenados en una clasificación de la OMS, en que los tipos A y AB son benignos histológicamente, y los B y C son malignos.
Casi todos los timomas ocurren o se inician en el mediastino anterior, y se prefiere la expresión "invasor" o "no invasor" a los términos "benigno" y "maligno". El compromiso secundario más común es en pleura, pulmón y pericardio, más la invasión de estructuras vecinas. Las localizaciones secundarias extratorácicas son raras. Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan componente quístico en las lesiones; algunas, con calcificación.

La asociación con síndromes sistémicos (paraneoplásicos) es frecuente: miastenia gravis, polimiositis, colitis ulcerosa, síndrome de Sjögren, miocarditis, y una variedad de disfunciones endócrinas (t¡roidea, paratiroidea, adrenal, hipofisaria). Los cuadros hematológicos paraneoplásicos más frecuentes son la aplasia eritrocitaria, pancitopenia, y megacariocitopenia, así como hipogamma-globulinemia y anemia perniciosa.

La clásica estadificación según Masaoka sigue utilizándose: estadío I: completamente encapsulado, sin invasión capsular microscópica. Estadío II invasión macroscópica de la cápsula, grasa adyacente o pleura mediastínica; III: invasión macroscópica de pericardio, grandes vasos, pulmón; IVa: diseminación pleural, y IVb: metástasis linfáticas o hematógenas.

La base de la terapéutica es la resección oncológica, completa. Esto no es posible en un porcentaje importante de pacientes. El rol de la resección subtotal es controvertido. La radioterapia (dosis totales de 60 Gy en 6 semanas) brinda control clínico temporario en la enfermedad extendida.

La enfermedad es quimio-sensible (tasas de respuesta publicadas entre 20 y 45%) y se han estudiado diversos esquemas, mayormente en series de menos de 80 pacientes, en ensayos no controlados. Cisplatino, doxorrubicina, ciclofosfamida (PAC), doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida (VAC), con o sin agregado de cisplatino, cisplatino/ etopósido, carboplatino / etopósido son los más utilizados. Los corticoides agregan beneficio sintomático, especialmente en pacientes con miastenia.

Especialmente en las formas clínicas "encapsuladas", en estadíos precoces, completamente resecadas, con perfil histológico favorable, es alcanzable la supervivencia a largo plazo con buena calidad de vida.

En otras palabras, debemos estar atentos para emplear las medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas, funcionando en equipo con otros especialistas.

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi

Cuidado profesional, competente, de pacientes murientes, en vez de suicidio asistido

2009-10-31T07:00:00.000-07:00

Es difícil la búsqueda de un camino racional de discurso al abordar este delicado tema, con un debate tan polarizado y recalentado. No es para menos: las necesidades de los pacientes murientes y de sus familias, los temas candentes, de la libertad individual, calidad, dignidad y espiritualidad de la vida, y el apasionamiento que todo esto genera, elevan el voltaje de la discusión.

Si comenzamos por el paciente, pocas son las situaciones vitales en que éste se encuentre más vulnerable. Cómo cumplir con el alto llamado médico, formulado impecablemente por la Dra Kathleen Foley, en un editorial en N Engl J Med:
http://content.nejm.org/cgi/content/full/336/1/53 , en el sentido de proveer "la mejor calidad posible de vida mientras se muere"?

Si nos referimos al "mundo real" en que los médicos nos ocupamos de los pacientes murientes, las decisiones de retirar (o no iniciar) algunos tratamientos considerados innecesarios, futiles, contraproducentes o inapropiadamente agresivos para la situación clínica son responsabilidad médica (asumida en consonancia con los deseos del paciente), con la intención de no agredir ni maltratar sin sentido. Claro que estas decisiones deben ser ponderadas con tanta compasión como sabiduría y competencia clínica. Simultáneamente, se buscará controlar el dolor y, en general, el sufrimiento físico (por ejemplo, ansiedad, disnea, prurito, etc) con los medios que el estado del arte médico ofrece, y con una meticulosa y profesional atención al detalle.

Con este doble abordaje (no hacer lo que no conviene, y sí hacer, intensamente, lo que es necesario), el médico sigue el axioma del poeta Mario Benedetti ("apartando lo inútil, y usando lo que sirve), y al mismo tiempo, "la intención del médico es brindar cuidado (profesional), no muerte" (K. Foley, publicación citada en el link previo, NEJM 1997; 336: 54; palabra entre paréntesis y en negrita es un agregado personal).

No interesa lo que decida una corte judicial; lo que los médicos competentes en cuidado de pacientes murientes practican es paliación, alivio del sufrimiento, apoyo, control sintomático, medidas de confort, cuidados paliativos (como lo llamen, aunque hay nombres mejores que otros), pero eso no es suicidio asistido, ni eutanasia.

El paciente muriente se halla rodeado de un "entorno tóxico": el ambiente está enrarecido, pesado. Las demandas parecen infinitas. Es mucho para uno solo. Por otra parte, la voluntad de comprometerse en la atención de estos pacientes - y de persistir a su lado - depende de numerosos factores, entre los que se cuentan los valores personales, los sesgos de especialización, el entorno de práctica clínica, temas de transferencia, perspectiva sobre el uso de recursos, y presiones de todo tipo. Los conflictos de intereses pueden ser abrumadores si la institución o la cobertura resultan empleadores de los profesionales que deben tomar decisiones, y si en tal capacidad ejercieran presiones. Dos monstruos acechan, como Escila y Caribdis amenazaban la barca de Ulises y sus compañeros: la sobre-prestación (hacer de más, para facturar más) y la sub-prestación (hacer de menos, porque "ya está todo pago"). No solo la muerte exhala su aliento helado, como vemos. La sociedad, los terceros pagadores, los familiares, los amigos, los colegas, todos quieren orientar las decisiones. Es un momento de verdad.

Más allá de posiciones personales, y casi con cualquier marco filosófico, apurarse a hablar de suicidio asistido o de eutanasia sin haber brindado el máximo de lo disponible en el estado del arte médico es una falta ética grave.

Aliviar el sufrimiento, sostener gentilmente en los momentos finales, resistir el impulso a decidir por la vida de otros - a la par que se brinda el mayor confort y alivio médicamente posible, con respeto a las convicciones, visión de mundo y espiritualidad del paciente, éste es nuestro desafío.

Como siempre, será muy enriquecedor abrir esto al debate.

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi

Oncología y la Matrix

2009-10-30T11:06:00.000-07:00

Del mismo modo que en la película, una es la realidad percibida y otra la oculta. La revolución biotecnológica nos acerca una promesa y un desafío: reescribir las reglas de la Oncología (en realidad, de la Medicina toda), re-delimitar enfermedades en base a su identificación genético-molecular, y establecer, del mismo modo que en una red social de Internet, delicados y complejos entramados de asociaciones de enfermedades, también en base a su perfil genético-molecular. En otras palabras, se (re)construye el mapa de vinculaciones entre enfermedades.

Varias consecuencias interesantes surgen de este cambio de paradigma: ya no será cierto que "what you see is what you get", o en otras palabras, que cuadros clínicos similares y patrones histológicos similares podrán tener orígenes muy diferentes - y tratamientos muy disímiles. En el campo de los sarcomas, linfomas y leucemias, esto ocurre desde hace rato. Hoy nos preguntamos, molecularmente, "cuántos cánceres de mama hay". Da comienzo una era.

En segundo lugar, la renovación conceptual forzará a muchos profesionales a ponerse al día, y hará más difícil continuar funcionando en la práctica como si nada hubiese cambiado. Al menos un par de generaciones de oncólogos se enfrentarán a la necesidad de profundo compromiso en su educación médica continua - o a la virtual extinción como especialistas a ser consultados. Cambio de aire.

"Corren buenos tiempos para equilibristas", cantaba Joan Manuel Serrat. Lo viejo y conocido estará cambiando muy rápidamente, y dará una oportunidad ventajosa a los jóvenes especialistas y a los jóvenes médicos en formación: se está reescribiendo la Medicina, y permanecerá lo más valioso, lo que supere la prueba del tiempo.

"Corren tiempos fabulosos"... continuaba Serrat. En este cambio de progresiva intelectualización, no deberemos olvidar los aspectos subjetivos. El Sujeto que espera, el paciente. Y en una dimensión amplia, persistirá o aumentará el desafío de llevar los beneficios del progreso (del progreso real, por favor!; del progreso bien entendido y no del pseudo-progreso de los tratamientos "me-too" o de "beneficio clínico aún no establecido". Las agencias regulatorias tienen gran responsabilidad en asegurar una varilla de calidad en el beneficio clínico y en el balance entre eficacia y toxicidad. Por otra parte, la estampida de precios no puede ser sostenida por ningún país del planeta. Algo (alguien) tendrá que ceder.

De otro modo, correrán buenos tiempos "para los de siempre, para los mismos de siempre". Y no queremos eso. Crisis, cambio, oportunidad. Tiempos fabulosos.

Cordialmente,
Pedro Politi

Aprobaciones recientes de la FDA

2009-10-20T18:06:00.000-07:00

La FDA decidió aprobar recientemente:

- un antimetabolito, denominado genéricamente: pralatrexato (un antifolato; Folotyn, nombre comercial) para la terapia de linfomas periféricos a células T, en segunda línea.

- un compuesto biológico recombinante, denominado rasburicasa, para reducir el riesgo de insuficiencia renal aguda en neoplasias altamente respondedoras a quimioterapia (mayormente, neoplasias hematológicas). El producto es costoso, pero la insuficiencia renal aguda y la hemodiálisis de emergencia son aún más costosas... y no salvan a todos, en leucemias agudas y linfomas no-Hogkin de alto grado.

Vivimos - lamentablemente - en un mundo dominado por expectativas de lucro. Mientras "el modelo" no cambie, vamos a tener incrementos mínimos en eficacia, a expensas de "verdaderas fortunas" en incremento de costos.

Una calesita loca...

Todo muy bueno e interesante, pero...alguien va a tener que poner límites a esto.

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi

Nuevos blancos moleculares en la terapia del cáncer

2009-10-11T07:19:00.001-07:00

En las III Conferencias sobre Nuevos Blancos Moleculares en la terapia del cáncer, realizadas en Buenos Aires el 1 y 2 de este mes.

Las presentaciones más orientadas a las terapias en etapas precoces de investigación clínica fueron señaladas por el Dr. Alex Adjei y el Dr. John Wright. En cáncer de pulmón a células no pequeñas, se estima que más de 50% de los casos nuevos exhiben mutaciones de oncogenes conocidos. Con una proyección de 219.000 casos para el año en curso, esto implica un potencial de aplicación clínica importante, aún si una nueva terapia fuese aplicable sólo al 10-15% de los pacientes. Como se mencionó en artículos previos, aproximadamente 10% de los cánceres de pulmón a células no pequeñas exhiben mutación del receptor, EGFR, en tanto que hasta 35% de los tumores en nunca-fumadores la tendrían (en la población de los EEUU; en Asia, probablemente hasta el doble). Se señaló que un mecanismo de resistencia a los inhibidores de tirosina-quinasa acoplada al EGFR involucraría la amplificación del oncogen c-Met, que puede activar la cascada de señalización de EGFR vía PI3K/ Akt (fosfatidil inositol 3 quinasa).

También HER-3, que se hetero-dimeriza con HER-1 para activar esta última cascada, además de la vía de RAS. Será interesante observar los ensayos clínicos precoces de un anticuerpo monoclonal anti-HER-3, completamente "humanizado" en su estructura primaria.

La vía de m-TOR ("blanco molecular de la rapamicina": esto recuerda que los fármacos pueden ser excelentes herramientas de descubrimiento en la Biología), regulador que se halla "aguas abajo" de Akt en la cascada de señalización intracelular, determina activación de RAS, proteínas G acopladas a receptor, PTEN y otros. En particular, m-TOR se liga a dos grupos importantes de moléculas reguladoras: TORC 1 y 2. Esta última se ubica "aguas arriba" de Akt, mostrando cuánta redundancia y qué grado de multiplicidad y diversificación tienen las cascadas de señalización celular. También nos hace dudar, a priori, sobre la posibilidad de controlar un trastorno tan complejo como un cáncer del adulto con sólo un inhibidor de un blanco molecular aislado: se impondría un abordaje combinado, al menos, en teoría.

Un inhibidor oral de PI3K que motiva interés es el agente denominado XL147 (Exelixis). Inhibe la fosforilación de la quinasa vinculada a receptores de membrana, ERK. En la clínica, se asocia con rash cutáneo e hiperinsulinemia. Otro compuesto oral relacionado, XL-765, causa hiperglucemia, y sus toxicidades limitantes son: rash, fatiga, náusea y vómito.

El receptor al factor de crecimiento insulino-símil (IGF1-R) también genera interés como blanco terapéutico, dado su rol en el estímulo a la proliferación celular. Un anticuerpo monoclonal completamente "humanizado", el figitumumab, se halla en investigación clínica temprana.

El Dr. John Wright (US National Cancer Institute) resumió ensayos clínicos con la vacuna terapéutica anti-EGFR, denominada CDX-110, formulada con el adyuvante KLH. Un ensayo precoz en glioblastoma multiforme (GBM) con temozolomida + radioterapia, con el apoyo del NCI, mostró incremento en el tiempo a la progresión de enfermedad. Esta vacuna ha sido adquirida por Pfizer, y según manifestó un funcionario de esa empresa, no hay planes actuales para llevarla a ensayos clínicos en cáncer de pulmón, pero sí en cáncer de cabeza y cuello.

El Dr Wright se refirió también el anticuerpo monoclonal anti-VEGF, bevacizumab, en la terapia de segunda línea de pacientes con GBM, que llevó a la aprobación regulatoria de la FDA para esta indicación. Señaló que los niveles circulantes de VEGF correlacionan con el grado tumoral en glioma, y son mayores en GBM recaído. El diseño del ensayo pivote para la FDA fue muy curioso, ya que incorporó un citotóxico nunca considerado estándar ni estudiado formalmente en segunda línea: el irinotecan (este fármaco ha sido aprobado en cáncer colo-rectal avanzado o metastásico, y su combinación con cisplatino es equiefectiva con etopósido-cisplatino en cáncer pulmonar a células pequeñas). En resumen, el ensayo en GBM comparó bevacizumab 10 mg/kg cada 2 meses versus bevacizumab+ irinotecan 125 mg/m2 cada 14 días. La combinación no mejoró la sobrevida libre de progresión ni la supervivencia global, sino solamente la respuesta objetiva (de 28 a 38%). Se observó reducción de la dosis requerida de corticoides (como un indicador indirecto de efecto anti-edema vasogénico).

Lo curioso es que el compuesto a evaluar (y finalmente aprobado) "no fue comparado con nada", a los fines de decidir la aprobación. De hecho, las diapositivas del Dr. Wright compararon estos resultados con controles históricos - una comparación que fue airadamente rechazada cuando semanas después, otro Comité Asesor de la FDA examinó la presentación de un agente citotóxico que buscaba aprobación para la leucemia aguda en pacientes mayores de 65 años. En otras palabras, si bien se trató de comités de diferente composición, la FDA aceptó para el bevacizumab un criterio que luego rechazó para otro antitumoral - y ambos, en patologías serias, con importante riesgo vital. Algo requiere clarificación en los mecanismos de la FDA.

En otra presentación, en un simposio patrocinado por un laboratorio, el Dr. Adjei pasó revista a ensayos clínicos aleatorizados con bevacizumab en cáncer de pulmón. El conocido ensayo del grupo ECOG, E-4599, que comparó paclitaxel / carboplatino con o sin el agregado de bevacizumab 15 mg/kg - continuando el anticuerpo en mantenimiento, hasta progresión o toxicidad inaceptable- mostró sólo dos meses de diferencia en supervivencia global. Más aún, no hubo ninguna ventaja en supervivencia global con bevacizumab agregado a quimioterapia: mayores de 70 años. Este ensayo en particular tuvo como criterios de exclusión: carcinoma epidermoide, hemoptisis reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, anticoagulación, angina de pecho, tromboembolismo, y metástasis en el sistema nervioso central.

Estos resultados motivaron un ensayo de fase II para reexplorar la eficacia y seguridad de este esquema combinado en pacientes de 70 o más años de edad, performance status <2.

Que la hemoptisis puede ser un evento adverso grave surgió de los resultados de un ensayo de fase II aleatorizada en 99 pacientes, en que se replicó el diseño del ensayo E-4599 en menor escala, pero permitiendo el ingreso a pacientes con carcinoma epidermoide (Johnson BH et al. J Clin Oncol 2004 Jun 1;22(11):2184-91). En este ensayo, la presencia de hemoptisis severa fue más frecuente en pacientes con tumor de histología epidermoide, o con lesiones cavitadas o con necrosis. Para prestar atención.

Otro ensayo clínico, denominado AVAIL, asignó al azar los pacientes a bevacizumab 7.5 o 15 mg/kg, o bien placebo, cada 3 semanas, más quimioterapia con gemcitabina 1250 mg/m2 + cisplatino 80 mg/m2 por hasta 6 ciclos de quimioterapia, con bevacuzumab hasta la progresión (Reck M, et al. J Clin Oncol 2009 Mar 10;27(8):1227-34). Ambas dosis de bevacizumab (agregado a quimioterapia, y en mantenimiento) fueron superiores a placebo (más quimioterapia) en términos de tasa de respuesta objetiva (34% y 30% con bevacizumab versus 20% con quimioterapia y placebo) y en sobrevida libre de progresión, pero la dosis más alta del monoclonal no proveyó beneficio adicional en ninguno de estos dos aspectos, por lo que es razonable pensar que, si se considerase usarlo (ver comentarios abajo), 7.5 mg/kg cada 3 semanas provee similares resultados - a la mitad del costo que la dosis empleada en el ensayo E-4599. ¿Alguien estará tomando nota? El número de pacientes enrolados fue de 1.043.

Una evaluación de la base de seguridad del laboratorio patrocinador sugería que el riesgo de sangrado cerebral en pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de pulmón que recibieron bevacizumab sería de 1% en al menos un ensayo. Este año, la EMEA removió la restricción para administrar bevacizumab pacientes con cáncer pulmonar y metástasis cerebrales controladas.

Es posible que tanto esfuerzo de marketing para persuadirnos de utilizar un producto de más de 10.000 dólares mensuales para acceder a uno o dos meses de supervivencia global no solucione ninguno de los problemas más urgentes de los pacientes.

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi

Recomendaciones sobre administración de terapias oncológicas

2009-10-10T13:40:00.000-07:00

Recientemente, un comité conjunto de la Sociedad de Enfermería Oncológica (ONS) y la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) publicó recomendaciones referentes a la administración de quimioterapia y terapia biológica antitumoral. Estas recomendaciones cubren aspectos de documentación necesaria, sistemas de órdenes médicas, aspectos físicos, educación y entrenamiento del personal, recepción, conservación y reconstitución de los fluidos a administrar, seguridad y medidas disponibles para casos de reacciones agudas, etc.

El texto completo se halla disponible en: http://jco.ascopubs.org/cgi/reprint/JCO.2009.25.1264v1

y puede accederse también a partir de www.pubmed.com, solicitando "recommendations ASCO ONS chemotherapy administration".

Mi sugerencia es imprimir el texto y especialmente las tablas con recomendaciones concretas. Entre ellas, sobresalen, en mi opinión, las siguientes:

1. no se aceptarán órdenes verbales, salvo las vinculadas a ajustes o indicaciones ante situaciones que surjan durante o luego de la infusión de tratamiento. En otras palabras, todo escrito y documentado, salvo emergencias (y allí, se documentará luego de atendida la emergencia).

2. claridad en las indicaciones médicas. Uso de formularios preimpresos o preeditados para ayudar con las indicaciones reiterativas, información identificatoria del paciente, peso, talla, superficie corporal, esquema de tratamiento, día del ciclo, y terapia a administrar discriminada por día. Nota destacada sobre hipersensibilidad o alergia a fármacos, si hubiera, más enfermedades asociadas relevantes (insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, diabetes, enfermedad coronaria o cerebrovascular, etc).

3. adecuada documentación, en la historia clínica, previamente a la administración de terapia: copia de la anatomía patológica en al menos un sector de la historia clínica, y/o comentario en la evolución, con diagnóstico y estadío de la enfermedad.

4. médico disponible fácilmente, o presente en el área, durante la administración. Esto no se ve habitualmente, si bien las instituciones cuentan con médicos de guardia - a veces, a varios pisos de distancia, y muy atareados en otras urgencias. En otras palabras: ¿quién se hará cargo de una reacción severa o un evento adverso serio? (además de la omnipresente labor de Enfermería, por supuesto!).

5. disponibilidad de equipo de resucitación / reanimación ("carro de paro") y re-entrenamiento anual de todo el personal en Reanimación Cardio-Pulmonar (RCP).

Recuerdo claramente algunas discusiones en el ministerio de ¿salud?, en ocasión de alguno de los tantos desaguisados del 2001 (y siguientes) : surgió en alguna mente la idea de "regular" la administración de quimioterapia, requiriendo estándares mínimos. Pero de ningún lado surgía que se fueran a proveer fondos para adecuar ediliciamente, equipar y entrenar. Fue una clara visión de cómo "se dirige desde el microcentro de Buenos Aires".

En esta oportunidad, podríamos examinar cómo se manejó la comunidad europea para "nivelar hacia arriba" los estándares de atención oncológica (y de otras áreas de la salud), con sus numerosos y dispares estados miembros.

Recomendaciones razonables, que brinden seguridad a los pacientes, alienten el mayor profesionalismo, y colaboren para el logro de los mejores resultados. Y presupuesto para lograrlo, sin duda. Ahora que el gobierno asignó 600 millones de pesos a la televisación del fútbol - y reduce en 500 millones el presupuesto de Salud nacional, será necesaria una clara comprensión de lo que está en juego. Es nuestro compromiso profesional hacer todo lo que esté a nuestro alcance para salvaguardar la seguridad de nuestros pacientes.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Selección terapéutica basada en perfil genético-molecular

2009-10-07T11:36:00.000-07:00

La tercera edición de las Conferencias Interamericanas de Oncología en Buenos Aires subrayó el rol del perfil genético-molecular tumoral para la toma de decisiones terapéuticas.

Diversos expositores de primer nivel, tales como el Dr. Joseph Lenz (USC Morris Cancer Center, California, USA), el Prof. Alex Adjei (Consultor de la Clínica Mayo), el Prof. Franco Muggia (NY University, NY) y el Dr. John Wright (US National Cancer Institute), así como los co-organizadores, Dres. Carlos Arteaga (Vanderbilt Univ) y Román Pérez Soler (Albert Einstein College of Medicine, NY), enfatizaron el valor clínico de establecer un mínimo "mapa molecular" para identificar potenciales blancos terapéuticos y optimizar la selección de tratamiento.

Es creciente el número de estudios genético-moleculares disponibles en la práctica de la Oncología Clínica, y es justo reconocer que por muchos años esta especialidad ha ido a la zaga de la Oncohematología en este aspecto.

En la actualidad, es posible examinar el status del oncogen K-RAS en tacos de parafina (no teñidos) para la toma de decisión sobre el uso de cetuximab (anticuerpo monoclonal anti-EGFR; anti-receptor a factor de crecimiento epidérmico, o HER-1) en cáncer colo-rectal avanzado o metastásico o recaído: los pacientes cuyo tumor exhiba K-RAS mutado no se beneficiarán de la adición de cetuximab, pero como bien se aclaró (Dr. Lenz), la presencia de la mutación no conlleva un pronóstico diferente en términos de supervivencia o resultado clínico, sino que es simplemente un "factor predictivo" de ausencia de respuesta al cetuximab.

En cáncer pulmonar a células no-pequeñas (un 85% de los casos), la presencia de determinadas mutaciones en el gen del EGFR, tales como la deleción del exón 19, o la mutación L 858R, resulta un factor predictivo de respuesta a inhibidores de tirosina-quinasa acoplada al EGFR (gefitinib o erlotinib). En tal sentido, el Prof. Adjei recordó que la prevalencia de estas "mutaciones favorables" del EGFR se hallan en 10-15% de los cánceres pulmonares a células no pequeñas en EEUU - si no se realiza ningún tipo de selección de pacientes. En contraste, entre los "nunca fumadores", la prevalencia de estas mutaciones es de 30% en EEUU y llega a 60-65% en Asia.
En otras palabras, los criterios clínicos de preselección orientan, pero la mejor conducta es solicitar el test genético para decidir la terapia con los costosos inhibidores de tirosina-quinasa. Cabe recordar que quienes no presentan una de las mutaciones favorables en su tumor pulmonar tienen mínima o nula chance de beneficiarse con estos fármacos.

Una alternativa al estudio directo de las mutaciones (involucra extracción, amplificación y secuenciación o análisis de fragmentos) sería el estudio FISH (hibridización in situ fluorescente), para examinar si hay amplificación del gen de EGFR/HER1. La amplificación del gen también es un factor predictivo de respuesta a inhibidores de tirosina-quinasa.

El nivel de expresión de la enzima reparadora del ADN, denominada ERCC1 (enzima de "excisión-reparación") también es útil para predecir respuesta (o falta de ella) a derivados de platino, tanto en cáncer de pulmón como en cáncer epitelial ovárico.

Estos tests se hallan disponibles en laboratorios de Biología Molecular en la Argentina, y su costo es inferior al de una tomografía multi-detector, por lo que su empleo resulta altamente costo-efectivo y facilita una selección terapéutica racional.

Por lo visto, vamos hacia establecer un perfil genético-molecular para mejorar la "taxonomía" de las neoplasias malignas sólidas, identificar los pacientes con mayor chance de beneficio clínico con una terapia en particular, y administrar mejor los recursos, evitando a los pacientes la toxicidad y la demora en que se incurriría si se indicase una terapia "predestinada" a ser inefectiva.

En otras palabras, el mito de Cassandra. La pregunta es (tanto para ella como para Apolo, quien según la leyenda griega, le obsequió ese don): alguien estará prestando atención?

Atentamente,
Dr. Pedro Politi

III Conferencias Interamericanas de Oncología en Buenos Aires

2009-10-02T03:12:00.000-07:00

Esta es la tercera de la nueva serie de Conferencias Interamericanas de Oncología, que tienen lugar en Bs As cada dos años. Un grupo de investigadores clínicos de primer nivel, residentes en Norteamérica y Europa, nos visitan periódicamente para traer novedades en el campo del desarrollo de terapias dirigidas contra nuevos blancos moleculares, en cáncer humano. Se configura así un encuentro especialísimo, en que el abordaje incluye aspectos moleculares y consideraciones de ciencia básica, avances y dificultades en el desarrollo clínico precoz de nuevas moléculas, y reflexiones sobre estándares terapéuticos establecidos, a la luz de ensayos clínicos de fase III recientemente presentados o publicados.

La historia de estos encuentros es larga: la versión previa de estas conferencias comenzó en el año 2000 por iniciativa del Dr. Adrián Senderowicz, médico investigador argentino radicado en USA. Luego de tres reuniones, la coordinación científica pasó a ser organizada por los Dres Ramón Pérez Soler (N York) y Carlos Arteaga (Tennessee, USA), con participación de expertos norteamericanos, europeos y latinoamericanos de prestigiosos institutos de investigación clínica. El importante número de expositores de alta jerarquía, así como la variada gama de sub-especializaciones y campos de investigación cubiertos hacen de estas Conferencias un encuentro imperdible. La cita es cada dos años, en Buenos Aires, en octubre.

Ayer tuvo lugar el primer día de las Terceras Conferencias. Adjunto un comentario breve y minimo. El comentario del segundo y último dia, en la semana entrante.

Saludos cordiales,

Pedro Politi

Con la impecable organización de Andrea Blanco y equipo, tuvo lugar la III serie de Conferencias, esta vez en el Hotel Alvear de Bs As.

El primer bloque de la mañana , titulado "Nuevas terapias antineoplásicas I", comenzó el Dr. Hernán Cortés Funes, médico argentino, director de Oncología en el hospital 12 de Octubre en Madrid, con el tema: "Nuevos compuestos marinos".

El producto más importante fue la ectenascidina (Yondelis), aprobado en Europa para sarcoma de partes blandas en segunda línea, recaído o refractario a doxorrubicina (con o sin ifosfamida) y también en segunda línea para cáncer epitelial ovárico (en combinación con doxorrubicina liposomal).

Estas indicaciones no fueron reconocidas por la FDA aún, pero sí por ANMAT.

El perfil de toxicidad de la droga, administrable en infusión de 3 hs cada 21 días (1.3 a 1.5 mg/m2), o bien en infusión de 24 hs cada 21 días, a una dosis levemente menor (1.1 a 1.3 mg/m2/24) incluye astenia, mielosupresión grado 3 o 4, elevación de transaminasas. Pero no alopecia. Se administra junto con dexametasona.

En sarcoma, la trabectedina es más activa en infusión de 24 hs.

En cáncer de ovario, el producto es más activo en enf recaída sensible a platino.

No queda claro qué marcadores tumorales serían predictivos de respuesta en ca ovárico, pero en sarcoma, la presencia de una proteína de fusión, resultado de translocación t 9, 22, parece ser predictiva de beneficio clínico, especialmente en liposarcoma y leiomiosarcoma.

Hay una variedad de productos de origen marino en evaluación clínica, incluyendo la Aplidina, y la hexahalide F, en fase II en diversos tumores sólidos.

El Prof. Alex Adjei, del Roswell Park Cancer Inst en Buffalo, N York, presentó un panorama de moléculas de interés, en etapas clínicas precoces de desarrollo, incluyendo fármacos que actúan sobre la cascada de señalización de MEK, que a su vez es una tirosina-quinasa acoplada a receptor, vinculada con la señalización via RAS, RAF y ERK. Algunos de los productos son CI 1040, excesivamente tóxico, y compuestos orales de Pfizer y Astra Zeneca.

El oncogen BRAF mutado es otra vía de señalización, cuya inhibición en melanoma metastásico logra importantes respuestas como agente único. El fármaco, PLX 4032.

La vía del receptor a FGF es vulnerable a manipulación con un receptor soluble acoplado a un monoclonal ("trampa de VEGF"), de modo de secuestrar el ligando, FGF, de su interacción con el receptor.

Otro inhibidor interesante es una molécula que estimula la acción de un gen denominado "hedgehog", (erizo, puercoespín) descubierto en la mosca, y presente en humanos. Este gen determina el ordenamiento de estructuras en el macizo facial, y cuello de embriones. Su manipulación tiene efecto antitumoral en neoplasias sólidas humanas.

El Dr. Román Pérez Soler, co-organizador de las conferencias, y Profesor de Oncología de la Univ de N. York, se refirió a biomarcadores en cáncer de pulmón. Resaltó la heterogeneidad de esta patología, subrayó el valor terapéutico de identificar las cascadas de señalización en el tumor de cada paciente para guiar la selección de la terapia. En particular, los pacientes con cáncer pulmonar avanzado (no a cel pequeñas) portadores de mutaciones del gen de EGFR (receptor al factor de crecim epi´dermico) parecen más sensibles a los efectos de los inhibidores orales de tirosina-quinasa acoplada al EGFR (erlotinib y gefitinib). En contraste, quienes no presentan estas mutaciones, no suelen beneficiarse con estas costosas terapias, y harían mejor en recibir quimioterapia, como lo muestra un reciente ensayo aleatorizado en Asia (NEJM 2009) que comparó gefitiib vs paclitaxel/carbo en pulmón avanzado, primera línea. El mensaje, claro: si no hay mutación que confiera sensibilidad a inhibidores de tirosina-quinasa ligada al EGFR (deleción del exon 19, o mutación L 858R), entonces NO vale la pena usar erlotinib o gefitinib.

Otros marcadores moleculares en ca pulmonar se hallan en evaluación clínica: ERCC1, enzima reparadora del daño al ADN, tubulina, topo II, ribonucleótido-reductasa (predeciría sensibilidad a gemcitabina).

El cetuximab y el bevacizumab no brindaron beneficio clínicamente relevante en cáncer de pulmón: cetuximab, más vinorelbina/cisplatino en primera línea, incrementó la supervivencia global mediana en un mes (ensayo FLEX, ASCO 2008), en tanto que el bevacizumab "prolongó significativamente" la sobrevida en... 15 días.

Es interesante reflexionar sobre esta paradoja: los anticuerpos monoclonales cetuximab (anti-EGFR) y bevacizumab (anti-VEGF) incrementan la tasa de respuestas objetivas y prolongan el tiempo a la progresión, cuando se utilizan combinados con quimioterapia (FOLFOX, FOLFIRI) en cáncer colo-rectal avanzado o metastásico, y las "pequeñas moléculas", inhibidoras de tirosina-quinasa no son útiles en esa enfermedad neoplásica. En contraste, sucede lo inverso en cáncer de pulmón avanzado a células no-pequeñas: los anticuerpos monoclonales son marginalmente útiles (y eso es ser muy generoso en la evaluación) en tanto que los inhibidores de tirosina-quinasa tienen un rol - exclusivamente en un subgrupo definido con bases genético-moleculares.

Continuaremos en unos días.

Saludos,

Pedro Politi

Medicamentos falsificados o adulterados

2009-09-15T06:54:00.000-07:00

Las recientes denuncias sobre falsificación y adulteración de medicamentos de alto costo (oncológicos, anti-retrovirales, biológicos, factores de coagulación para hemofilia y otros) en la Argentina dan estado público a una situación insostenible de extrema perversidad: la ambición de lucro, elevada por encima del respeto a la vida.

Uno de los casos de alta notoriedad pública se halla bajo revisión judicial, por lo que sería inapropiado adelantar hipótesis o consideraciones específicas. Sin embargo, en términos generales, cabe reflexionar que la sociedad y los profesionales de la Salud no supimos descifrar "la escritura sobre la pared": que el mercado no puede erigirse en divinidad todopoderosa; que la ambición de lucro es incapaz de cuidar de la salud de nadie, y que el abandono de un modelo sanitario, más una necesaria cadena de complicidades nos ha llevado a este bajo fondo, en que la ética es sirvienta de la búsqueda de la ganancia. De la caja, en resumidas cuentas.

Vale aclarar que un incentivo poderoso para los inescrupulosos ha sido el elevado precio unitario de los productos señalados al inicio de este comentario (miles o decenas de miles de pesos por envase), resultado de una verdadera carrera en pos de ganancias extraordinarias, que a su vez satisficieran el apetito de lucro de accionistas, ejecutivos, y gurúes.

Los médicos contamos con muy pocas herramientas intelectuales y prácticas para detectar falsificación o adulteración, como no sea el uso atento de los sentidos, para notar cambios de color, aspecto, turbidez, o alteraciones en el envase de un producto.

El rol del Estado es crítico en este tema, ya que es el actor que puede dictar normas, hacer cumplir las existentes, y desempeñar un rol activo de vigilancia, detección y sanciones ejemplares. Para el Estado, la expresión "ausente" sería excesivamente benevolente, ya que hay una percepción social muy amplia que ubica al Estado de las últimas varias décadas como una pieza clave, un verdadero garante institucionalizado del status quo. Sin su aquiescencia, sin lograr que aparente mirar hacia otro lado, cuando no sostenga o directamente dirija el saqueo, muchas de estas vergüenzas y delitos serían imposibles, o al menos muy difíciles, o no escaparían a su pronto y ejemplificador castigo. El que las hace, las paga, debería ser un lema. Pero hay otro mejor: acciones preventivas. La calidad no es aprobar un control, sino un proceso continuo. Si al inicio no se logra calidad, no sirve a nadie desechar el lote de producto al detectar un problema grave antes de darle salida de la planta manufacturera. Pero esta consideración supone un error, una desviación de ciertas normas de procedimiento. Muy otra cosa es la deliberada adulteración o falsificación. En este último caso, hay una total desaprensión por el destino de los pacientes que utilizarán estos fármacos. Hay delito en la intención, hay desprecio por la vida.

La desafortunada percepción social que hace del diagnóstico de cáncer, HIV u otra enfermedad grave un sinónimo de sentencia de muerte, también opera en el imaginario colectivo y brinda una pátina de cobertura, de - si se pudiera - cuasi-comprensión (errónea, terrible y torturadora) : "si total, se mueren todos".

Todos morimos algún día. Pero ninguna consideración justifica el homicidio.

Seguramente los lectores podrán enriquecer el debate.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Decisiones del Comité Asesor de Drogas Oncológicas de la FDA

2009-09-05T19:15:00.000-07:00

Los días 1 y 2 de setiembre, el Comité Asesor de Drogas Oncológicas (ODAC, por sus siglas en inglés) convocado por la FDA, recomendó mayoritariamente rechazar la presentación de los laboratorios Genzyme y Vion, sobre el agente alquilante laromustine para la terapia de leucemia mieloide aguda de novo en pacientes mayores de 60 años. La presentación se basó en un ensayo no controlado, con el argumento que estos pacientes mayores, frágiles y a menudo malos candidatos para la terapia de inducción estándar no estarían en condiciones de ser aleatorizados a la misma. El comité rechazó esta premisa e indicó la necesidad de un ensayo formal de fase III.

En otro orden de cosas, el comité aprobó mayoritariamente (10 votos contra 4) la presentación del laboratorio Allos, sobre el antifolato pralatrexate, en la terapia de un conjunto de linfomas T cutáneos. Si bien hubo discusiones sobre la documentación de algunas respuestas parciales y completas (27% en esta población sin un tratamiento estándar reconocido), se impuso la posición favorable a la aprobación del fármaco.

La FDA no está obligada a seguir las recomendaciones del comité, pero a menudo obra en consoncancia con las recomendaciones de éste. Se espera una decisión regulatoria antes de fines de este mes. Si el pralatrexate fuese aprobado, sería el primer fármaco para linfomas T cutáneos.

Alternativas no-quimioterapia en cáncer de pulmón

2009-08-22T05:31:00.000-07:00

El paisaje de los ensayos clínicos está siendo modificado: moléculas pequeñas, activas por vía oral, inhibidoras de un sector de la cascada de señalización celular, parecen recuperar la iniciativa. Pero persiste la duda: ¿están listas para ocupar el centro de la escena?

Dos inhibidores orales de la tirosina-quinasa acoplada al receptor al factor de crecimiento epidérmico (EGFR) han sido aprobados por la FDA y la EMEA hace unos años para la terapia de segunda línea en cáncer de pulmón: gefitinib (de Astra Zeneca) y erlotinib (de OSI/Genentech/Roche).

Los primeros ensayos clínicos con gefitinib parecían interesantes, pero este fármaco no logró prolongar la supervivencia de pacientes con enfermedad avanzada o metastásica (Thatcher et al. Lancet 2005;366:1527-1537; ensayo ISEL), y fue dejado de lado a los fines prácticos, al menos en los Estados Unidos. La controversia, en su momento, fue sobre la búsqueda de una explicación para el (modesto) efecto del gefitinib como segunda o tercera línea (es decir, luego que el paciente hubiese sido expuesto a quimioterapia), contrastado con la ausencia de beneficio cuando el gefitinib era utilizado en combinación con quimioterapia en la primera línea. Nunca hubo un consenso al respecto. Se postuló, entre otras hipótesis, que serían necesarias determinadas mutaciones en el gen de EGFR para poder obtener beneficio con gefitinib. Posteriormente, un ensayo de fase III publicado en el año 2008 mostró "no-inferioridad" del gefinitib en comparación con quimioterapia estándar con docetaxel, como segunda línea de tratamiento, en pacientes previamente tratados con quimioterapia basada en derivados de platino (Kim et al, Lancet 2008;372:1809-1818). Los pacientes con un alto número de copias del gen EGFR no mostraron mayor beneficio con gefitinib. Este ensayo planteó la alternativa: ¿"quimioterapia o pastilla"?, pero no es conveniente apresurarse a aceptar que nos marquen el espacio de ese modo. La "pastilla" causa diarrea y rash cutáneo importante.

El erlotinib tuvo sus quince minutos de fama al demostrar una discreta (y estadísticamente significativa) mejora en la supervivencia respecto de placebo, en la terapia de segunda línea en cáncer de pulmón en su variante más común (el conglomerado de histologías que denominamos "a células no pequeñas") (Shepherd et al. N Engl J Med 2005;353:123-132). ¿No podría comentarse, acaso, que el erlotinib sería poco más que "un corticoide caro"? Razonemos: ¿varios miles de dólares al mes, en tratamiento de duración indefinida, para incrementar la supervivencia en un mes y medio? La tasa de respuesta objetiva fue de un dígito -nada más. Los efectos adversos comunes incluyen erupción cutánea acneiforme, a veces severa, trastornos gastrointestinales y alteraciones en el laboratorio clínico. Diversos grupos demostraron que el beneficio clínico se restringe a los pacientes cuyo tumor exhibe determinadas mutaciones del gen del EGFR (Pao et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:13306-13311), pero ... no hay test comercialmente disponible, y no parece que vaya a haberlo en el futuro próximo. Pensando con desconfianza, tal test reduciría el universo de pacientes consumidores del fármaco, que genera una facturación mundial de varios miles de millones de dólares anuales.

Por otra parte, los oncólogos tenemos algunos indicios clínicos (torpes e incompletos) que permitirían guiar preliminarmente la asignación de esta terapia: mujeres, no fumadoras (idealmente, nunca fumadoras) con adenocarcinoma - no con carcinoma epidermoide - tendrían mejor probabilidad de beneficio con erlotinib.

Hasta el momento, el uso de gefitinib o erlotinib como terapia inicial ("primera línea") en cáncer de pulmón no ha sido aprobado por agencias regulatorias europeas o americanas, pero ha habido ensayos de fase II, en particular en pacientes añosos o malos candidatos para quimioterapia, y en pacientes con la histología broncoalveolar (o "bronquíolo-alveolar"), variante del adenocarcinoma. En este subgrupo (broncoalveolar) se publicó una tasa de respuesta de 18% con erlotinib, pero el ensayo fue de naturaleza no controlada (tratamiento único), lo que impide ponderar la eficacia.

En esta semana, un ensayo de fase III realizado en Asia mostró superioridad del gefitinib frente a quimioterapia estándar con dos drogas (carboplatino y paclitaxel) en primera línea en adenocarcinoma pulmonar avanzado. El estudio fue publicado en forma completa, en su versión electrónica solamente (Mok et al, N Engl J Med 2009, agosto 19; www.nejm.org). Hay dos detalles a señalar: a diferencia de la estrategia elegida para erlotinib, en el ensayo asiático con gefitinib, se examinó una muestra de tumor para establecer si exhibía mutaciones del gen de EGFR que maximizaran la probabilidad de respuesta al fármaco, y por otra parte, el endpoint del estudio fue la tasa de supervivencia libre de progresión a 12 meses de iniciado el tratamiento. Así fijadas las reglas, el gefitinib se asoció con 24.9% de supervivencia libre de progresión a 12 meses, versus sólo 6.7% con paclitaxel / carboplatino - en el grupo total - pero... en el subgrupo con mutación del gen EGFR, gefitinib fue superior, en tanto que en el grupo con gen de EGFR no mutado, carboplatino + paclitaxel fue la terapia superior.

Digamos claramente que estos resultados son demasiado peculiares, y que cuesta tomarlos a valor nominal. Buscando explicaciones, puede uno plantearse:

¿Serán diferentes pacientes? La preselección en función del test de mutación del EGFR podría haber generado "un tipo diferente de adenocarcinoma".

¿Habrá diferencias farmacogenómicas importantes en los pacientes asiáticos? ¿Qué explicaría la pobre performance de paclitaxel/ carboplatino? Recordemos que en ensayos de fase III, los resultados con paclitaxel /carboplatino han sido muy superiores - pero se trata de ensayos en Norteamérica y en Europa.

Lo único que parece factible y creíble es que si no está presente la mutación del EGFR que confiere sensibilidad a gefitinib (y la quimioterapia es superior), en tanto que lo opuesto es cierto ante determinadas mutaciones del gen de EGFR. Hay que tener el test genético-molecular para decidir. Esto se ve fortalecido por el reciente artículo de Rosell et al, del grupo del Instituto Catalán de Oncología en más de 2100 pacientes con cáncer de pulmón avanzado (http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMoa0904554).

Son demasiadas dudas, para una mañana de sábado. No estamos listos para considerar el uso rutinario de estos fármacos en la primera línea de tratamiento del cáncer de pulmón. Y en la segunda línea... aún carecemos de herramientas adecuadas para identificar qué pacientes serían los mejores candidatos a "beneficiarse". Más allá de preferencias, nivel de evidencia clínica y costos (para nada despreciables), tenemos limitaciones para asignar racional y prudentemente la mejor opción a cada paciente. Tener disponibles los tests genético-moleculares que permitieran identificar la presencia o ausencia de mutaciones clave en el gen del EGFR sería un buen primer paso. Los resultados deberían estar disponibles en tiempo razonable (una semana). En realidad, hay talento profesional y capacidad instalada suficientes en la Argentina como para poner a disposición estos tests.

Entendámonos: "no hay enfermedades, sino enfermos" y "cada paciente es un mundo", de modo que podría haber circunstancias extenuantes para decidir el uso de alguno de estos productos, pero de ninguna manera como conducta rutinaria.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Un poco de historia

2009-07-19T19:43:00.000-07:00

Hoy en día sabemos que los ensayos controlados, randomizados, son el mejor método que tenemos los profesionales dedicados a la oncología para enfrentar los problemas, las preguntas, y la incertidumbre que nos plantea esta enfermedad.

¿Pero desde cuándo contamos con esta herramienta?

El primer estudio clínico randomizado se llevó a cabo entre los años 1946 y 1948, en el contexto de una creciente preocupación por una enfermedad que no contaba con un tratamiento probado y que, luego de un curso extremadamente variable, con frecuencia llevaba al paciente a la muerte: La tuberculosis.

Durante más de cien años se habían realizado experimentos sin ningún control, intentando encontrar la cura para esta patología, pero los resultados habían sido tan fallidos como difíciles de interpretar.

Ahora había surgido una nueva droga, la estreptomicina, aunque solo se hallaba disponible en cantidad limitada, y se ignoraba su grado de eficacia. Pocos imaginaban que su puesta a prueba determinaría el comienzo de una nueva etapa en la historia de la medicina.

Sir Austin Bradford Hill, especialista en epidemiología y estadística, y el Dr. Philip D´Arcy Hart, experto en TBC, fueron impulsores y protagonistas de este primer estudio randomizado. Sus argumentos para ponerlo en marcha fueron, por un lado, la escasez de estreptomicina y por otro, el hecho de que el curso de la enfermedad era tan impredecible, que la mejoría de un paciente con determinado tratamiento no podía considerarse prueba de su utilidad.

Este primer ensayo clínico demostró en dos años que el tratamiento con estreptomicina más reposo era superior al reposo. Un avance importantísimo. No solo en la búsqueda de una cura para esta enfermedad, sino, y más importante aún, en la medicina como ciencia, inagurando una nueva era en la investigación clínica.

Un muy interesante y ameno relato sobre los comienzos de la investigación clínica puede leerse en el libro “Clinical Trials in Oncology”, de S. Green, J. Benedetti y J. Crowley.

Decisiones de la FDA: trabectedina; fentanilo gel oral

2009-07-16T15:01:00.002-07:00

Dos interesantes novedades provenientes de la FDA:

Por una parte, el Comité Asesor sobre Drogas Oncológicas (ODAC, por su sigla en inglés) decidió abrumadoramente (14 a 1) rechazar la solicitud de aprobación de la combinación de trabectedina (antitumoral de origen marino, aprobado en Europa para sarcomas de tejidos blandos recaídos o refractarios) más doxorrubicina liposomal pegilada (Caelyx en Europa y Argentina; Doxil en USA) en primera línea en cáncer epitelial ovárico. El rechazo se fundamentó en dudas sobre la calidad de la evaluación de respuesta por imágenes, entre otros puntos.

La FDA no está obligada a seguir las recomendaciones de ODAC o de cualquier otro comité de expertos que convoque, pero habitualmente lo hace.

En contraste, la FDA anunció hoy la aprobación de una nueva formulación de fentanilo: gel adhesivo para la mucosa oral. Este producto (con el nombre comercial Onsolis, desarrollado inicialmente por una pequeña empresa, BioDelivery Science International) llevará una fuerte advertencia ("black box warning") en su prospecto, señalando que sólo es adecuado para el tratamiento del dolor emergente ("breakthrough pain") en pacientes con cáncer avanzado, ya en tratamiento crónico con narcóticos. La advertencia indicará que este fármaco no está indicado para dolores comunes, cefaleas, ni para pacientes que no hayan desarrollado cierta tolerancia a narcóticos, ya que podría causar depresión del sensorio y depresión respiratoria, potencialmente serias, en individuos nunca tratados con opioides. Adicionalmente, la distribución y uso de este fármaco se verá restringida y monitoreada por la FDA.

La idea básica de esta formulación de fentanilo es proveer un efecto analgésico intenso, en corto tiempo (pocos minutos), de modo de controlar el dolor emergente severo.

Otra formulación de fentanilo disponible en los EEUU es el "chupetín" (lollypop) o "lozenge oral" (material esponjoso embebido con el narcótico, desleíble en la cavidad oral, sostenido por un segmento de plástico rígido: un chupetín), aprobado para la misma indicación.

Atentamente,

Dr. Pedro M. Politi

Sobre el uso del PET en la estadificación del cáncer de pulmón

2009-07-15T20:55:00.000-07:00

Vale la pena utilizar el PET para la estadificación del NSCLC (cáncer de pulmón no a células pequeñas) ?

El primer punto a aclarar sería si éste realmente mejora la detección de adenopatías y/o metástasis con respecto a la TC. De acuerdo a un estudio prospectivo publicado por el NEJM en 2003 (Lardinois et al; “Staging of Non-Small-Cell Lung Cancer with Integrated Positron-Emission Tomography and Computed Tomography”), que compara la precisión en el diagnóstico y estadificación de NSCLC de TC, PET, PET+TC correlacionados visualmente, PET+TC integrados, “Tumor staging was significantly more accurate with integrated PET-CT than with CT alone (P=0.001), PET alone (P<0.001), or visual correlation of PET and CT (P=0.013).” Y agrega: “In metastasis staging, integrated PET-CT increased the diagnostic certainty in two out of eight patients”. Numerosos ensayos han corroborado estos datos.

Una vez establecido que el PET mejora el diagnóstico y la estadificación del NSCLC, cabe preguntarse qué beneficios derivan de esta mayor precisión diagnóstica.

En el año 2008, en el Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., se publicó un artículo (Mac Manus et al., “The use of PET in the staging/evaluation, treatment, and follow-up of patients with lung cancer: A Critical Review”), donde puede leerse: “FDG-PET can help prevent unnecesary surgery by detecting intrathoracic LN metastasis or distant metastasis”, y agrega: “Poor patient selection and inappropiate target volume determination, both of which are consequences of inadequate tumor staging, have undoubtedly contributed to the historically dismal results of radical RT in NSCLC. We now know that about one third of patients treated with radical RT in the pre-PET era had disease that would be considered incurable at the outset with our current treatment protocols”.

Entonces, el PET modifica conductas terapéuticas. Evita cirugías innecesarias en pacientes que presentan metástasis ganglionares o a distancia no detectadas por TC, por ejemplo, o ayuda a seleccionar mejor los pacientes candidatos a RT radical.

Y, finalmente, cabe pensar que, si pacientes que por TC son M0 y por PET son M1 (“stage migration”), utilizando el PET se lograría mejorar los resultados terapéuticos de ambas categorías, ya que comenzarían a incluírse en M1 pacientes con metástasis de bajo volumen tumoral, y quedarían excluídos de M0 aquellos pacientes con metástasis no detectadas por TC.

Podríamos concluir que las ganacias obtenidas al utilizar el PET en la estadificación del cáncer de pulmón superan ampliamente a los costos, y éste debería, en la medida de lo posible de acuerdo al contexto, formar parte de los procedimientos standard a realizar a la hora de evaluar a un paciente portador de NSCLC.

Dra. Ana Cagnoni

Profilaxis antiemética adecuada: un derecho básico

2009-07-12T11:06:00.000-07:00

En 1995, el PAMI brindaba gratuitamente los medicamentos citotóxicos (quimioterapia) a un afiliado que tuviese la indicación del especialista en Oncología, pero... sólo cubría parcialmente la medicación antiemética. Este desfasaje, señal indudable de un deterioro en las prioridades de calidad asistencial y en el nivel de la gestión profesional, fue solucionado. Adicionalmente, en 1996 entró en efecto el Programa Médico Obligatorio, que ( lamentablemente) sólo mencionaba al ondansetrón como fármaco antiemético a ser cubierto al 100%.

Actualmente, la "letra chica" del PMO no ha variado en lo relativo a la profilaxis y tratamiento antiemético asociado a la quimioterapia antitumoral, lo que pone al descubierto el grado de desinterés en el tema, por parte de la gestión actual y de las previas - por los últimos 13 años.

El problema se complica por la proliferación de esquemas de quimioterapia particularmente intensos, con mayor tendencia al manejo ambulatorio de los pacientes, y el consiguiente desplazamiento de los costos (la medicación en internación debe ser provista sin cargo al paciente; la medicación "no-oncológica" tiene solamente un descuento del 40% para el uso ambulatorio). Por otra parte, el progreso en la profilaxis de la emesis aguda y tardía se ha plasmado en sistemáticas nuevas, recomendadas por la American Society of Clinical Oncology (Kris MG et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2932) y otras refrendadas por la European Society of Medical Oncology (Herrstedt J et al. Annals Oncol 2007; 18 (2): iii83; link: http://annonc.oxfordjournals.org/cgi/reprint/18/suppl_2/ii83).

Actualmente no hay excusa para el oncólogo clínico: no indicar (y monitorear) la profilaxis antiemética adecuada, según alguna de las normativas existentes, representa una falla ética seria, una falta de compromiso con la calidad de vida de los pacientes - y de sus familias.

La selección comienza por estimar el riesgo de emesis asociado a cada esquema de quimioterapia, y continúa con la indicación de un esquema de profilaxis de emesis aguda y tardía adecuado al potencial emetizante previamente identificado.

Dexametasona, ondansetron y aprepitant son tres medicamentos básicos para la profilaxis antiemética cuando se emplean esquemas de quimioterapia de riesgo moderado-alto o elevado. Situaciones de menor riesgo podrán manejarse con dexametasona + ondansetrón; otras de riesgo bajo, quizás con dexametasona solamente o aún sin profilaxis (en decisión individualizada, según el tratamiento propuesto y la situación clínica del paciente).

Es cierto que en nuestro país (proclamado "federal" pero tan centralista en sus decisiones ejecutivas y en su distribución de recursos y poder) las oportunidades y el acceso a una atención médica (y a una cobertura en medicamentos, métodos diagnósticos y terapias) son muy dispares e injustas. Pero no habiendo esos recursos, quedará claro qué reclamar, y habiéndolos... no hay excusa.

¿Qué estamos esperando?

Cordialmente,

Dr. Pedro M. Politi

Melanoma: un mes que vale por un año

2009-07-11T09:52:00.000-07:00

La terapia adyuvante (post-operatoria) estándar de pacientes con melanoma localizado fue definida hace unos cuantos años, con el ensayo clínico aleatorizado E1684, en que altas dosis de interferón alfa intravenoso por 4 semanas, seguido de dosis bajas por vía subcutánea por un año mejoraron la sobrevida libre de recaída respecto de observación. Sin embargo, otros ensayos clínicos con interferón subcutáneo habían resultado negativos, por lo que correspondía preguntarse si la ventaja obtenida en el ensayo E1684 podría deberse solamente a la etapa de altas dosis intravenosas por un mes.

A fin de responder esta pregunta, un grupo de investigadores griegos condujo un interesante ensayo clínico, recientemente publicado en forma completa: http://jco.ascopubs.org/cgi/content/abstract/27/6/939 Pectasides D, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 939-944.

El ensayo incorporó pacientes con melanoma en estadíos IIB, IIC y III, dentro de los 56 días post-cirugía con intención curativa. Los pacientes fueron asignados al azar a recibir interferón intravenoso (IFN--2b 15 x 10⁶ U/m² IV x 5/7días semanales x 4 semanas; rama A) versus el mismo esquema, seguido de FN--2b 10 x 10⁶ U (dosis "plana", igual para todos los pacientes) por vía s.c. tres veces semanales, por 48 semanas (rama B). Resultados: El reclutamiento de 364 pacientes tomó entre 1998 y 2004. De ellos, 353 fueron elegibles (rama A, n = 177; rama B, n = 176). Las características pronósticas y demográficas estuvieron bien balanceadas entre las ramas: 48 y 43% con espesor Breslow > 4 mm, 60 y 61% con ulceración tumoral, 59 y 60% con compromiso ganglionar regional. Luego de un seguimiento mediano de 63meses, la supervivencia libre de recaída fue de 24.1 meses versus 27.9 meses (P = .9) y la supervivencia global, 64.4 versus 65.3 meses, respectivamente (P = .49). Los pacientes en la rama B tuvieron más hepatotoxicidad, náusea, emesis, alopecia y neurotoxicidad, generalmente, grados 1 y 2. Recordemos que ambas ramas tuvieron cuatro semanas de tratamiento intravenoso e intenso, y que esto se asoció con toxicidades serias (grados 3-4): neutropenia (8-15%), hepatotoxicidad (6%), náusea/vómito (1%), cuadro pseudogripal (10-11%), trastornos neurológicos y psiquiátricos (incluyendo depresión y delirio) en 6%. Hubo una muerte tóxica (distress respiratorio) en la rama B.

En conclusión: "más no es mejor". Un esquema de terapia adyuvante intravenosa intensa con interferón alfa 2 beta por 4 semanas brinda resultados a largo plazo similares al esquema de 4 semanas por vía intravenosa más completar un año con interferón por vía subcutánea. Paralelamente, se reducen la toxicidad, molestias y costos. Sin duda, una buena noticia. Y un excelente ensayo clínico.

Cordialmente,

Pedro Politi

Buprenorfina en parche: ¿para el dolor severo en cáncer?

2009-07-10T13:34:00.000-07:00

Los pacientes con cáncer avanzado enfrentan una alta probabilidad de experimentar dolor severo. La abrumadora mayoría de estos cuadros puede ser controlada adecuadamente con el uso inteligente de los medicamentos analgésicos disponibles. Sin embargo, este objetivo no se logra en muchos casos, por una conjunción de factores, sea del paciente, de expectativas y prejuicios sociales, de pobre información y formación médica, injustificado temor a adicción y a problemas legales, y consideraciones de índole económica y otras, indicativas de un bajo nivel de compromiso profesional con la calidad de vida y el alivio del dolor.

El objetivo de este comentario es evaluar si el parche de buprenorfina, recientemente lanzado al mercado farmacéutico en la Argentina, constituye o no una herramienta a tener en cuenta en la terapia analgésica de pacientes con dolor severo asociado a cáncer. La aclaración en negrita es válida, ya que para el dolor moderado o moderado-severo hay una cantidad suficiente (en mi opinión) de fármacos disponibles en diversas formulaciones.

Aprobación regulatoria de buprenorfina transdérmica

El parche de buprenorfina ha sido aprobado en numerosos países de Europa, pero aún no recibió autorización de la FDA. En los EEUU hay formulaciones orales (como monodroga y en combinación) e inyectables de buprenorfina.

¿Por qué buprenorfina?

La buprenorfina no representa, a priori, una opción relevante para la terapia del dolor severo asociado a cáncer. Se trata de un agonista parcial de los receptores "mu", y agonista "kappa" (Virk M et al. J Neurosci . 2009 Jun 3;29(22):7341-8). Por ser agonista parcial, su efecto analgésico presenta un "techo", y puede precipitar un síndrome de abstinencia en pacientes tratados con agonistas plenos (morfina, fentanilo, metadona y otros). Un efecto adverso potencialmente preocupante de la buprenorfina es la disforia y el delirio.

Un detalle relevante es que la evaluación post-marketing en más de tres mil pacientes tratados sugiere que no sería necesario un ajuste de dosis ante deterioro de la función renal (Tschirner M et al. MMW Forthschr Med 2008 Sep 18;150 Suppl 3:142-8).

Revisemos la evidencia que surge de ensayos clínicos controlados, aleatorizados, a doble ciego, en pacientes con cáncer y dolor severo y enfrentaremos el primer problema: hay pocos ensayos clínicos en este contexto clínico, y ninguno compara la buprenorfina transdérmica con un tratamiento estándar, según lo revela una búsqueda en www.pubmed.com.

El primer ensayo en orden cronológico es el de Sittl R, et al. Clin Ther 2003 Jan;25(1):150-68. En el mismo, realizado en Alemania, se comparó la eficacia y seguridad de tres dosis (presentaciones comerciales) de buprenorfina transdérmica: 35.0, 52.5, y 70.0 microg/h, versus placebo, en forma aleatorizada, a doble ciego. Se reclutó pacientes con dolor crónico severo asociado a cáncer y otras patologías, inadecuadamente controlado con opioides débiles. Se aplicó la formulación transdérmica (parche) aleatoriamente seleccionada por hasta 15 días, cambiando el parche cada 72 horas (en total, 5 parches por paciente). Se permitió analgesia de rescate con buprenorfina 0.2 mg en comprimidos sublinguales. Sobre un total de 157 patients (86 mujeres, 71 varones), la tasa de respuesta analgésica con buprenorfina fue superior (36.6 y 47.5% con 35 y 52.5 mcg/h versus 16.2% con placebo). La tasa de respuesta con buprenorfina 70 mcg/h fue de 33.3%. Hubo reducción en el uso de rescate sublingual. Los efectos adversos fueron centrales y gastrointestinales. Pero este ensayo no nos brinda información alguna para decidir si el parche de buprenorfina es superior a otras terapias disponibles (parche de fentanilo, morfina oral de liberación lenta, etc).

Un segundo ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, fue realizado en el Instituto oncológico Gustave Roussy, de Francia (Poulain P, et al. J Pain Symptom Manage. 2008 Aug;36(2):117-25), en 289 pacientes oncológicos. Los autores compararon buprenorfina transdérmica, en la presentación de 70 mcg/h versus placebo, en pacientes con dolor severo asociado a cáncer, tolerantes a opioides, y que requerían el equivalente a 90-150 mg diarios de morfina. El ensayo tuvo una fase de "run-in", en la cual los pacientes fueron "transferidos" a tratamiento con parche de buprenorfina. Aquéllos que pudieron ser estabilizados con el parche, fueron aleatorizados a buprenorfina transdérmica 70 mcg/h o parche de placebo por otras 2 semanas (fase de mantenimiento), con buprenorfina sublingual (2 mg) de rescate. De los 289 pacientes en la fase "run-in", 100 abandonaron por falta de eficacia o efectos adversos (lo cual da una idea de las dificultades que enfrentaríamos, tratando de "transferir" este tipo de pacientes al parche de buprenorfina), en tanto que 189 pacientes continuaron (94 con buprenorfina y 95 con placebo), de los cuales otros 31 discontinuaron (7 buprenorfina, 24 placebo). La tasa de respuesta analgésica (predefinida como dolor < p="0.0003).">

Qué decir de este ensayo? Nos muestra las dificultades de conducir un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, "en la vida real" de los pacientes con cáncer y dolor severo: problemas, abandonos, necesidad de analgesia de rescate. Notemos que la diferencia en tasa de respuestas (luego de abandonos en el "run-in") es significativa pero no tan espectacular: 74% vs 50%. No salió tan mal el placebo (claro que con acceso a buprenorfina sublingual "canilla libre") si bien se consideraría inadecuado manejar estos pacientes con placebo, habiendo otras medidas más efectivas. Nuevamente: ¿qué concluir? Si bien es un ensayo mucho más creíble, las dificultades abundan, y no tenemos un comparador que resulte aceptable como terapia estándar. En otras palabras, hasta ahora, la buprenorfina "no le ganó a nadie".

Un problema infrecuente, pero reportado en la literatura, es la dermatitis alérgica asociada al uso de parche de buprenorfina (Vander Hulst K et al. Contact Dermatitis 2008 Dec;59(6):366-9.

El seguimiento prolongado de 239 pacientes inicialmente enrolados en diversos ensayos de fase III con buprenorfina transdérmica (134 pacientes con dolor por cáncer) Likar R. Clin Ther 2006 Jun;28(6):943-52) mostró que los efectos adversos en el uso prolongado fueron náusea, mareos, vómito, constipación y astenia (entre 2 y 10% de incidencia), en tanto que hubo eritema y prurito en 10-12%, y erupción cutánea (exantema) en 9%.

También a tener en cuenta: la buprenorfina ha sido ubicada en la categoría C de riesgo fetal de la FDA: evaluar la relación riesgo / beneficio en cada caso.

Presentaciones disponibles en la Argentina

Aquí tenemos un nuevo desencanto: hay tres presentaciones, las tres son caras, y contienen 1 (un) parche por envase: lo suficiente para 3 (tres) días de tratamiento. Para más inconveniente, la presentación de 70 mcg/h no está disponible en la Argentina.

Dado el elevado precio de lista de este producto (122 pesoe por un parche de 10 mg, que entrega 10 mcg/h, y 148 pesos por un parche de 20 mg, que entrega 20 mcg/h).

Conclusiones

Del análisis de la evidencia, más la consideración de presentaciones y precios, no surge ningún motivo evidente por el cual pueda avalarse el uso de esta formulación en dolor severo o moderado-severo en pacientes con cáncer.

El tratamiento del dolor severo, dirigido por un profesional competente y dedicado, generalmente no es costoso, y suele ser efectivo. Son otras las herramientas.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Quimioterapia oral, terapias light: ¿futuro o espejismo?

2009-07-09T06:49:00.000-07:00

El presente artículo es absolutamente especulativo, pero se hace necesaria una reflexión sobre "hacia dónde va la Oncología Clínica". En particular, nos preguntamos quiénes determinarán la agenda por los años futuros: o bien los "proveedores" (industria farmacéutica, fabricantes de tecnología diagnóstica, quirúrgica, protésica, o radiante, o de otros tipos de equipamiento), o quizás seremos los médicos quienes decidamos. El balance de fuerzas no resulta particularmente esperanzador: los proveedores manejan fortunas, imponen nuevas modas y nuevos estándares, y determinan la mayor parte de los ensayos clínicos en su diseño, conducción y redacción de los manuscritos para publicación, o de las presentaciones en congresos. Los médicos... estamos divididos, por decirlo suavemente, entre "resistir", "cooperar", "ir con la corriente", "analizar críticamente", etc, etc.

Es en este contexto que se decide la Oncología presente y futura. ¿Podemos pensar que mantenemos los médicos cierta posición si las terapias son intravenosas? Ello implica un centro donde se apliquen esos tratamientos, personal especializado, aranceles, procedimientos invasivos, y en no pocos casos, catéteres o portales implantados. Pero... queda claro "quién manda", verdad? En contraste, si la terapia es oral, el rol del médico y del personal de enfermería es mucho más acotado - en lo referente a la administración de la terapia - pero se retienen las misiones y responsabilidades clave: guiar, diagnosticar, orientar, acompañar, aliviar, y cuando sea posible, curar. ¿Qué se pierde desde el lado profesional, si las terapias pasaran rápidamente a ser administrables por vía oral? Nada, básicamente, más allá de cierta cuota de "poder" (bastante mezquino y miserable poder, realmente).

Si interrumpimos la especulación para examinar la realidad actual, vemos que hay numerosas terapias orales, muchas de las cuales son, simultáneamente, "light" (convenientes, cómodas, fáciles de usar y relativamente bien toleradas). Pero muchas enfermedades malignas aún requieren de la quimioterapia intravenosa, "dura", "pesada" y tóxica. En numerosas circunstancias, la toxicidad seria es un precio a pagar por la supervivencia en buenas condiciones. Claro que habría que restar del "premio" esperado, todo el tiempo pasado bajo toxicidad de los tratamientos, y todo el tiempo pasado con síntomas debidos a la enfermedad. Un indicador de "calidad de vida" muy utilizado en EEUU invita a realizar esta particular aritmética: se denomina Q-TWIST : quality-time without symptoms and toxicity.

Un serio problema es que varias de las terapias "light" (y en general, de las nuevas terapias) han sido aprobadas por la FDA al amparo de nuevas regulaciones, que permiten que un nuevo fármaco sea aprobado sin previa demostración de "beneficio clínico", es decir, sin haberse establecido si prolonga la sobrevida (supervivencia), y en ocasiones, sin siquiera saber si prolonga el tiempo libre de progresión de enfermedad, o el tiempo hasta la recaída. Por otra parte, el concepto de "beneficio clínico" ha sido sometido a múltiples acepciones, y en muchos ensayos clínicos se computa ahora la enfermedad estable (en la cual,por definición, no se ha reducido la enfermedad) como parte del "beneficio clínico" - en la acepción de los laboratorios farmacéuticos, al comunicar los ensayos clínicos. El objetivo de la industria farmacéutica está claro, y ha sido comentado en una entrada previa: la cronificación de la terapia; la eternización de las terapias. Queda más claro el beneficio para los laboratorios que el beneficio para los pacientes.

En este punto es donde debemos incluir las terapias "light" (orales o no), y razonar que si existe una opción terapéutica oral y además "light", y si hubiera evidencia clínica suficiente, de buena calidad, para avalar su empleo, y si esa evidencia mostrase que la mejor tolerabilidad se obtiene sin detrimento significativo de la eficacia, entonces habría motivos suficientes para preferir la terapia oral, light, o por lo menos, para tenerla en cuenta a la hora de exponer ante el o la paciente las opciones disponibles. Pero esta última situación es rara en Oncología Clínica: mi experiencia en la segunda opinión en Oncología me muestra que la práctica diaria se realiza en un contexto de aceleración, de presiones externas (y a veces, internas) para que la consulta dure unos pocos minutos, que o bien el examen físico es mínimo o insuficiente, o bien el intercambio y la explicación a los pacientes se hace brevísima, insuficiente, e inaceptable.

Hagamos entrar en escena a la industria farmacéutica y al complejo industrial del diagnóstico sofisticado y la terapéutica de alta tecnología: ellos nos sugieren suavemente que los pacientes aceptarán un estudio high tech, high price (o clamarán por él, convenientemente movilizados por la publicidad en los medios masivos de comunicación) y que, satisfechos con el chiche tecnológico (diagnóstico o terapéutico), harán menos preguntas y estarán más cómodos. ¿Eso es cierto? Además, existe la tentación para el profesional: dejar de lado su juicio clínico, su pensamiento crítico como médico, y pasar a ser "una terminal boba de expendio" de órdenes para productos sofisticados - pero a veces, inadecuados para la situación clínica individual del paciente.

En el actual estado de cosas, replanteemos la pregunta: ¿vamos hacia una terapia oral, simultáneamente "light"? ¿Por qué debería eso ser malo? En sí, nada de malo hay en facilitar la vida a los pacientes, sino todo lo contrario: deberíamos verlo como un progreso real. La piedra de toque es si esos "avances" son auténticos, si la calidad de vida mejora, y si la eficacia se mantiene o mejora. Algunos pacientes aceptarían gustosos una (limitada) reducción en la perspectiva de eficacia, a cambio de mucha menor toxicidad : basta con ver el dramático espectáculo de tantos pacientes que se vuelcan a terapias nunca comprobadas - en algunos casos, intervenciones que deberían estar prohibidas, si tuviéramos una autoridad sanitaria dedicada y comprometida con su misión primordial de protección de la salud. Nuevamente, la comunidad médica tendrá que rendir cuentas de sus silencios, de sus compromisos, y de cada uno de sus renuncios.

He aquí los elementos del drama, entonces: que no todos los "avances" son verdadero progreso, que no todo lo que se ofrece en los medios sirve, que no todo lo que el mercado de la salud promociona ha probado previamente su eficacia, efectividad y seguridad (simplemente "está disponible", "está a la venta"), y que el médico o la médica con integridad, dedicado/a su continuo perfeccionamiento y al bienestar de los pacientes se halla hoy en una posición desventajosa. Una especie ecológicamente amenazada.

Bienvenidos los verdaderos avances - aquéllos que "pasen la prueba" y "superen la varilla" del análisis crítico, de la evidencia clínica adecuada. Bienvenidas las soluciones tecnológicas centradas en el paciente, orientadas a mejorar su calidad de vida y a aumentar su expectativa de librarse de su enfermedad oncológica, o a extender su expectativa de vida en condiciones de excelente calidad, o al menos, de humana dignidad. Bienvenida la terapia oral - si cuadra, si está a la altura de las necesidades y desafíos. Bienvenida la terapia "light" si es efectiva, si no es un entretenimiento caro, o "espejitos de colores".

Marchando en el desierto, a veces conviene esperar a la noche, para ubicar estrellas que puedan guiarnos. El la "noche" de la práctica médica profesional e íntegra (la oscuridad la provee el actual sistema de la "medicina de mercado"), nuestras estrellas son nuestros valores y nuestro compromiso con el Juramento Médico, nuestra sed de progreso auténtico, y nuestro pensamiento crítico, pulido con muchas horas de estudio y reflexión.

Que podamos superar los espejismos, y desoír los cantos de sirenas.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Terapia de mantenimiento: nueva frontera o estrategia de marketing?

2009-07-08T05:57:00.001-07:00

Tradicionalmente, la terapia de mantenimiento fue considerada como poco beneficiosa para pacientes con una variedad de neoplasias malignas ("tumores sólidos") frecuentes, tales como cáncer de pulmón o de mama. En líneas generales, esta percepción se debe a las limitaciones de la quimioterapia: toxicidad seria, acumulativa, y desarrollo de resistencia tumoral.

En contraste, la estrategia de mantenimiento resulta esencial para diversas formas de terapia hormonal, tanto en cáncer mamario como en carcinoma de endometrio o cáncer prostático en etapa avanzada o metastásica, o ante enfermedad recaída. La percepción de la hormonoterapia como "light", bien tolerada, cómoda para los pacientes, es un elemento importante para la amplia aceptación de su uso continuado por años. Adicionalmente, hay documentación de efectividad en ensayos clínicos aleatorizados. No siempre la terapia hormonal de mantenimiento es perfecta: sus beneficios son modestos, pero asequibles a expensas de una toxicidad considerada aceptable. Por ejemplo, en el ensayo clínico MA 17, pacientes que completaron 4 a 5 años de hormonoterapia adyuvante (post-operatoria) con tamoxifeno fueron asignadas al azar a placebo versus letrozol (inhibidor reversible de la enzima aromatasa, que convierte dihidroepiandrosterona en estrógeno). El letrozol se asoció con una reducción relativa del riesgo anualizado de recaída de aprox. 19% respecto de placebo. Link al ensayo clínico: http://content.nejm.org/cgi/content/short/349/19/1793

La justificación del placebo: el estándar terapéutico al momento de iniciar el ensayo era administrar tamoxifeno 20 mg diarios por 5 años, y parar - sólo controles periódicos luego de ese tiempo.

Luego de esta introducción, veamos el concepto de terapia de mantenimiento en cáncer de pulmón avanzado, recaído o metastásico, en su tipo histológico "a células no-pequeñas", que incluye el carcinoma epidermoide, el adenocarcinoma (y su variante bronquíoloalveolar), el carcinoma a células grandes, y los indiferenciados - en otras palabras, todos los tumores epiteliales malignos primitivos del pulmón, con excepción del carcinoma a células pequeñas.

En este contexto, hasta hace dos meses, se podía afirmar con confianza que una vez completada la quimioterapia (o quimio-radioterapia), la estrategia aceptada era control clínico periódico, sin un tratamiento antitumoral específico (recuérdese que se trata de pacientes inoperables).

El congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (A.S.C.O. por su sigla), realizado en junio pasado, brindó dos presentaciones que llevan a reflexionar sobre posibles alternativas al enfoque de "sólo controles periódicos" una vez completada la quimioterapia en cáncer de pulmón:

Después de la quimioterapia... más quimioterapia!

Un grupo multinacional de investigadores exploró (Belani C, et al. Maintenance pemetrexed (Pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo (Plac) plus BSC: A randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc ASCO 2009; abstract CRA 8000).

exploró el concepto de “quimioterapia de mantenimiento” luego de primera línea de quimio para cáncer de pulmón avanzado o metastásico. Fue presentado con gran visibilidad y recibió instantáneo eco en la prensa – especializada o no. Básicamente, pacientes con cáncer de pulmón a células no-pequeñas, estadíos IIIB / IV que no progresaron durante cuatro ciclos quimioterapia de primera línea basada en platino, fueron aleatorizados a recibir Pemetrexed (Pem; 500 mg/m2 i.v., día 1 cada 21 días) más tratamiento de soporte (sintomático) versus placebo + tratamiento sintomático, hasta progresión de la enfermedad. La asignación fue asimétrica, con una proporción 2: 1 a favor de asignar a Pem. Todos los pacientes recibieron suplemento de ácido fólico y vitamina B12.

Del total de 663 pacientes aleatorizados, 441 recibieron Pem, y 222, placebo. Pem se asoció con una sobrevida global superior (13.4 vs. 10.6 meses; HR 0.79, P = 0.012), con sobrevida libre de progresión más prolongada ( 4.3 vs 2.6 meses; P <0.00001),> 6 semanas: 51.7% vs 33.3%, al analizar la totalidad de los pacientes incluidos. Es de notar que estas ventajas estuvieron completamente ausentes en el subgrupo de pacientes con cáncer epidermoide: Pem no se asoció con mejor sobrevida global (9.9 vs 10.8 meses), ni sobrevida libre de progresión (2.43 vs 2.50 meses) ni control de enfermedad (33.3% vs 34.5%) respecto de placebo.: .

Estos resultados llegaron a expensas de toxicidad seria: fatiga severa y neutropenia. Esta alternativa se aplicaría sólo para las histologías no-epidermoides.

El diseño del ensayo, si bien aparentemente claro y directo, no responde la pregunta más importante para los oncólogos de la comunidad y sus pacientes: ¿qué es mejor: utilizar pemetrexed como mantenimiento, o continuar con la modalidad actual de controles periódicos post-quimioterapia y sólo indicar pemetrexed (u otra quimioterapia) ante la progresión o recaída de la enfermedad?. En realidad, el diseño buscó prioritariamente convencer a la agencia regulatoria (FDA) a los fines de la aprobación de esta indicación, y nunca tuvo in mente el problema clínico real.

La FDA actuó muy rápidamente y hace pocos días aprobó esta quimioterapia de mantenimiento para cáncer de pulmón con histología no-epidermoide. Notemos que la supervivencia libre de progresión fue incrementada muy modestamente: (diferencia mediana de 1.5 mes respecto de la rama control). La sobrevida (supervivencia) global aumentó en 3 meses), y todo esto, a expensas de toxicidad (fatiga severa y neutropenia).

Se podría pensar que "es mucho" y otros pensarán que "es demasiado" el esfuerzo y la toxicidad?El balance riesgo / beneficio quedará como delicada tarea, en cada caso individual.

Mantenimiento, pero sin quimioterapia?

Por otra parte, el ensayo denominado SATURN comparó el erlotinib (inhibidor oral de tirosina-quinasa acoplada al receptor de EGFR) versus placebo en 889 pacientes que completaron quimioterapia por enfermedad avanzada o recaída y halló que el erlotinib retrasó la progresión de la enfermedad respecto de placebo. El seguimiento en este ensayo es insuficiente aún para evaluar impacto en la supervivencia global de los pacientes (Cappuzzo F, et al. SATURN: A double-blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with first-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC. Proc ASCO 2009; abstract 8001) .

Es importante destacar que la terapia de mantenimiento con erlotinib aún no tiene datos maduros, y que continúa siendo un tratamiento experimental, es decir, no ha sido aprobado para su uso general en esta situación clínica.

Panorama

Queda clara la estrategia de la industria farmacéutica: generar suficiente demanda (consumo) de sus productos, de modo que los pacientes queden "abonados" a algún fármaco prolongadamente, o de por vida, a un precio de varios miles de dólares mensuales. Parece una buena perspectiva para los laboratorios. El desafío médico será establecer si hay alguna ventaja para los pacientes con esta estrategia.

Para reflexionar, y para seguir atentamente futuros resultados de ensayos clínicos controlados, con una mirada crítica.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Ecos de la reunión anual de Oncología 2009

2009-07-04T13:13:00.000-07:00

"La" reunión anual internacional de Oncología es la que organiza la American Society of Clinical Oncology en los EEUU (A.S.C.O., por su sigla). Decenas de miles de profesionales, visitantes, lobbyistas, proveedores de equipos, servicios y medicamentos convergen en un amplísimo centro de convenciones por unos cuatro días para compartir las novedades científicas, estimular el entusiasmo, y comunicar al mundo "avances" selectos y espectaculares - a veces.

Tras tan masiva sobrecarga de información, es bueno tomarse un tiempo para destilar las novedades y ponderarlas, con la advertencia que "no será para todos", ya que muchas de las nuevas terapias exhiben precios absolutamente inaccesibles para el ciudadano común. Lógicamente, están pensadas para ser financiadas por los estados, o por terceros pagadores con bolsillos profundos. Es por eso que este tipo de encuentros "genera demanda" por las novedades.

Entretanto, los médicos somos profesionales de la salud, y buscamos identificar, a veces trabajosamente, qué es lo mejor y lo más adecuado para un paciente individual. Esta posición, a menudo sostenida desde una actitud crítica y un manejo prudente, no encaja bien con las necesidades de marketing, de"venta" y "salida" de los nuevos conceptos, sean estos fármacos, procedimientos quirúrgicos, prótesis, catéteres, terapias radiantes, o tests genéticos (entre tantas posibilidades).

De modo que la pregunta de un paciente: "¿qué hay de nuevo, Doc?" genera cierta inquietud. Habrá querido decir "¿qué hay de nuevo que se aplique a mi situación individual, personalísima?" o bien "¿en qué ha progresado su conocimiento, que además resulte aplicable al mejoramiento concreto de mi salud?".

En un intento de procesar lo leído y reflexionado, podría señalar algunos puntos interesantes, con la aclaración necesaria: sobre miles de presentaciones, no es fácil identificar lo más importante o relevante, y más aún, es la perspectiva del tiempo la que clarificará el verdadero valor de algunos resultados de investigación y desarrollo.

Intentemos, entonces, una síntesis:
1. Que no hay ventaja en sobrevida global para monitorear el marcador sérico, CA 125, e iniciar quimioterapia ante su elevación, versus aguardar a la aparición de síntomas, en pacientes que completaron cirugía y quimioterapia post-operatoria por cáncer epitelial ovárico. Esto sí que cambiaría la práctica: se hace difícil justificar la determinación periódica de este marcador (y las angustias que causa a las pacientes, más los tests confirmatorios), si no es para vivir más - y mejor.

2. No sirve agregar el anticuerpo monoclonal anti-VEGF, bevacizumab, a un esquema de quimioterapia adyuvante (post-operatoria) clásico como el denominado FOLFOX (fluorouracilo en infusión intravenosa, leucovorina, y oxaliplatino, cada 2 semanas), en pacientes que fueron operados por cáncer de colon, con intención curativa, en estadíos II y III.

3. Una vacuna autóloga (con tumor de cada paciente individual, especialmente procesado) prolonga la remisión en pacientes con linfoma no-Hodgkin que completaron quimioterapia. Primera vez que alguna vacuna antitumoral logra este tipo de resultado en linfoma. Nótese que es un desarrollo artesanal, para cada paciente, y que no todo tumor permite desarrollar adecuada vacuna.

4. Hay mucho interés en una nueva clase de fármaco antitumoral: inhibidores de la enzima PARP, o poli-ADP-ribosa polimerasa-1. Esta enzima es un elemento importante en la reparación del ADN, y puede ser utilizada en combinación con quimioterapia que dañe el ADN (por ejemplo, gemcitabina + un derivado de platino). Se comunicaron resultados alentadores en un tipo de cáncer mamario de difícil tratamiento ("triple negativo": receptores a estrógeno y progesterona negativos, y her2/neu no expresado) con un inhibidor de PARP (BSI 201) administrado por vía intravenosa en varias dosis por ciclo, más la quimioterapia descripta arriba. Este no es el único inhibidor de PARP sobre el que se comunicaron novedades: otro derivado, activo por vía oral ( Olaparib; AZD 2281) mostró resultados preliminares interesantes en cáncer ovárico refractario a quimioterapia, con tumor deficiente en BRCA (es decir, BRCA mutado). Lo interesante es la posibilidad de intervenir en algunas formas de enfermedad malignas en que la terapia actual enfrenta muchas limitaciones. Sin embargo, faltan años para establecer si estos productos son merecedores de uso clínico rutinario.

5. La perspectiva de utilizar alguna forma de terapia de mantenimiento, una vez alcanzada una remisión parcial o completa del cáncer de pulmón en su forma más frecuente ("a células no-pequeñas", lo que incluye carcinoma escamoso o epidermoide, adenocarcinoma, y carcinoma a células grandes). Se presentaron ensayos con: a) más quimioterapia, con el antimetabolito pemetrexed, y b) erlotinib, un compuesto oral que inhibe la cascada de señalización del factor de crecimiento epidérmico (EGF), bloqueando una enzima, tirosina quinasa, acoplada al receptor a EGF. En ambos casos se logró un modesto incremento de la sobrevida (supervivencia) libre de progresión de la enfermedad. El pemetrexed aumentó también la sobrevida global modestamente. Cabe aclarar que, para el pemetrexed, estos efectos dependen del tipo histológico del tumor: no se observan en los pacientes con carcinoma epidermoide de pulmón. Por supuesto, estas ventajas se obtienen a costa de toxicidad que deberá ser ponderada antes de decidir sobre estas opciones terapéuticas.

6. La adición del anticuerpo monoclonal trastuzumab, dirigido contra el receptor de superficie her2/neu (expresado en 6 a 35% de los cánceres gástricos) incrementó moderada pero significativamente la eficacia de la quimioterapia en cáncer gástrico avanzado o metastásico.
Otra comunicación importante fue que luego de más de 10 años de seguimiento, los pacientes que recibieron quimio-radioterapia (con fluorouracilo y leucovorina) luego de resección oncológica (con intención curativa) de cáncer gástrico localizado, mantuvieron el beneficio en sobrevida y sobrevida libre de enfermedad. El ensayo, denominado INT 0116, marcó un cambio en el patrón de práctica en su momento.

7. Una enfermedad olvidada, el cáncer de vía biliar avanzado (vesícula y conductos biliares) tiene por fin un tratamiento moderadamente activo, establecido en un ensayo comparativo: la quimioterapia con la combinación gemcitabina + cisplatino prolonga la sobrevida versus germcitabina monodroga (un tratamiento frecuentemente empleado, empíricamente, en la comunidad oncológica). Lo sorprendente es que haya sido un grupo británico el que realizó el ensayo, siendo que en el Cono Sur esta patología no es infrecuente, en particular en la región montañosa, el NOA y la Patagonia.

Entretanto, en la Argentina aún no hay pautas nacionales de tratamiento ni de prevención de las enfermedades oncológicas (avaladas por evidencia científica, y por tanto, más allá de las presiones y el lobby farmacéutico o de terceros pagadores). Otra asignatura pendiente.

Saludos cordiales,
Pedro Politi

Cáncer de ovario: rol del cirujano

2009-05-02T14:10:00.000-07:00

Es frecuente en nuestro medio la consulta de pacientes que han tenido una exploración quirúrgica por cáncer epitelial ovárico y que exhiben una cicatriz que muy claramente expone un abordaje quirúrgico inadecuado para la enfermedad. En efecto, se observa una cicatriz mediana infraumbilical - o peor aún, una Pfannestiel. En esas condiciones, no es siquiera pensable que haya habido una exploración de la superficie hepática, ni del peritoneo subdiafragmático.

Es particularmente preocupante que en una revisión de historias clínicas de una obra social en la Ciudad de Buenos Aires, el número promedio de laparotomías a las que debieron someterse las pacientes antes de acceder a una resección con criterio oncológico fue de... tres. Esto sucede porque en general, en la primera intervención "el cirujano no estaba esperando hallar un tumor". En la segunda, "no estaba esperando" que fuera necesaria una resección intestinal - y así.

Las normas internacionales para carcinoma epitelial ovárico invasor son claras: laparotomía mediana supra- e infraumbilical, amplia exposición abdómino-pélvica, exploración subdiafragmática y de toda la superficie hepática, omentectomía, anexohisterectomía total, muestreo ganglionar (controversia versus linfadenectomía), múltiples biopsias peritoneales y lavados peritoneales, y resección óptima de todo residuo macroscópico de enfermedad. El objetivo es una resección completa (residuo "cero" - R0 ).

Acceder a una resección óptima tiene un valor pronóstico favorable. Es más que discreto el rol de la quimioterapia para corregir lo que el cirujano no quiso, no supo o no pudo resecar.
Lamentablemente, sólo una selecta minoría de pacientes tiene acceso al equipo quirúrgico preparado y dispuesto a realizar estas intervenciones. La "delgada línea roja" que separa un equipo altamente capacitado y dispuesto a realizar este tipo de intervenciones no es la misma que divide al sector público del privado. De ningún modo. Es la separación dada por el compromiso profesional y por las decisiones institucionales de apoyar tal nivel de compromiso.

Cordialmente,
Pedro Politi

Dos tips para la terapia del dolor crónico

2009-04-18T17:19:00.000-07:00

Tip número 1: comenzar con dosis bajas, en particular si se trata de pacientes debilitados o ancianos. La detoxificación se ve enlentecida ante reducción edad-dependiente del flujo plasmático hepático o renal, según el fármaco. La presencia de co-morbilidades obliga a ser cauto en el abordaje farmacológico. Para decirlo en inglés: "easy does it".

Tip número 2: tener identificadas estrategias de reducción progresiva de dosis, para evitar reacciones desagradables por súbita retirada del fármaco.
No solamente se aplica a narcóticos, sino muy especialmente a antidepresivos: fluoxetina, sertralina, venlafaxina, citalopram, etc.. Entre los más recientemente aprobados, el problema es particularmente serio con la duloxetina. Debemos tomarnos unas semanas para una reducción gradual de dosis, y en algunos casos, reemplazo parcial por otro antidepresivo en dosis bajas. De otro modo, con duloxetina, tendremos que presenciar náuseas, vómitos, sudoración profusa e inquietud como síndrome de retirada brusca. Que no suceda.

Saludos,
Pedro Politi

Cuidados paliativos: ¿tercerizamos el dolor?

2009-04-18T17:07:00.002-07:00

La controversia viene de hace unos cuantos años. Qué posición tomamos los oncólogos respecto de los llamados Cuidados Paliativos?

Esta modalidad de asistencia forma parte - en mi opinión - de un movimiento más amplio que compartimentaliza la atención del paciente. Separa, desguaza, tabica. Algunos de sus exponentes se sienten mucho más cómodos si se dictamina que el paciente es incurable, y mejor, si tiene "seis meses de vida". Siempre quise saber de dónde provenía esta expresión, emitida ex-catedra, con una autoridad cuasi-pontificia. En treinta años de médico (veintiséis exclusivamente dedicados a la asistencia e investigación en cáncer) nunca vi ni oí que a nadie le diesen ni siete, ni cinco, ni ocho, ni cuatro meses de vida. Siempre seis. "Debe ser un número mágico" - pensé cuando mi formación comenzaba. Ahora tengo un recorrido: sé positivamente que es un invento esto de los seis meses. Que significa "lo veo mal", "no creo que salga bien". Y que tiene un margen de error enorme, y una potencialidad de daño psicológico aún mayor.

Habrá que seguir tercerizando? Porque si hay un equipo profesional médico que se ocupe del dolor de mis pacientes... entonces, otro equipo se ocupará de hablarles con franqueza, así yo me desentiendo? Otro equipo, tal vez, coordinará los buenos modos y la delicadeza en el trato? (de este modo, puedo comportarme como mejor me plazca), y otro grupo médico se encargará de las dificultades diagnósticas que surgieran. Magnífico! El rol del oncólogo será, entonces, el que los laboratorios farmacéuticos soñaron: alguien sentado en su consultorio, recetando productos día y noche, en consultas breves, brevísimas (para delicia de gerentes de prepagas).

Todo esto, sin decir que es mucho más barato para los terceros pagadores un mecanismo que entrega palmadas, resignación y morfina que ... hacer lo que el paciente necesite.

Bienvenidos al futuro hecho realidad hoy!

Si alguien siente náusea, le pido que haga llegar un comentario. Y que reflexionemos juntos qué conducta tomaremos.

Saludos,
Pedro Politi

Tumor de células de Merkel

2009-04-10T16:52:00.000-07:00

Los oncólogos clínicos manejamos generalmente una lista sumamente abreviada de neoplasias malignas cutáneas de frecuente consulta: carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, melanoma, sarcoma de Kaposi, linfomas cutáneos y metástasis cutáneas.

Pero lo infrecuente o raro que pudiera sospecharse con buena formación médica, y que además tuviese un abordaje diferente al de las neoplasias cutáneas frecuentes, no puede ser dejado de lado por un especialista serio.

En este contexto, debemos describir muy brevemente el tumor de células de Merkel como un raro y agresivo tumor de origen neuroendócrino, que se presenta en menos de 500 casos anuales en EEUU. Afecta más a varones que a mujeres, a blancos más que a pacientes de raza negra, y ocurre más a menudo entre la séptima y novena década de la vida. Cáncer raro, agresivo, de varones mayores.

Se presenta mayormente en las áreas expuestas a la luz solar: casi 50% en la cabeza y cuello, casi 40% en los miembros, y el resto en el tronco. Su aspecto es el de una masa firme, rojo-violácea, en forma de pápula o placa, y con rápido crecimiento. Es frecuente que presente adenopatías regionales (30-80%). Suele seguir una progresión regional, y finalmente metastatiza ampliamente en el organismo en la mayoría de los casos. Tiene alto riesgo de recidiva post-resección (20-75%).

La biopsia excisional con márgenes suficientes es diagnóstica. El tumor expresa marcadores celulares neuroendócrinos (cromogranina, sinaptofisina, enolasa específica neuronal), más citoqueratina 20 (CK 20 positivo) con patrón paranuclear, y un detalle: es C-KIT positivo (CD 117 positivo).

En contraste, los melanomas expresan abundantemente S 100 (y el tumor de Merkel puede ser débilmente positivo), los linfomas cutáneos son CD45 positivos y CK 20 negativos.

En rápida mirada, la estadificación debe incluir examen físico completo, e imágenes de tórax, abdomen y pelvis, dada su alta frecuencia metastásica. El barrido con somatostatina marcada es una herramienta adicional, optativa, que compite favorablemente con la tomografía computada.

La resección completa con márgenes negativos (algunos autores recomiendan márgenes de hasta 3 cm), el estudio del ganglio centinela y si positivo, el vaciamiento ganglionar regional, y - muy importante - la radioterapia post-operatoria tanto del lecho tumoral como del territorio ganglionar son las pautas terapéuticas. La recaída luego de cirugía sola es muy frecuente, y la radioterapia post-operatoria mejora la supervivencia libre de enfermedad, pero no necesariamente la supervivencia global.

No hay un rol demostrado para la quimioterapia adyuvante ni neoadyuvante. La terapia de la enfermedad metastásica se basa en quimioterapia de combinación, con etopósido y platino (cis- o carbo-) o bien VAC, vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida.

Factores de pronóstico adverso: tumor mayor que 2 cm, edad superior a los 65 años (la mayoría), sexo masculino, sitio primitivo en tronco, enfermedad ganglionar o metastásica a la presentación, y duración de enfermedad menor a 3 meses antes del diagnóstico.

Ahora lo sabemos, y es cuestión de estar alerta. Como vemos, el contexto clínico puede sugerir un diagnóstico presuntivo.

Saludos,
Pedro Politi

"Si fuese algo grave, me llamarían, verdad?"

2009-03-20T13:13:00.001-07:00

¿Cuánta confianza puede depositar un paciente en sus médicos, y en el "sistema" de salud (cualquiera que éste fuese)?

Esta pregunta se proyecta pesadamente sobre una verdadera "perla" de perspectiva clínica publicada en la reciente edición on-line de The New England Journal of Medicine: http://content.nejm.org/cgi/content/full/360/12/1174

Nunca hay suficiente tiempo, cuesta priorizar, los sistemas informáticos son inexistentes, u obsoletos, o poco amigables. Hay demasiados pacientes, hay demasiadas biopsias "negativas" (que no revelan malignidad), hay demasiado trabajo... y la lista sigue.

¿Se podría esperar que, por ejemplo, un Servicio de Patología de un hospital público (o privado) hiciese un esfuerzo importante para tomar contacto con un/una paciente con diagnóstico de malignidad en su biopsia? ¿Habría forma de hacerlo? ¿No parece razonable que el profesional que solicitó el estudio se haga el tiempo para el seguimiento del resultado, o asigne esa tarea a personal administrativo? Recordemos que "la tarea puede delegarse, pero la responsabilidad no".

¿No sería "levantar la varilla" de la exigencia en demasía?

Hay pacientes que niegan. Su excusa casi perfecta: "si fuese algo malo, me hubiesen llamado o citado". Se han perdido "ventanas de curación" en estas grietas. ¿Cómo evitarlas? Ordenémonos: quién o quienes deberían hacerlo?

¿Qué opinan los lectores?

La FDA está enferma; ¿qué tiene la FDA?

2009-03-15T11:03:00.000-07:00

En una declaración pública, el Comisionado (Director) saliente de la FDA, Dr. Andrew von Eschenbach (cirujano urólogo, amigo del ex-presidente Bush) señaló su diagnóstico: la FDA se asemeja a un paciente con cáncer, e indicó que "este proceso ha venido desarrollándose por un bastante tiempo" (publicado en: http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMp0810755; Okie S. N Engl J Med, March 14, 2009).

Este abrupto reconocimiento tuvo su precedente: un editorial en la misma prestigiosa revista de Medicina, titulado: "¿Qué aqueja a la FDA?" ( Gorelik KJ. "What ails the FDA?" http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/24/2553-a)

Desde hace años, la FDA está enferma. De conflictos de interés, de dependencia económica de las mismas empresas que la agencia debe regular, de interferencia política, de reacciones tardías cuando se trata de defender a la salud pública y garantizar la seguridad de medicamentos, tests, alimentos y dispositivos, y de burocracia. Todo un "cáncer" (http://www.cancerteam.com.ar/poli107.html).

Personalmente, no se puede sino coincidir con la apreciación del Dr. von Eschenbach. Particularmente cuando, al ser nombrado en el puesto por el entonces presidente Bush, declaró "mi misión es aprobar medicamentos rápidamente" (ver comentario de entonces, en: http://www.cancerteam.com.ar/poli156.html). Interesante perspectiva, verdad? La ley fundamental de la FDA, en 1962, requería que las drogas fueran demostradas "eficaces y seguras" antes de su aprobación. La actual aceleración de los tiempos regulatorios y el mayor poder acordado a los regulados (laboratorios) desde que los aranceles pagados por éstos pasaron a representar una parte importante del presupuesto de la FDA, han puesto a la agencia al borde de ser vista como una "empleada" de sus regulados. Las nuevas designaciones del actual presidente Obama abren un compás de espera, y tensan la expectativa:¿ cuál será la nueva agenda de la FDA?

Lo más llamativo es que la agencia regulatoria argentina (creada por un decreto presidencial de necesidad y urgencia, varios meses después de haber determinado - por otro decreto - el marco regulatorio que la regiría, y no a la inversa) se originó en base a la (ahora devaluada) idea de "una agencia a imagen y semejanza de la FDA". Súbitamente comprendemos que ese objetivo de ningún modo puede ser bueno para nuestro país ni para nuestra seguridad sanitaria.

Declaraciones no faltaron. Lo que faltó es que alguno de los múltiples gobiernos que siguieron (de 1992 a la fecha) modificara el estado de cosas. Una Administración Nacional que pasó bajo Interventores designados por el Ejecutivo nacional la mayor parte de su historia y que nunca enfrentó a los intereses (no puso límites a la publicidad de medicamentos, no estableció un programa de drogas teratogénicas, no uniformizó todos los prospectos de un mismo principio activo, tardó 7 años en sacar del mercado a la terfenadina y el astemizol, y no logró que se realizaran tests de bioequivalencia según su propia disposición de hace unos 8 años) tiene una carga de deudas pendientes con la sociedad que no puede ser fácilmente saldada.

Triste destino para una agencia regulatoria que tiene a la mano una ley del Congreso (ley 16.463, de 1964) para restaurar el orden. Si pensamos que esta antigua legislación introdujo el concepto de "beneficio clínico" como pre-requisito para la aprobación de un nuevo fármaco - y de la permanencia de los ya aprobados - quedamos asombrados: sólo en los años 90 la FDA consideró similar concepto, pero... para declarar que en algunas patologías "no se hace necesario demostrar beneficio clínico antes de la aprobación de un nuevo fàrmaco". La tensión entre "queremos nuevos medicamentos, pronto" versus "no nos gustan las sorpresas en materia de Salud" es eterna, pero hay mejores formas de resolverla. Así estamos, porque se tomaron determinadas decisiones. Nada que no pueda ser revisado - si hubiese decisión política.

Entonces, la FDA "tiene cáncer". ¿Qué tiene la ANMAT?

Atentamente,
Pedro Politi

Dieta, ejercicio físico y recaída de cáncer de mama

2009-03-14T13:47:00.000-07:00

Si fuese un medicamento, habría sido aprobado en forma acelerada y prioritaria por la FDA, la EMEA y otras agencias regulatorias del planeta. Más aún, hubiese sido alabado como "el avance más importante en cáncer de mama en los últimos 50 años" - palabras más, palabras menos.
Se demostró una reducción de 50% en la tasa de recidiva y mortalidad por cáncer mamario, a lo largo de 5 años, para uno de cuatro grupos, respecto del que se tomó como control, en un estudio aleatorizado, en 1500 mujeres que completaron tratamiento por cáncer mamario precoz.
(Pierce JP. J Clin Oncol 2007: 245: 2345)

Sin embargo, nada de eso ocurrió. No hubo una revolución conceptual, y no hubo amplia demanda por el tratamiento "ganador". ¿Por qué? Porque...
1. el ensayo clínico evaluó cambios de estilo de vida: dieta con alto contenido de frutas y verduras, más actividad física aeróbica (no menos de una hora diaria). Son arduas decisiones para mantener a lo largo de años.
2. no hubo medicamentos involucrados (nada que facturar).
3. básicamente, se trata de un estilo de vida saludable, pero sin un "sponsor" de fuste.
4. no hubo repercusiones favorables entre las sociedades científicas locales dedicadas a cáncer, ni tampoco en los medios.

Si examinamos la evidencia, veremos que disponemos de tres ensayos de buen tamaño:

•Sin reducción en la tasa de recaída de cáncer de mama:
Ensayo aleatorizado con asignación a dieta hipograsa, alto consumo de fruta, verdura y fibra, versus control (1)
(en otras palabras: dieta solamente, no alcanza)

• Con reducción de la tasa de recaída: 24% (2)
Ensayo WINS (Women`s Intervention Nutrition Study).
Ensayo aleatorizado, con asignación a dieta hipograsa, en mujeres con cáncer de mama precoz, recientemente operado, en adición al tratamiento médico (radioterapia, hormonas, quimioterapia, etc), y con un seguimiento de 60 meses. Tasa de recaída significativamente inferior en la rama de dieta hipograsa. Este grupo tuvo una reducción de peso promedio de 3 kg.

• Reducción tanto de la tasa de recaída como de la mortalidad: 50% (3)
con dieta + ejercicio , demostrable tanto en pacientes obesas como en no-obesas.
Hay una limitación, sin embargo: se trató de un ensayo observacional (de cohorte) con análisis estadístico univariado. No fue un ensayo clínico aleatorizado en que las pacientes fueran asignadas a una intervención versus un grupo control.

Reflexionando: ¿Cuáles serían los efectos adversos de un programa de dieta con alto contenido de fruta y verduras, más actividad física aeróbica regular? En contraste, cuántos efectos adversos se admiten en fármacos aprobados para reducir la incidencia de cáncer de mama (prevención primaria) o la tasa de recaída (prevención secundaria; terapia adyuvante)?

Es hora de preguntarnos si nuestra sociedad no exhibe un poderoso sesgo "pro-farma". O, como lo expresara tan lúcidamente la Lic. Diana Braceras: "La Patria Pastillera" (4).

Cordialmente,
Pedro Politi

Referencias:
1. Pierce JP. JAMA 2007 ; 298: 289. N= 3100 pacientes x 7 años de seguimiento. Ensayo WHEL Women`s Healthy Eating Living Well

2. Chlebowski RT. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 1767
N= 2430 pacientes x 5 años de seguimiento.

3. Pierce JP. J Clin Oncol 2007: 245: 2345. N= 1500 pacientes x 5 años de seguimiento.

4. Braceras D. "La Patria Pastillera". http://www.cancerteam.com.ar/brac025.html

Oscar Ras

2009-03-06T15:08:00.000-08:00

Oscar tiene 63 años, y un diagnóstico de cáncer de colon con metástasis hepáticas múltiples, considerado irresecable de inicio, sin cambios luego de 6 ciclos de quimioterapia con el esquema FOLFOX (fluorouracilo en infusión de 22 hs, leucovorina, y oxaliplatino cada 2 semanas, por vía intravenosa). Se decide administrar quimioterapia con irinotecan, con lo que solamente se mantiene estable la enfermedad luego de 4 ciclos de tratamiento. El oncólogo se plantea administrar cetuximab (anticuerpo monoclonal anti-receptor a EGF) en conjunto con irinotecan. Lee un ensayo clínico que correlaciona directamente la probabilidad de respuesta a cetuximab (costoso fármaco: decenas de miles de pesos al mes) con la ausencia de mutación del oncogen Ras en el tumor, y solicita el estudio del status de Ras en una metástasis hepática biopsiada un año atrás, al momento del diagnóstico.

El laboratorio de genética informa que "no hay células tumorales en el material remitido en parafina" y que no detecta secuencias genéticas de mutación de Ras.

Qué concluimos?

Saludos,
Pedro

Miriam

2009-03-06T15:00:00.000-08:00

Miriam tiene 41 años, y cáncer mamario metastásico en múltiples sitios óseos y ganglionares, con dolor leve al caminar o al incorporarse de la cama. Un médico solicita inmunomarcación para receptores estrogénicos y progestínicos en una biopsia reciente del tumor en tejido blando, y ambos se hallan altamente expresados en las células tumorales (digamos, 80% y 90% de las células son "positivas", respectivamente).

A las pocas semanas de iniciar la terapia con tamoxifeno, los dolores aumentan marcadamente. Un centellograma óseo muestra dramático incremento de la captación del radiotrazador en los sitios metastásicos identificados pre-tratamiento. Pero no hay lesiones nuevas.

Qué interpretación proponen?
Qué significado y valor pronóstico se sigue de esta interpretación?
Cuál es el curso razonable de acción?

Y por qué?

Saludos,
Pedro

Recomendaciones de diagnóstico y tratamiento

2009-03-06T14:05:00.001-08:00

¿Qué literatura médica leen los expertos comités que publican recomendaciones o "guía" de diagnóstico y tratamiento? La pregunta parece apropiada cuando, ante una misma "evidencia", se derivan conclusiones y recomendaciones contrapuestas.

Tomemos por caso, los siguientes comités: Task Force for Preventive Medicine de Canadá, con su par estadounidense, más la American Cancer Society, más el (los) CDC (Centers for Disease Control) y finalmente, la FDA.

En el caso de la vacuna cuadrivalente anti-HPV 6, 11, 16 y 18, los grandes ensayos clínicos aleatorizados contra placebo se hicieron en el rango de edad 15-26. No obstante eso, la FDA aprueba la vacuna para edades 9-26, y el CDC la recomienda para el mismo rango etario. En contraste, la American Cancer Society (donde todos leen inglés, y tienen acceso a las mismas revistas y bases de Internet) recomienda NO utilizar la vacuna luego de los 18 años, por la baja expectativa de beneficio (por la edad, y por la prevalencia de seropositividad para HPV 16 y 18).

En el caso del "screening" o "tamizado" o "rastreo sistemático" con PSA sérico en varones asintomáticos, la Task Force canadiense se declara francamente en contra de la propuesta ("no lo haga"), la Task Force estadounidense expresa que no hay evidencia suficiente para inclinarse en pro ni en contra, la American Cancer Soc (ACS). y la de Urología recomiendan entusiastamente (posición oficial, si bien no es personalmente compartida por la dirección médica de la ACS).

Si comparamos las recomendaciones sobre el "screening" para cáncer de colon con sangre oculta en materia fecal, la Task Force de EEUU y la ACS recomiendan este test desde los 50 años, en individuos asintomáticos, en tanto que la Task Force canadiense declara que "la evidencia es insuficiente" para recomendarlo. Exactamente las mismas posiciones se manifiestan sobre la recomendación (o no) de la sigmoidoscopía a partir de los 50 años, y con el mismo propósito.

La edad de comienzo del control con Pap tampoco fue motivo de acuerdo: desde los 18 años (y hasta los 65) para la Task Force estadounidense, desde los 21 o desde el comienzo de la actividad sexual para la ACS, y desde el comienzo de la actividad sexual, sin importar la edad, para la Task Force Canadiense. Todo esto contrasta con la edad de 25 años, recomendada por el Servicio Nacional de Salud británico (NHS9 para "invitar" a las mujeres a iniciar el programa de rastreo (screening) con Pap, repitiéndolo cada 3 años hasta los 49, y cada 5 años hasta los 65 (ver: http://www.cancerscreening.nhs.uk/cervical/#eligible).
Notamos que estas recomendaciones difieren mucho de lo que se escucha y publicita en nuestro medio. ¿Por qué?

En el orden respectivo de recomendaciones, la edad para comenzar controles con mamografía fue de 40 años (y hasta los 75), 40 años y desde los 50 años.
Todo resumido, en : http://www.cancerteam.com.ar/diapo2007/Prevencion_y_Dg_precoz_del_cancer_2007[1].ppt#383,25,Screening: Opinan las instituciones en base a diversos criterios de análisis de evidencia

A esta altura, los lectores se deben estar interrogando: o bien por el equilibrio de estos comités, o por los criterios de interpretación de la literatura, o por la percepción de intereses sectoriales o "posicionamientos" de cara a la sociedad, por parte de estas reconocidas instituciones o grupos de referencia.

Vaya como elemento para ayudarnos a ser un poco más flexibles, y a comprender que hay diversas "lecturas" de la realidad, así como de la evidencia científica.

Entonces, ¿qué vamos a recomendar nosotros en la consulta? ¿Y por qué?

Tengo gran expectativa por los comentarios y aportes de los lectores.

Saludos,
Pedro Politi

PD: y ni hablemos de los estudios "recomendados" o no recomendados en el seguimiento de pacientes asintomáticos, que completaron su terapia inicial por cáncer mamario, ovárico, prostático, colo-rectal, etc...

Radioterapia en cáncer de cabeza y cuello: ¿cuándo altamente focalizada y cuándo no?

2009-02-28T02:50:00.000-08:00

Con las importantes limitaciones que da el no ser especialista en radioterapia, sino simplemente un oncólogo clínico, quisiera proponer una reflexión sobre los patrones de uso, la utilidad, y los patrones de fracaso de la radioterapia altamente focalizada (IMRT, radioterapia de intensidad modulada) en pacientes con cáncer epidermoide de cabeza y cuello.

Una vez aceptado que la IMRT define con mejor precisión el volumen "blanco" (target volume, TV), y que el uso de un algoritmo computacional "inverso" permite identificar los tejidos a proteger de la radiación en forma muy rigurosa, lo clásico es que digamos que "permite proteger las parótidas" y (dato no menor) mejorar la calidad de vida del paciente: menos xerostomía, menos disgeusia, menos "comida con sabor a cartón". No es poco.

Pero también podemos preguntarnos si esa misma precisión en la distribución de dosis alcanzada con IMRT no incrementa el riesgo de recaída en los márgenes del TV, y si no existe la posibilidad de no detectar lesiones incipientes. Modernos trabajos apuntan al uso del PET-FDG en la determinación del TV (más la evaluación clínica y por resonancia magnética y TC), pero el punto es: la tasa de recaída (fracaso) de la IMRT en cáncer epidermoide de cabeza y cuello... ¿cómo se compara con la tasa de fracaso de la RT-3D (tridimensional, conformada)? ¿Cómo utilizar óptimamente los resultados del PET-FDG? Habrá que definir el TV en función de un cierto valor mágico de corte en el hipermetabolismo (SUV, standardized uptake value - o como dice un amigo, distinguido radioterapeuta norteamericano: "stupid, useless value")? ¿Qué margen tratar, alrededor del valor de SUV elegido: 1 cm, 5 mm, ... qué? Y sobre todo: ¿por qué, con qué evidencia clínica?
Una rápida mirada a la base de datos Pubmed muestra que hay pocos estudios comparativos, aleatorizados, y debemos conformarnos (?) con series retrospectivas.

Una vez ante el problema consumado (recaída post-IMRT en - o cerca de - el tumor primitivo, o recaída en el cuello), ¿qué hacemos?
- Más IMRT podría ser inadecuado, ante la sospecha de enfermedad multifocal (sea que la detectemos o no). En ese caso, un PET-FDG podría ayudar a reconocer enfermedad recaída que de otro modo no trataríamos.
- Más IMRT (re-irradiar con IMRT) solamente en el sitio de recaída macroscópica? Algunas publicaciones sugieren hacer solamente esto (Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Jan 7. The Pattern of Failure After Reirradiation of Recurrent Squamous Cell Head and Neck Cancer: Implications for Defining the Targets. Popovtzer A, Gluck I, Chepeha DB, Teknos TN, Moyer JS, Prince ME, Bradford CR, Eisbruch A). Esta estrategia busca minimizar el daño potencial por la re-irradiación en áreas sin enfermedad clínica (cuello, tejidos vecinos al sitio de recaída). Lamentablemente, sólo contamos con series de observación, generalmente de una institución única. Y es poco probable que veamos ensayos aleatorizados en este tema.
- Utilizar RT-3D (conformada)? El razonamiento sería: si hubo recaída, puede haber más enfermedad subclínica, y tendría poco sentido restringir el volumen a tratar. Esto puede asociarse con importante toxicidad.

Reflexionando, administrar RT-3D como primera opción en cáncer epidermoide de cabeza y cuello recién diagnosticado tiene la ventaja de tratar más enfermedad subclínica (estadísticamente hablando), y la desventaja de mayor toxicidad e impacto negativo en la calidad de vida, en tanto que IMRT preservaría mejor la función salival.
Ante la recaída, "estamos jugados", y podría ser menos importante (o quizás imposible) mitigar la toxicidad.
¿O los lectores favorecerían RT-3D inicial, y justamente, IMRT para el terreno más difícil de la recaída?

La dificultad es que carecemos de ensayos aleatorizados para apoyar una recomendación.
La "otra" dificultad es el precio exorbitante que se pide por la IMRT y por el FDG-PET, la consiguiente denegatoria de cobertura, la instauración "de facto" de un doble estándar (una terapia para gente con adecuada cobertura, versus otra terapia para gente sin ella). Otra injusticia.

¿Querrían los lectores ilustrarme al respecto? Parece un problema no tan raro de encontrar.

Saludos cordiales,
Pedro Politi

Distribución de equipamiento médico: una mirada federal

2009-02-25T16:23:00.000-08:00

Un adecuado diagnóstico, estadificación, tratamiento y monitoreo de éste último, conforman instancias en que el recurso a la tecnología médica se hace necesario, o directamente, crítico.

Puede hablarse de un "piso de tecnología disponible" sin el cual es muy difícil, si no imposible, cumplir eficazmente con el objetivo asistencial.

Dadas las afirmaciones precedentes, una mirada federal descubre rápidamente que a pocos kilómetros de las grandes ciudades de la Argentina, la disponibilidad de un nivel de equipamiento razonable-mínimo se evapora. Hasta hace pocos años, había ciudades capitales de provincia que no contaban con equipos de radioterapia - de ningún tipo, ni en el sector público ni en el privado. Actualmente, son varias las ciudades de más de 100.000 habitantes sin adecuado equipamiento.

En mi opinión, el ejemplo más emblemático es la ciudad de San Carlos de Bariloche. Polo de atracción turística nacional e internacional, Bariloche es sede de una fábrica de bombas de cobalto. Pero carece de cualquier equipo para administrar radioterapia. Los pacientes deben recorrer 400 km hasta Cipoletti para recibir terapia radiante. Esto implica mudarse por la duración del tratamiento (entre 1 y 2 meses), desarraigarse en condiciones de salud a veces precaria, incurrir en gastos extra, no poder trabajar o estar alejado de la familia. Todo esto, por decisiones que se toman y tomaron a más de 1000 km de Bariloche, en la capital provincial.

Esto no es una "prédica de porteñito": en el Hospital Garrahan, en la ciudad de Buenos Aires, no funciona el resonador desde hace años... porque se robó el componente electrónico que lo controla... hace muchos años. Equipo nuevo, obra civil, todo... parado, cubierto por plásticos. Esa es otra tristísima cara de nuestro "sistema" de salud.

No hace falta ningún genio para elaborar un listado de necesidades tecnológicas básicas y de mediano nivel: tiene que haber una capacidad tecnológica que permita el diagnóstico (por imágenes, de intervencionismo, y de anatomía patológica), la estadificación, y el tratamiento - y su correcto monitoreo, al menos en los centros urbanos, y con un criterio estratégico de distribución.

Comenzando por lo más básico, servicios de Patología bien equipados y con insumos para inmunomarcación (conozco un hospital público que no tuvo micrótomo funcionante por largo tiempo, y cuyas piezas de resección se acumularon... en formol). La tecnología de imágenes creció mayormente a expensas de la inversión privada ("se enchufa, y se comienza a facturar"), pero las inversiones en equipos de radioterapia deben ser muy bien planificadas.

Aquí es donde entra a relucir nuestra falta de estadísticas confiables sobre incidencia y prevalencia de cáncer. Justamente estos datos permitirían optimizar la inversión en equipamiento, personal, insumos, etc, y además, colaborarían en el monitoreo del cumplimiento de objetivos sanitarios. Una provincia - dicen - tuvo que hacer cerrar el registro de cáncer de un hospital público de su capital, porque éste - dicen - mostraba que las pacientes con cáncer de cuello no vivian "allá arriba, metidas en la sierra", sino aquí abajo, en las humildes barriadas que rodean esa capital. Claro, con esos datos no se justificaba la compra de una flotilla de camionetas 4 x 4 (compra directa, dijeron) "para ir a buscar a las mujeres con cáncer a la sierra". Un subsidio al boleto de colectivo hubiera ayudado más.

Confío en que los lectores saben dónde nos aprieta el zapato. Que ellos y ellas conocen en qué ciudades es una odisea tener una urgencia con un paciente oncológico (ej, una compresión medular). Que muchos saben que "no es vida" subirse a la "combi" y hacer todos esos km de ida y vuelta a la radioterapia.

Si asignamos prioridades inteligentemente, y armamos un Plan Nacional de Cáncer, con foco en la prevención, una decisión política fuerte (poner los medios para que nadie muera de un cáncer curable) y un fuerte apoyo a las tecnologías que necesitamos (y no a las que deseen insertarnos), podremos vivir mejor. Estadísticas confiables, planes racionales y prudentes, ejecutados en tiempos adecuados y con criterio, monitoreo de los resultados, y así.

Saludos cordiales,
Pedro Politi

Antioxidantes y prevención del cáncer: si o no?

2009-02-21T16:43:00.000-08:00

Diversos estudios observacionales mostraron que una dieta rica en frutas y verduras frescas, con alto contenido de antioxidantes, reduce el riesgo de varias enfermedades, entre ellas algunos tipos de neoplasias.

Esto ha despertado, desde hace años, el interés del público y de la comunidad médica en consumir y recetar suplementos vitamínicos con antioxidantes, como las vitaminas C, E y beta caroteno. La hipótesis sería que consumir estos suplementos, aún en pacientes sin deficiencias vitamínicas, podría prevenir algunas neoplasias.

Se han realizado numerosos estudios clínicos randomizados contra placebo, que han demostrado que estas vitaminas no tienen un efecto protector contra el cáncer. En algunos casos, incluso se observó un aumento del riesgo para los pacientes asignados a la rama del beta caroteno, especialmente de cáncer de pulmón en fumadores.

Recientemente Lin et al publicaron en el J Natl Cancer Inst. (2009 Jan 7;101(1):14-23. Epub 2008 Dec 30) el siguiente trabajo: Vitamins C and E and beta carotene supplementation and cancer risk: a randomized controlled trial.

En el mismo se seleccionaron 7627 mujeres de las 8171 que habían participado en el Women's Antioxidant Cardiovascular Study, en el cual habían sido asignadas al azar a una de cuatro ramas: 500mg de Vitamina C diarios, 600 UI de Vitamina E día por medio, 50 mg de beta caroteno día por medio o placebo.

Durante un promedio de 9.4 años de tratamiento, 624 mujeres desarrollaron cáncer invasivo y 176 murieron de cáncer. No se registraron efectos estadísticamente significativos en la incidencia de cáncer por el uso de ningún antioxidante. Comparados con el grupo placebo, los RR fueron 1.11 en el grupo de la vitamina C, 0.93 en el de la vitamina E, y 1.00 en el de beta caroteno.

Tampoco se registraron diferencias significativas en cuanto a mortalidad. Los RR fueron de 1.28 en el grupo de la vitamina C, 0.87 en el vitamina E, y 0.84 en el de beta caroteno. La duración del tratamiento y la combinación de los distintos antioxidantes tampoco tuvo efectos sobre la incidencia de neoplasias o la muerte por cáncer.

La evidencia muestra entonces, una vez más, que la suplementación con vitaminas C, E o beta caroteno, no presenta beneficios en cuanto a prevención primaria del cáncer o mortalidad por cáncer. Siendo la misma cada vez más contundente, creo que es responsabilidad de todo médico el divulgarla y compartirla, tanto con los colegas como con los pacientes.