domingo, 19 de julio de 2009

Un poco de historia

 

Hoy en día sabemos que los ensayos controlados, randomizados, son el mejor método que tenemos los profesionales dedicados a la oncología para enfrentar los problemas, las preguntas, y la incertidumbre que nos plantea esta enfermedad.

¿Pero desde cuándo contamos con esta herramienta?

El primer estudio clínico randomizado se llevó a cabo entre los años 1946 y 1948, en el contexto de una creciente preocupación por una enfermedad que no contaba con un tratamiento probado y que, luego de un curso extremadamente variable, con frecuencia llevaba al paciente a la muerte: La tuberculosis.

Durante más de cien años se habían realizado experimentos sin ningún control, intentando encontrar la cura para esta patología, pero los resultados habían sido tan fallidos como difíciles de interpretar.

Ahora había surgido una nueva droga, la estreptomicina, aunque solo se hallaba disponible en cantidad limitada, y se ignoraba su grado de eficacia. Pocos imaginaban que su puesta a prueba determinaría el comienzo de una nueva etapa en la historia de la medicina.

Sir Austin Bradford Hill, especialista en epidemiología y estadística, y el Dr. Philip D´Arcy Hart, experto en TBC, fueron impulsores y protagonistas de este primer estudio randomizado. Sus argumentos para ponerlo en marcha fueron, por un lado, la escasez de estreptomicina y por otro, el hecho de que el curso de la enfermedad era tan impredecible, que la mejoría de un paciente con determinado tratamiento no podía considerarse prueba de su utilidad.

Este primer ensayo clínico demostró en dos años que el tratamiento con estreptomicina más reposo era superior al reposo. Un avance importantísimo. No solo en la búsqueda de una cura para esta enfermedad, sino, y más importante aún, en la medicina como ciencia, inagurando una nueva era en la investigación clínica.

Un muy interesante y ameno relato sobre los comienzos de la investigación clínica puede leerse en el libro “Clinical Trials in Oncology”, de S. Green, J. Benedetti y J. Crowley.

jueves, 16 de julio de 2009

Decisiones de la FDA: trabectedina; fentanilo gel oral

Dos interesantes novedades provenientes de la FDA:

Por una parte, el Comité Asesor sobre Drogas Oncológicas (ODAC, por su sigla en inglés) decidió abrumadoramente (14 a 1) rechazar la solicitud de aprobación de la combinación de trabectedina (antitumoral de origen marino, aprobado en Europa para sarcomas de tejidos blandos recaídos o refractarios) más doxorrubicina liposomal pegilada (Caelyx en Europa y Argentina; Doxil en USA) en primera línea en cáncer epitelial ovárico. El rechazo se fundamentó en dudas sobre la calidad de la evaluación de respuesta por imágenes, entre otros puntos.
La FDA no está obligada a seguir las recomendaciones de ODAC o de cualquier otro comité de expertos que convoque, pero habitualmente lo hace.

En contraste, la FDA anunció hoy la aprobación de una nueva formulación de fentanilo: gel adhesivo para la mucosa oral. Este producto (con el nombre comercial Onsolis, desarrollado inicialmente por una pequeña empresa, BioDelivery Science International) llevará una fuerte advertencia ("black box warning") en su prospecto, señalando que sólo es adecuado para el tratamiento del dolor emergente ("breakthrough pain") en pacientes con cáncer avanzado, ya en tratamiento crónico con narcóticos. La advertencia indicará que este fármaco no está indicado para dolores comunes, cefaleas, ni para pacientes que no hayan desarrollado cierta tolerancia a narcóticos, ya que podría causar depresión del sensorio y depresión respiratoria, potencialmente serias, en individuos nunca tratados con opioides. Adicionalmente, la distribución y uso de este fármaco se verá restringida y monitoreada por la FDA.
La idea básica de esta formulación de fentanilo es proveer un efecto analgésico intenso, en corto tiempo (pocos minutos), de modo de controlar el dolor emergente severo.

Otra formulación de fentanilo disponible en los EEUU es el "chupetín" (lollypop) o "lozenge oral" (material esponjoso embebido con el narcótico, desleíble en la cavidad oral, sostenido por un segmento de plástico rígido: un chupetín), aprobado para la misma indicación.

Atentamente,
Dr. Pedro M. Politi


miércoles, 15 de julio de 2009

Sobre el uso del PET en la estadificación del cáncer de pulmón

Vale la pena utilizar el PET para la estadificación del NSCLC (cáncer de pulmón no a células pequeñas) ?

El primer punto a aclarar sería si éste realmente mejora la detección de adenopatías y/o metástasis con respecto a la TC. De acuerdo a un estudio prospectivo publicado por el NEJM en 2003 (Lardinois et al; “Staging of Non-Small-Cell Lung Cancer with Integrated Positron-Emission Tomography and Computed Tomography”), que compara la precisión en el diagnóstico y estadificación de NSCLC de TC, PET, PET+TC correlacionados visualmente, PET+TC integrados, “Tumor staging was significantly more accurate with integrated PET-CT than with CT alone (P=0.001), PET alone (P<0.001), or visual correlation of PET and CT (P=0.013).” Y agrega: “In metastasis staging, integrated PET-CT increased the diagnostic certainty in two out of eight patients”. Numerosos ensayos han corroborado estos datos.

Una vez establecido que el PET mejora el diagnóstico y la estadificación del NSCLC, cabe preguntarse qué beneficios derivan de esta mayor precisión diagnóstica.

En el año 2008, en el Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., se publicó un artículo (Mac Manus et al., “The use of PET in the staging/evaluation, treatment, and follow-up of patients with lung cancer: A Critical Review”), donde puede leerse: “FDG-PET can help prevent unnecesary surgery by detecting intrathoracic LN metastasis or distant metastasis”, y agrega: “Poor patient selection and inappropiate target volume determination, both of which are consequences of inadequate tumor staging, have undoubtedly contributed to the historically dismal results of radical RT in NSCLC. We now know that about one third of patients treated with radical RT in the pre-PET era had disease that would be considered incurable at the outset with our current treatment protocols”.

Entonces, el PET modifica conductas terapéuticas. Evita cirugías innecesarias en pacientes que presentan metástasis ganglionares o a distancia no detectadas por TC, por ejemplo, o ayuda a seleccionar mejor los pacientes candidatos a RT radical.

Y, finalmente, cabe pensar que, si pacientes que por TC son M0 y por PET son M1 (“stage migration”), utilizando el PET se lograría mejorar los resultados terapéuticos de ambas categorías, ya que comenzarían a incluírse en M1 pacientes con metástasis de bajo volumen tumoral, y quedarían excluídos de M0 aquellos pacientes con metástasis no detectadas por TC.

Podríamos concluir que las ganacias obtenidas al utilizar el PET en la estadificación del cáncer de pulmón superan ampliamente a los costos, y éste debería, en la medida de lo posible de acuerdo al contexto, formar parte de los procedimientos standard a realizar a la hora de evaluar a un paciente portador de NSCLC.

Dra. Ana Cagnoni

domingo, 12 de julio de 2009

Profilaxis antiemética adecuada: un derecho básico

En 1995, el PAMI brindaba gratuitamente los medicamentos citotóxicos (quimioterapia) a un afiliado que tuviese la indicación del especialista en Oncología, pero... sólo cubría parcialmente la medicación antiemética. Este desfasaje, señal indudable de un deterioro en las prioridades de calidad asistencial y en el nivel de la gestión profesional, fue solucionado. Adicionalmente, en 1996 entró en efecto el Programa Médico Obligatorio, que ( lamentablemente) sólo mencionaba al ondansetrón como fármaco antiemético a ser cubierto al 100%.

Actualmente, la "letra chica" del PMO no ha variado en lo relativo a la profilaxis y tratamiento antiemético asociado a la quimioterapia antitumoral, lo que pone al descubierto el grado de desinterés en el tema, por parte de la gestión actual y de las previas - por los últimos 13 años.

El problema se complica por la proliferación de esquemas de quimioterapia particularmente intensos, con mayor tendencia al manejo ambulatorio de los pacientes, y el consiguiente desplazamiento de los costos (la medicación en internación debe ser provista sin cargo al paciente; la medicación "no-oncológica" tiene solamente un descuento del 40% para el uso ambulatorio). Por otra parte, el progreso en la profilaxis de la emesis aguda y tardía se ha plasmado en sistemáticas nuevas, recomendadas por la American Society of Clinical Oncology (Kris MG et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2932) y otras refrendadas por la European Society of Medical Oncology (Herrstedt J et al. Annals Oncol 2007; 18 (2): iii83; link: http://annonc.oxfordjournals.org/cgi/reprint/18/suppl_2/ii83).

Actualmente no hay excusa para el oncólogo clínico: no indicar (y monitorear) la profilaxis antiemética adecuada, según alguna de las normativas existentes, representa una falla ética seria, una falta de compromiso con la calidad de vida de los pacientes - y de sus familias.

La selección comienza por estimar el riesgo de emesis asociado a cada esquema de quimioterapia, y continúa con la indicación de un esquema de profilaxis de emesis aguda y tardía adecuado al potencial emetizante previamente identificado.

Dexametasona, ondansetron y aprepitant son tres medicamentos básicos para la profilaxis antiemética cuando se emplean esquemas de quimioterapia de riesgo moderado-alto o elevado. Situaciones de menor riesgo podrán manejarse con dexametasona + ondansetrón; otras de riesgo bajo, quizás con dexametasona solamente o aún sin profilaxis (en decisión individualizada, según el tratamiento propuesto y la situación clínica del paciente).

Es cierto que en nuestro país (proclamado "federal" pero tan centralista en sus decisiones ejecutivas y en su distribución de recursos y poder) las oportunidades y el acceso a una atención médica (y a una cobertura en medicamentos, métodos diagnósticos y terapias) son muy dispares e injustas. Pero no habiendo esos recursos, quedará claro qué reclamar, y habiéndolos... no hay excusa.

¿Qué estamos esperando?

Cordialmente,
Dr. Pedro M. Politi

sábado, 11 de julio de 2009

Melanoma: un mes que vale por un año

La terapia adyuvante (post-operatoria) estándar de pacientes con melanoma localizado fue definida hace unos cuantos años, con el ensayo clínico aleatorizado E1684, en que altas dosis de interferón alfa intravenoso por 4 semanas, seguido de dosis bajas por vía subcutánea por un año mejoraron la sobrevida libre de recaída respecto de observación. Sin embargo, otros ensayos clínicos con interferón subcutáneo habían resultado negativos, por lo que correspondía preguntarse si la ventaja obtenida en el ensayo E1684 podría deberse solamente a la etapa de altas dosis intravenosas por un mes.

A fin de responder esta pregunta, un grupo de investigadores griegos condujo un interesante ensayo clínico, recientemente publicado en forma completa: http://jco.ascopubs.org/cgi/content/abstract/27/6/939 Pectasides D, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 939-944.

El ensayo incorporó pacientes con melanoma en estadíos IIB, IIC y III, dentro de los 56 días post-cirugía con intención curativa. Los pacientes fueron asignados al azar a recibir interferón intravenoso (IFN-{alpha}-2b 15 x 106 U/m2 IV x 5/7 días semanales x 4 semanas; rama A) versus el mismo esquema, seguido de FN-{alpha}-2b 10 x 106 U (dosis "plana", igual para todos los pacientes) por vía s.c. tres veces semanales, por 48 semanas (rama B). Resultados: El reclutamiento de 364 pacientes tomó entre 1998 y 2004. De ellos, 353 fueron elegibles (rama A, n = 177; rama B, n = 176). Las características pronósticas y demográficas estuvieron bien balanceadas entre las ramas: 48 y 43% con espesor Breslow > 4 mm, 60 y 61% con ulceración tumoral, 59 y 60% con compromiso ganglionar regional. Luego de un seguimiento mediano de 63 meses, la supervivencia libre de recaída fue de 24.1 meses versus 27.9 meses (P = .9) y la supervivencia global, 64.4 versus 65.3 meses, respectivamente (P = .49). Los pacientes en la rama B tuvieron más hepatotoxicidad, náusea, emesis, alopecia y neurotoxicidad, generalmente, grados 1 y 2. Recordemos que ambas ramas tuvieron cuatro semanas de tratamiento intravenoso e intenso, y que esto se asoció con toxicidades serias (grados 3-4): neutropenia (8-15%), hepatotoxicidad (6%), náusea/vómito (1%), cuadro pseudogripal (10-11%), trastornos neurológicos y psiquiátricos (incluyendo depresión y delirio) en 6%. Hubo una muerte tóxica (distress respiratorio) en la rama B.

En conclusión: "más no es mejor". Un esquema de terapia adyuvante intravenosa intensa con interferón alfa 2 beta por 4 semanas brinda resultados a largo plazo similares al esquema de 4 semanas por vía intravenosa más completar un año con interferón por vía subcutánea. Paralelamente, se reducen la toxicidad, molestias y costos. Sin duda, una buena noticia. Y un excelente ensayo clínico.

Cordialmente,
Pedro Politi

viernes, 10 de julio de 2009

Buprenorfina en parche: ¿para el dolor severo en cáncer?

Los pacientes con cáncer avanzado enfrentan una alta probabilidad de experimentar dolor severo. La abrumadora mayoría de estos cuadros puede ser controlada adecuadamente con el uso inteligente de los medicamentos analgésicos disponibles. Sin embargo, este objetivo no se logra en muchos casos, por una conjunción de factores, sea del paciente, de expectativas y prejuicios sociales, de pobre información y formación médica, injustificado temor a adicción y a problemas legales, y consideraciones de índole económica y otras, indicativas de un bajo nivel de compromiso profesional con la calidad de vida y el alivio del dolor.

El objetivo de este comentario es evaluar si el parche de buprenorfina, recientemente lanzado al mercado farmacéutico en la Argentina, constituye o no una herramienta a tener en cuenta en la terapia analgésica de pacientes con dolor severo asociado a cáncer. La aclaración en negrita es válida, ya que para el dolor moderado o moderado-severo hay una cantidad suficiente (en mi opinión) de fármacos disponibles en diversas formulaciones.

Aprobación regulatoria de buprenorfina transdérmica
El parche de buprenorfina ha sido aprobado en numerosos países de Europa, pero aún no recibió autorización de la FDA. En los EEUU hay formulaciones orales (como monodroga y en combinación) e inyectables de buprenorfina.

¿Por qué buprenorfina?
La buprenorfina no representa, a priori, una opción relevante para la terapia del dolor severo asociado a cáncer. Se trata de un agonista parcial de los receptores "mu", y agonista "kappa" (Virk M et al. J Neurosci . 2009 Jun 3;29(22):7341-8). Por ser agonista parcial, su efecto analgésico presenta un "techo", y puede precipitar un síndrome de abstinencia en pacientes tratados con agonistas plenos (morfina, fentanilo, metadona y otros). Un efecto adverso potencialmente preocupante de la buprenorfina es la disforia y el delirio.
Un detalle relevante es que la evaluación post-marketing en más de tres mil pacientes tratados sugiere que no sería necesario un ajuste de dosis ante deterioro de la función renal (Tschirner M et al. MMW Forthschr Med 2008 Sep 18;150 Suppl 3:142-8).

Revisemos la evidencia que surge de ensayos clínicos controlados, aleatorizados, a doble ciego, en pacientes con cáncer y dolor severo y enfrentaremos el primer problema: hay pocos ensayos clínicos en este contexto clínico, y ninguno compara la buprenorfina transdérmica con un tratamiento estándar, según lo revela una búsqueda en www.pubmed.com.

El primer ensayo en orden cronológico es el de Sittl R, et al. Clin Ther 2003 Jan;25(1):150-68. En el mismo, realizado en Alemania, se comparó la eficacia y seguridad de tres dosis (presentaciones comerciales) de buprenorfina transdérmica: 35.0, 52.5, y 70.0 microg/h, versus placebo, en forma aleatorizada, a doble ciego. Se reclutó pacientes con dolor crónico severo asociado a cáncer y otras patologías, inadecuadamente controlado con opioides débiles. Se aplicó la formulación transdérmica (parche) aleatoriamente seleccionada por hasta 15 días, cambiando el parche cada 72 horas (en total, 5 parches por paciente). Se permitió analgesia de rescate con buprenorfina 0.2 mg en comprimidos sublinguales. Sobre un total de 157 patients (86 mujeres, 71 varones), la tasa de respuesta analgésica con buprenorfina fue superior (36.6 y 47.5% con 35 y 52.5 mcg/h versus 16.2% con placebo). La tasa de respuesta con buprenorfina 70 mcg/h fue de 33.3%. Hubo reducción en el uso de rescate sublingual. Los efectos adversos fueron centrales y gastrointestinales. Pero este ensayo no nos brinda información alguna para decidir si el parche de buprenorfina es superior a otras terapias disponibles (parche de fentanilo, morfina oral de liberación lenta, etc).

Un segundo ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, fue realizado en el Instituto oncológico Gustave Roussy, de Francia (Poulain P, et al. J Pain Symptom Manage. 2008 Aug;36(2):117-25), en 289 pacientes oncológicos. Los autores compararon buprenorfina transdérmica, en la presentación de 70 mcg/h versus placebo, en pacientes con dolor severo asociado a cáncer, tolerantes a opioides, y que requerían el equivalente a 90-150 mg diarios de morfina. El ensayo tuvo una fase de "run-in", en la cual los pacientes fueron "transferidos" a tratamiento con parche de buprenorfina. Aquéllos que pudieron ser estabilizados con el parche, fueron aleatorizados a buprenorfina transdérmica 70 mcg/h o parche de placebo por otras 2 semanas (fase de mantenimiento), con buprenorfina sublingual (2 mg) de rescate. De los 289 pacientes en la fase "run-in", 100 abandonaron por falta de eficacia o efectos adversos (lo cual da una idea de las dificultades que enfrentaríamos, tratando de "transferir" este tipo de pacientes al parche de buprenorfina), en tanto que 189 pacientes continuaron (94 con buprenorfina y 95 con placebo), de los cuales otros 31 discontinuaron (7 buprenorfina, 24 placebo). La tasa de respuesta analgésica (predefinida como dolor < p="0.0003).">
Qué decir de este ensayo? Nos muestra las dificultades de conducir un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, "en la vida real" de los pacientes con cáncer y dolor severo: problemas, abandonos, necesidad de analgesia de rescate. Notemos que la diferencia en tasa de respuestas (luego de abandonos en el "run-in") es significativa pero no tan espectacular: 74% vs 50%. No salió tan mal el placebo (claro que con acceso a buprenorfina sublingual "canilla libre") si bien se consideraría inadecuado manejar estos pacientes con placebo, habiendo otras medidas más efectivas. Nuevamente: ¿qué concluir? Si bien es un ensayo mucho más creíble, las dificultades abundan, y no tenemos un comparador que resulte aceptable como terapia estándar. En otras palabras, hasta ahora, la buprenorfina "no le ganó a nadie".

Un problema infrecuente, pero reportado en la literatura, es la dermatitis alérgica asociada al uso de parche de buprenorfina (Vander Hulst K et al. Contact Dermatitis 2008 Dec;59(6):366-9.


El seguimiento prolongado de 239 pacientes inicialmente enrolados en diversos ensayos de fase III con buprenorfina transdérmica (134 pacientes con dolor por cáncer) Likar R. Clin Ther 2006 Jun;28(6):943-52) mostró que los efectos adversos en el uso prolongado fueron náusea, mareos, vómito, constipación y astenia (entre 2 y 10% de incidencia), en tanto que hubo eritema y prurito en 10-12%, y erupción cutánea (exantema) en 9%.

También a tener en cuenta: la buprenorfina ha sido ubicada en la categoría C de riesgo fetal de la FDA: evaluar la relación riesgo / beneficio en cada caso.

Presentaciones disponibles en la Argentina
Aquí tenemos un nuevo desencanto: hay tres presentaciones, las tres son caras, y contienen 1 (un) parche por envase: lo suficiente para 3 (tres) días de tratamiento. Para más inconveniente, la presentación de 70 mcg/h no está disponible en la Argentina.

Dado el elevado precio de lista de este producto (122 pesoe por un parche de 10 mg, que entrega 10 mcg/h, y 148 pesos por un parche de 20 mg, que entrega 20 mcg/h).

Conclusiones
Del análisis de la evidencia, más la consideración de presentaciones y precios, no surge ningún motivo evidente por el cual pueda avalarse el uso de esta formulación en dolor severo o moderado-severo en pacientes con cáncer.

El tratamiento del dolor severo, dirigido por un profesional competente y dedicado, generalmente no es costoso, y suele ser efectivo. Son otras las herramientas.

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi









jueves, 9 de julio de 2009

Quimioterapia oral, terapias light: ¿futuro o espejismo?

El presente artículo es absolutamente especulativo, pero se hace necesaria una reflexión sobre "hacia dónde va la Oncología Clínica". En particular, nos preguntamos quiénes determinarán la agenda por los años futuros: o bien los "proveedores" (industria farmacéutica, fabricantes de tecnología diagnóstica, quirúrgica, protésica, o radiante, o de otros tipos de equipamiento), o quizás seremos los médicos quienes decidamos. El balance de fuerzas no resulta particularmente esperanzador: los proveedores manejan fortunas, imponen nuevas modas y nuevos estándares, y determinan la mayor parte de los ensayos clínicos en su diseño, conducción y redacción de los manuscritos para publicación, o de las presentaciones en congresos. Los médicos... estamos divididos, por decirlo suavemente, entre "resistir", "cooperar", "ir con la corriente", "analizar críticamente", etc, etc.

Es en este contexto que se decide la Oncología presente y futura. ¿Podemos pensar que mantenemos los médicos cierta posición si las terapias son intravenosas? Ello implica un centro donde se apliquen esos tratamientos, personal especializado, aranceles, procedimientos invasivos, y en no pocos casos, catéteres o portales implantados. Pero... queda claro "quién manda", verdad? En contraste, si la terapia es oral, el rol del médico y del personal de enfermería es mucho más acotado - en lo referente a la administración de la terapia - pero se retienen las misiones y responsabilidades clave: guiar, diagnosticar, orientar, acompañar, aliviar, y cuando sea posible, curar. ¿Qué se pierde desde el lado profesional, si las terapias pasaran rápidamente a ser administrables por vía oral? Nada, básicamente, más allá de cierta cuota de "poder" (bastante mezquino y miserable poder, realmente).

Si interrumpimos la especulación para examinar la realidad actual, vemos que hay numerosas terapias orales, muchas de las cuales son, simultáneamente, "light" (convenientes, cómodas, fáciles de usar y relativamente bien toleradas). Pero muchas enfermedades malignas aún requieren de la quimioterapia intravenosa, "dura", "pesada" y tóxica. En numerosas circunstancias, la toxicidad seria es un precio a pagar por la supervivencia en buenas condiciones. Claro que habría que restar del "premio" esperado, todo el tiempo pasado bajo toxicidad de los tratamientos, y todo el tiempo pasado con síntomas debidos a la enfermedad. Un indicador de "calidad de vida" muy utilizado en EEUU invita a realizar esta particular aritmética: se denomina Q-TWIST : quality-time without symptoms and toxicity.

Un serio problema es que varias de las terapias "light" (y en general, de las nuevas terapias) han sido aprobadas por la FDA al amparo de nuevas regulaciones, que permiten que un nuevo fármaco sea aprobado sin previa demostración de "beneficio clínico", es decir, sin haberse establecido si prolonga la sobrevida (supervivencia), y en ocasiones, sin siquiera saber si prolonga el tiempo libre de progresión de enfermedad, o el tiempo hasta la recaída. Por otra parte, el concepto de "beneficio clínico" ha sido sometido a múltiples acepciones, y en muchos ensayos clínicos se computa ahora la enfermedad estable (en la cual,por definición, no se ha reducido la enfermedad) como parte del "beneficio clínico" - en la acepción de los laboratorios farmacéuticos, al comunicar los ensayos clínicos. El objetivo de la industria farmacéutica está claro, y ha sido comentado en una entrada previa: la cronificación de la terapia; la eternización de las terapias. Queda más claro el beneficio para los laboratorios que el beneficio para los pacientes.

En este punto es donde debemos incluir las terapias "light" (orales o no), y razonar que si existe una opción terapéutica oral y además "light", y si hubiera evidencia clínica suficiente, de buena calidad, para avalar su empleo, y si esa evidencia mostrase que la mejor tolerabilidad se obtiene sin detrimento significativo de la eficacia, entonces habría motivos suficientes para preferir la terapia oral, light, o por lo menos, para tenerla en cuenta a la hora de exponer ante el o la paciente las opciones disponibles. Pero esta última situación es rara en Oncología Clínica: mi experiencia en la segunda opinión en Oncología me muestra que la práctica diaria se realiza en un contexto de aceleración, de presiones externas (y a veces, internas) para que la consulta dure unos pocos minutos, que o bien el examen físico es mínimo o insuficiente, o bien el intercambio y la explicación a los pacientes se hace brevísima, insuficiente, e inaceptable.

Hagamos entrar en escena a la industria farmacéutica y al complejo industrial del diagnóstico sofisticado y la terapéutica de alta tecnología: ellos nos sugieren suavemente que los pacientes aceptarán un estudio high tech, high price (o clamarán por él, convenientemente movilizados por la publicidad en los medios masivos de comunicación) y que, satisfechos con el chiche tecnológico (diagnóstico o terapéutico), harán menos preguntas y estarán más cómodos. ¿Eso es cierto? Además, existe la tentación para el profesional: dejar de lado su juicio clínico, su pensamiento crítico como médico, y pasar a ser "una terminal boba de expendio" de órdenes para productos sofisticados - pero a veces, inadecuados para la situación clínica individual del paciente.

En el actual estado de cosas, replanteemos la pregunta: ¿vamos hacia una terapia oral, simultáneamente "light"? ¿Por qué debería eso ser malo? En sí, nada de malo hay en facilitar la vida a los pacientes, sino todo lo contrario: deberíamos verlo como un progreso real. La piedra de toque es si esos "avances" son auténticos, si la calidad de vida mejora, y si la eficacia se mantiene o mejora. Algunos pacientes aceptarían gustosos una (limitada) reducción en la perspectiva de eficacia, a cambio de mucha menor toxicidad : basta con ver el dramático espectáculo de tantos pacientes que se vuelcan a terapias nunca comprobadas - en algunos casos, intervenciones que deberían estar prohibidas, si tuviéramos una autoridad sanitaria dedicada y comprometida con su misión primordial de protección de la salud. Nuevamente, la comunidad médica tendrá que rendir cuentas de sus silencios, de sus compromisos, y de cada uno de sus renuncios.

He aquí los elementos del drama, entonces: que no todos los "avances" son verdadero progreso, que no todo lo que se ofrece en los medios sirve, que no todo lo que el mercado de la salud promociona ha probado previamente su eficacia, efectividad y seguridad (simplemente "está disponible", "está a la venta"), y que el médico o la médica con integridad, dedicado/a su continuo perfeccionamiento y al bienestar de los pacientes se halla hoy en una posición desventajosa. Una especie ecológicamente amenazada.

Bienvenidos los verdaderos avances - aquéllos que "pasen la prueba" y "superen la varilla" del análisis crítico, de la evidencia clínica adecuada. Bienvenidas las soluciones tecnológicas centradas en el paciente, orientadas a mejorar su calidad de vida y a aumentar su expectativa de librarse de su enfermedad oncológica, o a extender su expectativa de vida en condiciones de excelente calidad, o al menos, de humana dignidad. Bienvenida la terapia oral - si cuadra, si está a la altura de las necesidades y desafíos. Bienvenida la terapia "light" si es efectiva, si no es un entretenimiento caro, o "espejitos de colores".

Marchando en el desierto, a veces conviene esperar a la noche, para ubicar estrellas que puedan guiarnos. El la "noche" de la práctica médica profesional e íntegra (la oscuridad la provee el actual sistema de la "medicina de mercado"), nuestras estrellas son nuestros valores y nuestro compromiso con el Juramento Médico, nuestra sed de progreso auténtico, y nuestro pensamiento crítico, pulido con muchas horas de estudio y reflexión.

Que podamos superar los espejismos, y desoír los cantos de sirenas.

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi

miércoles, 8 de julio de 2009

Terapia de mantenimiento: nueva frontera o estrategia de marketing?

Tradicionalmente, la terapia de mantenimiento fue considerada como poco beneficiosa para pacientes con una variedad de neoplasias malignas ("tumores sólidos") frecuentes, tales como cáncer de pulmón o de mama. En líneas generales, esta percepción se debe a las limitaciones de la quimioterapia: toxicidad seria, acumulativa, y desarrollo de resistencia tumoral.

En contraste, la estrategia de mantenimiento resulta esencial para diversas formas de terapia hormonal, tanto en cáncer mamario como en carcinoma de endometrio o cáncer prostático en etapa avanzada o metastásica, o ante enfermedad recaída. La percepción de la hormonoterapia como "light", bien tolerada, cómoda para los pacientes, es un elemento importante para la amplia aceptación de su uso continuado por años. Adicionalmente, hay documentación de efectividad en ensayos clínicos aleatorizados. No siempre la terapia hormonal de mantenimiento es perfecta: sus beneficios son modestos, pero asequibles a expensas de una toxicidad considerada aceptable. Por ejemplo, en el ensayo clínico MA 17, pacientes que completaron 4 a 5 años de hormonoterapia adyuvante (post-operatoria) con tamoxifeno fueron asignadas al azar a placebo versus letrozol (inhibidor reversible de la enzima aromatasa, que convierte dihidroepiandrosterona en estrógeno). El letrozol se asoció con una reducción relativa del riesgo anualizado de recaída de aprox. 19% respecto de placebo. Link al ensayo clínico: http://content.nejm.org/cgi/content/short/349/19/1793
La justificación del placebo: el estándar terapéutico al momento de iniciar el ensayo era administrar tamoxifeno 20 mg diarios por 5 años, y parar - sólo controles periódicos luego de ese tiempo.

Luego de esta introducción, veamos el concepto de terapia de mantenimiento en cáncer de pulmón avanzado, recaído o metastásico, en su tipo histológico "a células no-pequeñas", que incluye el carcinoma epidermoide, el adenocarcinoma (y su variante bronquíoloalveolar), el carcinoma a células grandes, y los indiferenciados - en otras palabras, todos los tumores epiteliales malignos primitivos del pulmón, con excepción del carcinoma a células pequeñas.
En este contexto, hasta hace dos meses, se podía afirmar con confianza que una vez completada la quimioterapia (o quimio-radioterapia), la estrategia aceptada era control clínico periódico, sin un tratamiento antitumoral específico (recuérdese que se trata de pacientes inoperables).

El congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (A.S.C.O. por su sigla), realizado en junio pasado, brindó dos presentaciones que llevan a reflexionar sobre posibles alternativas al enfoque de "sólo controles periódicos" una vez completada la quimioterapia en cáncer de pulmón:

Después de la quimioterapia... más quimioterapia!
Un grupo multinacional de investigadores exploró (Belani C, et al. Maintenance pemetrexed (Pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo (Plac) plus BSC: A randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc ASCO 2009; abstract CRA 8000).
exploró el concepto de “quimioterapia de mantenimiento” luego de primera línea de quimio para cáncer de pulmón avanzado o metastásico. Fue presentado con gran visibilidad y recibió instantáneo eco en la prensa – especializada o no. Básicamente, pacientes con cáncer de pulmón a células no-pequeñas, estadíos IIIB / IV que no progresaron durante cuatro ciclos quimioterapia de primera línea basada en platino, fueron aleatorizados a recibir Pemetrexed (Pem; 500 mg/m2 i.v., día 1 cada 21 días) más tratamiento de soporte (sintomático) versus placebo + tratamiento sintomático, hasta progresión de la enfermedad. La asignación fue asimétrica, con una proporción 2: 1 a favor de asignar a Pem. Todos los pacientes recibieron suplemento de ácido fólico y vitamina B12.
Del total de 663 pacientes aleatorizados, 441 recibieron Pem, y 222, placebo. Pem se asoció con una sobrevida global superior (13.4 vs. 10.6 meses; HR 0.79, P = 0.012), con sobrevida libre de progresión más prolongada ( 4.3 vs 2.6 meses; P <0.00001),> 6 semanas: 51.7% vs 33.3%, al analizar la totalidad de los pacientes incluidos. Es de notar que estas ventajas estuvieron completamente ausentes en el subgrupo de pacientes con cáncer epidermoide: Pem no se asoció con mejor sobrevida global (9.9 vs 10.8 meses), ni sobrevida libre de progresión (2.43 vs 2.50 meses) ni control de enfermedad (33.3% vs 34.5%) respecto de placebo.: .
Estos resultados llegaron a expensas de toxicidad seria: fatiga severa y neutropenia. Esta alternativa se aplicaría sólo para las histologías no-epidermoides.
El diseño del ensayo, si bien aparentemente claro y directo, no responde la pregunta más importante para los oncólogos de la comunidad y sus pacientes: ¿qué es mejor: utilizar pemetrexed como mantenimiento, o continuar con la modalidad actual de controles periódicos post-quimioterapia y sólo indicar pemetrexed (u otra quimioterapia) ante la progresión o recaída de la enfermedad?. En realidad, el diseño buscó prioritariamente convencer a la agencia regulatoria (FDA) a los fines de la aprobación de esta indicación, y nunca tuvo in mente el problema clínico real.
La FDA actuó muy rápidamente y hace pocos días aprobó esta quimioterapia de mantenimiento para cáncer de pulmón con histología no-epidermoide. Notemos que la supervivencia libre de progresión fue incrementada muy modestamente: (diferencia mediana de 1.5 mes respecto de la rama control). La sobrevida (supervivencia) global aumentó en 3 meses), y todo esto, a expensas de toxicidad (fatiga severa y neutropenia).
Se podría pensar que "es mucho" y otros pensarán que "es demasiado" el esfuerzo y la toxicidad?El balance riesgo / beneficio quedará como delicada tarea, en cada caso individual.

Mantenimiento, pero sin quimioterapia?
Por otra parte, el ensayo denominado SATURN comparó el erlotinib (inhibidor oral de tirosina-quinasa acoplada al receptor de EGFR) versus placebo en 889 pacientes que completaron quimioterapia por enfermedad avanzada o recaída y halló que el erlotinib retrasó la progresión de la enfermedad respecto de placebo. El seguimiento en este ensayo es insuficiente aún para evaluar impacto en la supervivencia global de los pacientes (Cappuzzo F, et al. SATURN: A double-blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with first-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC. Proc ASCO 2009; abstract 8001) .

Es importante destacar que la terapia de mantenimiento con erlotinib aún no tiene datos maduros, y que continúa siendo un tratamiento experimental, es decir, no ha sido aprobado para su uso general en esta situación clínica.

Panorama
Queda clara la estrategia de la industria farmacéutica: generar suficiente demanda (consumo) de sus productos, de modo que los pacientes queden "abonados" a algún fármaco prolongadamente, o de por vida, a un precio de varios miles de dólares mensuales. Parece una buena perspectiva para los laboratorios. El desafío médico será establecer si hay alguna ventaja para los pacientes con esta estrategia.

Para reflexionar, y para seguir atentamente futuros resultados de ensayos clínicos controlados, con una mirada crítica.

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi

sábado, 4 de julio de 2009

Ecos de la reunión anual de Oncología 2009

"La" reunión anual internacional de Oncología es la que organiza la American Society of Clinical Oncology en los EEUU (A.S.C.O., por su sigla). Decenas de miles de profesionales, visitantes, lobbyistas, proveedores de equipos, servicios y medicamentos convergen en un amplísimo centro de convenciones por unos cuatro días para compartir las novedades científicas, estimular el entusiasmo, y comunicar al mundo "avances" selectos y espectaculares - a veces.

Tras tan masiva sobrecarga de información, es bueno tomarse un tiempo para destilar las novedades y ponderarlas, con la advertencia que "no será para todos", ya que muchas de las nuevas terapias exhiben precios absolutamente inaccesibles para el ciudadano común. Lógicamente, están pensadas para ser financiadas por los estados, o por terceros pagadores con bolsillos profundos. Es por eso que este tipo de encuentros "genera demanda" por las novedades.

Entretanto, los médicos somos profesionales de la salud, y buscamos identificar, a veces trabajosamente, qué es lo mejor y lo más adecuado para un paciente individual. Esta posición, a menudo sostenida desde una actitud crítica y un manejo prudente, no encaja bien con las necesidades de marketing, de"venta" y "salida" de los nuevos conceptos, sean estos fármacos, procedimientos quirúrgicos, prótesis, catéteres, terapias radiantes, o tests genéticos (entre tantas posibilidades).

De modo que la pregunta de un paciente: "¿qué hay de nuevo, Doc?" genera cierta inquietud. Habrá querido decir "¿qué hay de nuevo que se aplique a mi situación individual, personalísima?" o bien "¿en qué ha progresado su conocimiento, que además resulte aplicable al mejoramiento concreto de mi salud?".

En un intento de procesar lo leído y reflexionado, podría señalar algunos puntos interesantes, con la aclaración necesaria: sobre miles de presentaciones, no es fácil identificar lo más importante o relevante, y más aún, es la perspectiva del tiempo la que clarificará el verdadero valor de algunos resultados de investigación y desarrollo.

Intentemos, entonces, una síntesis:
1. Que no hay ventaja en sobrevida global para monitorear el marcador sérico, CA 125, e iniciar quimioterapia ante su elevación, versus aguardar a la aparición de síntomas, en pacientes que completaron cirugía y quimioterapia post-operatoria por cáncer epitelial ovárico. Esto sí que cambiaría la práctica: se hace difícil justificar la determinación periódica de este marcador (y las angustias que causa a las pacientes, más los tests confirmatorios), si no es para vivir más - y mejor.

2. No sirve agregar el anticuerpo monoclonal anti-VEGF, bevacizumab, a un esquema de quimioterapia adyuvante (post-operatoria) clásico como el denominado FOLFOX (fluorouracilo en infusión intravenosa, leucovorina, y oxaliplatino, cada 2 semanas), en pacientes que fueron operados por cáncer de colon, con intención curativa, en estadíos II y III.

3. Una vacuna autóloga (con tumor de cada paciente individual, especialmente procesado) prolonga la remisión en pacientes con linfoma no-Hodgkin que completaron quimioterapia. Primera vez que alguna vacuna antitumoral logra este tipo de resultado en linfoma. Nótese que es un desarrollo artesanal, para cada paciente, y que no todo tumor permite desarrollar adecuada vacuna.

4. Hay mucho interés en una nueva clase de fármaco antitumoral: inhibidores de la enzima PARP, o poli-ADP-ribosa polimerasa-1. Esta enzima es un elemento importante en la reparación del ADN, y puede ser utilizada en combinación con quimioterapia que dañe el ADN (por ejemplo, gemcitabina + un derivado de platino). Se comunicaron resultados alentadores en un tipo de cáncer mamario de difícil tratamiento ("triple negativo": receptores a estrógeno y progesterona negativos, y her2/neu no expresado) con un inhibidor de PARP (BSI 201) administrado por vía intravenosa en varias dosis por ciclo, más la quimioterapia descripta arriba. Este no es el único inhibidor de PARP sobre el que se comunicaron novedades: otro derivado, activo por vía oral ( Olaparib; AZD 2281) mostró resultados preliminares interesantes en cáncer ovárico refractario a quimioterapia, con tumor deficiente en BRCA (es decir, BRCA mutado). Lo interesante es la posibilidad de intervenir en algunas formas de enfermedad malignas en que la terapia actual enfrenta muchas limitaciones. Sin embargo, faltan años para establecer si estos productos son merecedores de uso clínico rutinario.

5. La perspectiva de utilizar alguna forma de terapia de mantenimiento, una vez alcanzada una remisión parcial o completa del cáncer de pulmón en su forma más frecuente ("a células no-pequeñas", lo que incluye carcinoma escamoso o epidermoide, adenocarcinoma, y carcinoma a células grandes). Se presentaron ensayos con: a) más quimioterapia, con el antimetabolito pemetrexed, y b) erlotinib, un compuesto oral que inhibe la cascada de señalización del factor de crecimiento epidérmico (EGF), bloqueando una enzima, tirosina quinasa, acoplada al receptor a EGF. En ambos casos se logró un modesto incremento de la sobrevida (supervivencia) libre de progresión de la enfermedad. El pemetrexed aumentó también la sobrevida global modestamente. Cabe aclarar que, para el pemetrexed, estos efectos dependen del tipo histológico del tumor: no se observan en los pacientes con carcinoma epidermoide de pulmón. Por supuesto, estas ventajas se obtienen a costa de toxicidad que deberá ser ponderada antes de decidir sobre estas opciones terapéuticas.

6. La adición del anticuerpo monoclonal trastuzumab, dirigido contra el receptor de superficie her2/neu (expresado en 6 a 35% de los cánceres gástricos) incrementó moderada pero significativamente la eficacia de la quimioterapia en cáncer gástrico avanzado o metastásico.
Otra comunicación importante fue que luego de más de 10 años de seguimiento, los pacientes que recibieron quimio-radioterapia (con fluorouracilo y leucovorina) luego de resección oncológica (con intención curativa) de cáncer gástrico localizado, mantuvieron el beneficio en sobrevida y sobrevida libre de enfermedad. El ensayo, denominado INT 0116, marcó un cambio en el patrón de práctica en su momento.

7. Una enfermedad olvidada, el cáncer de vía biliar avanzado (vesícula y conductos biliares) tiene por fin un tratamiento moderadamente activo, establecido en un ensayo comparativo: la quimioterapia con la combinación gemcitabina + cisplatino prolonga la sobrevida versus germcitabina monodroga (un tratamiento frecuentemente empleado, empíricamente, en la comunidad oncológica). Lo sorprendente es que haya sido un grupo británico el que realizó el ensayo, siendo que en el Cono Sur esta patología no es infrecuente, en particular en la región montañosa, el NOA y la Patagonia.

Entretanto, en la Argentina aún no hay pautas nacionales de tratamiento ni de prevención de las enfermedades oncológicas (avaladas por evidencia científica, y por tanto, más allá de las presiones y el lobby farmacéutico o de terceros pagadores). Otra asignatura pendiente.

Saludos cordiales,
Pedro Politi